Ersatz für geschädigte Zellen Ansätze der regenerativen Medizin

Transkript

1 CAMPUS INNENSTADT Diabetes Zentrum Ersatz für geschädigte Zellen Ansätze der regenerativen Medizin Jochen Seißler Diabeteszentrum Ludwig-Maximilians-Universität München

2 Intensivierte Insulintherapie: enges therapeutisches Fenster zwischen optimaler HbA1c-Einstellung und ansteigendem Unterzuckerrisiko

3 Hoffnung für Menschen mit Diabetes, die Insulin spritzen müssen Keinen Unterzuckerungen Keine BZ Entgleisungen Kein Blutzuckermessen Freiheit vom Insulin

4 Der Typ 1 Diabetes kann durch eine Pankreas oder Inselzelltransplantation geheilt werden Pankreasfunktion/Insulinunabhängigkeit Weltweiter Mangel an Organspendern Aber: lebenslange Einnahme von Immunsuppressiva, die schwere Nebenwirkungen haben können Guessner Rev Diab Studies 2011;8: 6-16 Graph from the U.S. Department of Health and Human Services.

5 Aktuelle und zukünftige Lösungsansätze Künstliches Pankreas Zellersatz aus Stammzellen Transplantation von Schweinebetazellen Hunter, EMBO reports 2009, 10:

6 Herstellung von Betazellen aus embryonalen Stammzellen s/3/3c/stem_cells_diagram.png Pagliuca FW et al. Develoment 2013;140:

7 Betazellen hergestellt aus embryonalen Stammzellen Können den Blutzucker bei Mäusen normalisieren Pagliuca FW et al. Cell 2014;159:

8 Herstellung von Betazellen aus adulten Stammzellen Millman JR et al. Nat Commun 2016;7:11463

9 Betazellen aus adulten Stammzellen normalisieren Blutzucker bei diabetischen Mäusen Millman JR et al. Nat Commun 2016;7:11463

10 Erste-Studie bei Typ 1 Diabetikern: VC-01 Combination Product aus ES Zellen Ergebnisse (Blutzucker, Sicherheit) noch nicht veröffentlicht

11 Probleme bei der Anwendung von Betazellen, die aus Stammzellen hergestellt wurden - Ethisch problematisch (embryonale Stammzellen) - Langzeitüberleben/Langzeitfunktion der aus Stammzellen hergestellten Betazellen ist nicht geklärt - Gefahr der Entwicklung von Tumoren aus nicht komplett ausgereiften Zellen

12 Zelltherapie des Typ 1 Diabetes mit Schweineinselzellen Vorteile Ausreichende Menge verfügbar Schweineinsulin wirkt wie humanes Insulin Bedarfsgerechte Herstellung möglich Nachteile starke Aktivierung des Immunsystems Zerstörung des Transplantats innerhalb von wenigen Tagen neue Form der Immunprotektion muss entwickelt werden Langzeit- Effekte?? Hunter, EMBO reports 2009, 10:

13 Strategien zum Schutz der Schweinebetazellen Makroverkapselung Mikroverkapselung Beta-02 Device Ludwig B et al. PNAS 2013;110: Barkai U et al 2016; 6:69-90 Krishnan R et al Rev Diab Studies 2014;11:84-101

14 Machbarkeitsstudie: Transplantation menschlicher Inseln in einer Makrokapsel ohne Immunosuppression Patient 63 Jahre alt, seit 53 Jahren Typ 1 Diabetes Insulin prätx: 52 ± 5,8 IU/d post Tx: 43±4,9 IU/d HbA1c ivgtt Ludwig B. et al. PNAS 2013;110:

15 Generierung von Schweinen, die immunmodulierende Moleküle exprimieren Genetisch veränderte Schweine Don t eat me Don t kill me CTLA4-Ig derivate LEA29Y INS pins-lea pr LEA29Y bgh pa INS promoter acc. to M. Schneider removable neo R cassete for pos. selection Pankreas LEA29Y-Tg Schwein Aigner B et al. Mol Med 2010;88: E. Wolf, Gene Center, LMU Munich

16 LEA29Ytg Schweineinselzellen sind vor der Abstoßung durch menschliche Immunzellen geschützt (bisher nur Untersuchung bei Mäusen) % normaler Blutzucker (<120 mg/dl) Hu-SRC-Scid (Tx, LEA-tg) Hu-SRC-Scid (Tx, wt) Co (Tx, LEA-tg) Log-rank test p< Zeit nach der Transplantation (Tage) Klymiuk N/van Buerck L et al. Diabetes 2012; 61:

17 Herstellung eines humanen Pankreas/Betazellen durch Blastozyst-Komplementierung in Schweinen ob diese Methode tatsächlich funktioniert ist noch unklar Nagashima H. and Matsiumani H. Theriogenology 2016;86:

18 Vorsicht vor sogenannte Stammzelltherapien Recherche im Internet Therapie mit Stammzellen aus dem Knochenmark oder anderen Geweben Alzheimer-Krankheit /Parkinson Apoplex /Lähmungen Arthrose Auge (Makula-Degeneration) Herz-Kreislauferkrankungen Multiple Sklerose Typ 1 und Typ 2 Diabetes und vieles mehr Angebliche Erfolge: Besserung des Befindens Weniger Schmerzen HbA1c besser Wissenschaftliche Nachweis: KEINER! Preis ,- Euro

19 Zusammenfassung - In den letzten Jahren ist es zu enormen Fortschritten in der Herstellung von Betazellen aus Stammzellen gekommen, so dass erste Studien beim Menschen begonnen worden sind - Die Verwendung von genetisch multi-modifizierten Schweinen könnte in den nächsten 5 Jahren ebenfalls soweit entwickelt werden, um klinische Studien zu starten - Die Ergebnisse dieser Studien müssen jedoch abgewartet werden bis entschieden werden kann, ob die Stammzelltherapie/Schweineinselzelltransplantation wirklich effektiv und sicher sind!