Neurobiologische Grundlagen der Zwangsstörungen. Referat von Alexander Kiel

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1 Neurobiologische Grundlagen der Zwangsstörungen Referat von Alexander Kiel

2 Inhalt des Referates: 1. Untersuchungsmethoden der neurobiologischen Forschung 2. Neurobiologische Modelle der Zwangsstörungen

3 Untersuchungsmethoden 1. Bilgebende Verfahren: zwei- oder dreidimensionale Bilder liefern strukturelle Informationen über das Gehirn 2. Verfahren zur Darstellung des lebenden Gehirns in Aktion: liefern Informationen über die Gehirnaktivität Unterscheidung zwischen aktiven und inaktiven Hirnarealen

4 Bildgebende Verfahren Computertomographie (CT) Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT)

5 Darstellung des Gehirns in Aktion Funktionelle MRT Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Elektroencephalographie (EEG) Magnetencephalographie (MEG)

6 Bildgebende Verfahren Computertomographie (CT): fächerförmige Röntgenstrahlung im Tomograph

7 Bildgebende Verfahren Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT): starke Megnetfelder führen zur Strahlungsemission durch Protonen im Gewebe

8 Darstellung des Gehirns in Aktion Funktionelle MRT: Messungen von Veränderungen des Verhältnisses von Oxyhämoglobin zu Desoxyhämoglobin im Blut

9 Darstellung des Gehirns in Aktion Positronen-Emissions-Tomographie (PET): Injektion von radioaktiven Kontrastmitteln

10 Darstellung des Gehirns in Aktion Elektroencephalographie (EEG): Messung der elektrischen Aktivität von Neuronengruppen mit Elektroden

11 Darstellung des Gehirns in Aktion Magnetencephalographie (MEG): Messung neuromagnetischer Felder im Gehirn

12 Welche Probleme könnten sich bei den oben erwähnten Untersuchungsmethoden ergeben?

13 Methodische Probleme 1. Kleine Stichproben aufgund des hohen Untersuchungsaufwandes 2. Sehr viele Variablen, die die Ergebnisse beeinflussen: Geräte, Methoden. Kompetenz der Untersucher etc. Folge: wenig Übereinstimmung zwischen verschiedenen Studien bei kleinen Stichproben

14 Neurobiologische Modelle der Zwangsstörungen 1. Modell der dysfunktionalen kortikostriatalen Regelkreise (Baxter) 2. Die zentrale Rolle der Amygdala 3. Neurochemisch-serotonerges Modell

15 Modell der dysfunktionalen kortikostriatalen Regelkreise Wichtige Gehirnstrukturen: Der Präfrontale Cortex (PFC) Das paralimbische System Basalganglien Thalamus

16 Der Präfrontale Cortex Ein Teil des Frontallapens des Cortex

17 Funktionen: Reaktionsinhibition Planung Organisation Der Präfrontale Cortex Kontrolle und Überprüfung von komplexen Aufgaben Dysfunktion führt zu: Enthemmung Inflexibilität Perseveration Desorganisation

18 Der Präfrontale Cortex Bestandteile und ihre Funktionen: 1. Dorsolateraler PFC (dlpfc): Lernen Gedächtnisprozesse Planung und andere exekutive Funktionen

19 Der Präfrontale Cortex Bestandteile und ihre Funktionen: 2. Ventraler PFC (vpfc): Posteromedialer Orbitofrontaler Kortex (PMOFC): Teil des paralimbischen Systems, wichtig bei Affektregulation und Motivation (3) Anteriolateraler Orbitofrontaler Kortex (ALOFC): Inhibition und Regulation von Sozialverhalten (2) ALOFC OFC PMOFC

20 Das paralimbische System Funktion: entscheidende Funktion in der Vermittlung intensiver Emotionen, insbesondere bei der Angst Bestandteile: PMOFC Gyrus cinguli Insula

21 Gyrus cinguli Das paralimbische System Funktion: Aufmerksamkeit Koordination von Willkürbewegungen

22 Das paralimbische System Insula: Darin befindet sich der primäre gustatorische Cortex Insula

23 Basalganglien Ansammlung subcorticaler Kerne, die an den Außenseiten des Thalamus liegen Funktionen: motorische Funktionen Erlernen von Reiz-Reaktionsketten Ausbildung von Gewohnheiten Bestandteile: Striatum (Nucleus caudatus+putamen) Globus pallidus Nucleus subthalamicus Substantia nigra

24 Basalganglien PA: Tendenz, starke angenehme Gefühle zu erfahren. Am hohen Pol befinden sich Begeisterung und Aufregung, am niedrigen Pol fehlen diese Gefühle, aber negative Emotionen sind nicht notwendigerweise vorhanden. NA: Tendenz, starke unangenehme Gefühle zu erfahren. Am hohen Pol befinden sich Angst und Ärger, am niedrigen Pol fehlen diese Gefühle, aber positive Gefühle sind nicht notwendigerweise vorhanden.

25 Striatum Funktion: unbewußte Info-Verarbeitung

26 Globus pallidus, Nucleus subthalamicus und Substantia nigra

27 Thalamus eine Ansammlung von Kernen Umschaltstation für alle afferenten (sensorischen) Nervenbahnen zum Cortex (Ausnahme Riechbahn)

28 2 Schleifen 2. Direkte Schleife: Projektionen vom Striatum über den Globus pallidus internus zum Thalamus (exzitatorische Wirkung auf den Thalamus) Aktiviert Verhaltens-Macros: komplexe situationsspezifische Verhaltensprogramme, die in halbautomatischer Weise aktiviert werden 2. Indirekte Schleife: Projektionen vom Striatum über den Globus pallidus externus zum Globus pallidus internus und zum Thalamus (inhibitorische Wirkung auf den Thalamus) Funktion: flexible und situationsangepasste Initiierung und Beendigung des Verhaltens Bei Störung der Balance: Verhaltensprobleme

29 Ausgangspunkt des Modells Hyperaktivierter neuronaler Schaltkreis zwischen: OFC Basalganglien Thalamus

30 Modell der dysfunktionalen kortikostriatalen Regelkreise (Baxter) Schematische Darstellung Dorsaler PFC Ventraler PFC Direkter Pfad Striatum Indirekter Pfad Dorsaler Thalamus Verhaltens - Macros

31 Kettenreaktion 1. Überaktivität in der direkten Schleife 2. Enthemmung im Thalamus 3. aufschaukelnde Wechselwirkung zwischen dem Thalamus und dem OFC 4. schwer zu stoppendes impulsgesteuertes Verhalten Diese Zwangssymptomatik kommt vor allem durch eine Überaktivierung des OFC, der sich mit affektiven Zuständen (Emotionen) befasst

32 Was erklärt das Modell nicht?

33 Affektive und motivationale Begleiterscheinungen (Angst und innerer Drang) werden nicht erklärt!!! Annahme: eventuelle Beteiligung des limbischen oder des paralimbischen Systems

34 Studie von Baxter (1992) Studie: Mit Hilfe der PET wurden lokale cerebrale Metabolismusraten für Glucose bei Patienten mit Zwangsstörungen vor und nach einer Behandlung entweder mit Fluoxetin oder mit einer Verhaltenstherapie untersucht

35 Stichprobenbeschreibung N Alter Geschlecht m/w Y-BOCS HAM-D HAM-A Medikamentöse Therapie mit Fluoxetin 9 31,2 (12,9) 3/6 24,9 (3,6) 10,4 (5,4) 26,6 (9,7) Verhaltenstherapie 9 34,7 (6,0) 4/5 23,9 (5,5) 7,8 (5,7) 22,8 (7,4) Alle Patienten leiden unter einer primären ZS, die von wenigstens 1-jähriger Dauer ist

36 Methodik Alle Patienten erhalten vor Beginn und nach Beendigung der Behandlung (10 ± 2 Wochen) ein PET-Scan (Positronen Emissions Tomograph, Dauer einer Aufnahme: 40 Min.) Anhand der Prä-Post-Werte in der Y-BOCS werden die behandelten Patienten in Responder und Non-Responder unterteilt Regions of Interest (ROI; vor Analyse festgelegte Hirnregionen) werden genauer für die Subgruppen analysiert

37 Ergebnisse Medikamentöse Therapie prä post Verhaltenstherapie prä post Responder N=7 N=6 Y-BOCS 25,8 (3,7) 13,0 (2,9) 22,3 (4,1) 13,5 (4,0) Non-Resonder N=2 N=3 Y-BOCS 24,0 (2,0) 19,5 (0,5) 27,0 (5,7) 22,0 (4,9)

38 Ergebnisse Therapieresponder zeigen, unabhängig von der Art der Behandlung, Veränderungen im rechten Nucleus caudatus (einer Substruktur des Striatums). Aktivierung im orbitofrontalen Kortex ist signifikant korreliert mit der Aktivierung des Nucleus caudatus und des Thalamus vor der Therapie bei den Therapierespondern. Diese Korrelation der Aktivierung ist nach erfolgreicher Behandlung nicht mehr zu beobachten.

39 Weitere empirische Befunde Bei Patienten, die sowohl ZS hatten als auch unter einer Depression litten, fand man nur im Thalamus eine Überaktivierung. Die Aktivierung im OFC und im Nucleus caudatus war dagegen sogar geringer als die bei reinen ZS-Patienten!!! (Saxena et al., 2001) Schlussfolgerung: Man muss zwischen verschiedenen Subtypen der ZS unterscheiden

40 3 Symptomfaktoren nach Leckman, Grice und Zhang (1997) Bestätigende Ergebnisse von Rauch (1998): Faktor I: Zwangsgedanken aggressiven Inhalts und Kontrollzwänge erhöhte Aktivierung im Striatum Faktor II: Zwanghaftes Ordnen und Wiederholen Hypoaktivierung im Striatum Faktor III: Angst vor Verunreinigung und zwanghaftes Säubern erhöhte Aktivierung im OFC und im Anterioren Cingularen Cortex 40

41 Fazit Ohne Berücksichtigung der Subtypen der ZS ist noch weniger Übereinstimmung zwischen Studien zu erwarten All die oben erwähnten Befunde dürfen nicht als gesicherte Fakten angesehen werden, sondern sprechen dafür, dass noch viele weitere Studien notwendig sind, die größere Stichproben von Patienten untersuchen

42 Amygdala Die zentrale Rolle der Anatomie Funktion Projektionen

43 Anatomie ein Komplex von Subnuclei im medialen Temporallappen Teil des limbischen Systems Mammilarkörper Temporallappen Gyrus cinguli Fornix Hippocampus Septum Amygdala

44 Funktion Limbisches System: Steuerung von Emotionen und Motivationen Amygdala: emotionale Bewertung von Reizen Emotionsausdruck und Erkennen von Emotionen Steuerung von Furchtreaktionen reagiert auf biologisch Relevante Reize mit einer Aktivierung des ANS reguliert den Gesamtarousal des Organismus

45 Projektionen Afferenzen: verschiedene Cortexareale Paralimbischer Cortex, Thalamus und Hippocampus Efferenzen: OFC, PFC, Striatum, Thalamus und Hippocampus Position zwischen sensorischer Info-Verarbeitung und motorischen und autonomen Systemen

46 Projektionen Cortex Amygdala Thalamus Striatum

47 Auswirkung dieser Vernetzung Vorteil: Schnelle Erfassung und Weiterleitung von Gefahren Nachteil: unkontrollierte und generalisierten Angstreaktionen auf unpassende Reize möglich

48 Rattenversuch Phase I: Ratten lernen Elektroschocks nach einem Ton durch Hüpfen über ein Hindernis zu vermeiden Phase II: keine Elektroschocks mehr Ton blieb auch nach einem Hüpfen bestehen Ratten lernen den Ton durch einen Hebel auszuschalten es wurden nicht mehr die Schocks, sondern die Furcht davor vermieden!!

49 Schlussfolgerungen Bestätigung der angstredutierenden Funktion der Zwangshandlungen angstreduzierendes Verhalten wird durch Verstärkung gelernt Übertragung auf Menschen: zwölfmal das Bad zu putzen dient nicht dazu Erkrankung abzuwenden, sondern eine damit assoziierte Furcht abzubauen

50 Rolle der Amygdala bei ZS Amygdala ist das neuroanatomische Substrat der affektiven Symptomatik, insbesondere der Angst eine Aktivierung der Amygdala durch Angst löst automatisierte Verhaltensprogramme aus Zwangshandlungen verhindern den emotionalen Arousal in der Amygdala Angstreduktion kontinuierliche Aktivierung des Striatums führt über den OFC zur Inhibition der Amygdala

51 neurochemisch-serotonerges Modell stützt sich auf die antiobsessionale Wirksamkeit der SRI (= Serotonin-Wiederaufnahmehemmer = = Antidepressiva) Serotonerges System: ist v.a. in den Raphe-Kernen lokalisiert und besitzt über das gesamte Gehirn verteilt zahlreiche Projektionen Serotonin: Neurotransmitter, der an verschiedenen Serotoninrezeptoren wirksam wird (hemmend)

52 Raphe Kerne

53 Empirische Befunde Bei einigen Patienten führt allein der SRI zu einer Minderung der Symptomatik, bei anderen führt der SRI erst in einer Kombination mit Neuroleptika (Dopaminantagonisten) zu einer Erleichterung, wobei es auch Patienten gibt, die auf keine Medikation ansprechen Bestätigung unterschiedlicher Subtypen der ZS Zusammenhang zwischen dem serotonergen und dem dopaminergen System

54 Zu beantwortende Fragen Ist das serotonerge System primär gestört? Wie und wo wirken SRI antiobsessional?

55 Fazit zu allen 3 Modellen neuroanatomische und neurochemische Modellvorstellungen ergänzen sich und sollten in ein psychosoziales Gesamtkonzept integriert werden bestehende Befunde müssen an größeren Stichproben gesichert werden viele Fragen sind noch offen

56 Literatur Grawe, K. (2004). Neuropsychotherapie. Göttingen: Hogrefe. Förstl, H., Hautzinger, M. & Roth, G. (2006). Neurobiologie psychischer Störungen. Heidelberg: Springer. Aouizerate, B., Guehl, D., Cuny, E., Rougier, A., Bioulac, B., Tignol, J. et al. (2004). Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: A necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Progress in Neurobiology, 72, Baxter, L. R., Jr., Schwartz, J. M., Bergman, K. S., Szuba, M. P., Guze, B. H., Mazziotta, J. C. et al. (1992). Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 49, Kordon, A. & Hohagen, F. (2000). Neurobiologische Aspekte zur Ätiologie und Pathophysiologie der Zwangsstörung. Medizinische Psychologie, 50,

57 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!!!