Fallbeispiele von Patienten mit Primärem Immundefekt
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- Helmut Fiedler
- vor 7 Jahren
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1 Fallbeispiele von Patienten mit Primärem Immundefekt Prof. Dr. med. Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Jeffrey Modell Zentrum
2 Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 2 Jeffrey Modell Zentrum
3 Fall 1 Michelle Michelle, 3 Jahre 3 Mo Neurodermitis 9 Mo rezidiv. Husten 2. LJ chron. Husten 2 x Otitis media Fluticason ohne wesentl. Wirkung Was machen Sie jetzt? Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 3 Jeffrey Modell Zentrum
4 Fall 1 Michelle Diagnostik BB+Diff normal IgG 5,1 g/l (5,00 13,6) IgM 0,7 g/l (0,46 1,9) IgA 0,1 g/l (0,45 1,35) IgE 314 ku/l Schweißtest Rö-Thorax Diagnose? normal Überblähung IgA-Verminderung (Def. IgA Mangel: IgA < 0,05 g/l; > 4 Jahre) Kleinkindasthma, V.a. atopisches Asthma Therapie: Fluticason Dosis erhöhen, ggf. Montelukast Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 4 Jeffrey Modell Zentrum
5 IgA-Mangel % asymptomatisch aber: IgA-Mangel gehäuft bei chron. bakteriellen Atemwegsinfekten / Otitiden Autoimmunerkrankungen (JIA, SLE, u.a.) Krankheitsrisiko erhöht bei gleichzeitigem IgG-Subklassen-Mangel Therapie ggf. Antibiotika Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 5 / 62
6 IgG-Subklassen-Defekte IgG % IgG % Polysaccharid Antigene (Bakterien) IgG3 5-10% Protein-Antigene (Viren) IgG4 3-6% komplexe Antigene (Parasiten) Diagnose nur im Alter > 2 Jahre Meistens asymptomatisch (wie IgA-Mangel) Relevanz Gehäuft Therapie Häufig bei gleichzeitigem IgA-Mangel bei bakteriellen Atemwegsinfekten, chron. Diarrhoe ggf. Antibiotika, selten Immunglobuline Spontanheilung bis Schulkindalter Bestimmung: ~ 120 Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 6 Jeffrey Modell Zentrum
7 Fall 2: Christian 2. LJ obstrukt. Bronchitiden 3. LJ 2 x Otitis media 4. LJ rezidiv. Husten 5. LJ 2 x Pneumonie chron. produktiver Husten Was machen Sie jetzt? Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 7 Jeffrey Modell Zentrum
8 Fall 2: Christian Diagnostik BB+Diff IgG IgM IgA normal 1,8 g/l 0,2 g/l 0,02 g/l Tetanus AK Sputum Schweißtest Rö-Thorax grenzw. nachweisbar H. influenzae normal V.a. Bronchiektasen Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 8 Jeffrey Modell Zentrum
9 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 9 / 56
10 Fall 2: Christian Diagnostik BB+Diff IgG IgM IgA Tetanus AK Sputum Schweißtest Rö-Thorax normal 1,8 g/l 0,2 g/l 0,02 g/l grenzw. nachweisbar H. influenzae normal V.a. Bronchiektasen B-Zellen 1% Mutationsanalyse Defekt im Btk-Gen Agammaglobulinämie M. Bruton Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 10 Jeffrey Modell Zentrum
11 Was waren die Warnzeichen? Fall 3: Christian Chronischer produktiver Husten Welche Diagnostik war hinweisgebend? Immunglobulinbestimmung Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 11 Jeffrey Modell Zentrum
12 Fall 3: Philip, 10 Jahre Seit Säuglingsalter Rezidiv. Mundsoor und Windelsoor Therapie: Miconazol 3 Jahre Obstruktive Ventilationsstörung Therapie: Beta-Mimetika 6 Jahre Nagelmykose Dig I und V li Fuß 8 Jahre Chron. Rhinitis, Therapie: Mometason Rezidiv. Husten, reversible obstruktive Ventilationsstörung Therapie: Beta-Mimetika, Fluticason DT Vorstellung wegen fehlender Besserung des Hustens Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 12 Jeffrey Modell Zentrum
13 Fall 3: Philip, 10 Jahre Diagnostik Diff-BB Immunglobuline Normalbefund IgG, IgA, IgM, IgE: Normalbefunde Spezif. Antikörper Tetanus-IgG 0,85 µu/ml (Schutz > 0,01) Pneumokokken-IgG 15,8 mg/l (Referenzbereich 9-223) B-Zell Subpopulationen Diagnose Candidin-Test Diagnose 2 Genetik: STAT1-Defekt IgM-Gedächtniszellen vermindert verminderte Polysachharid-Antikörperantwort Abgeschwächte Lymphozytenaktivierung durch Candidin Chronisch Mukocutane Candidiasis (CMC) Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 13 Jeffrey Modell Zentrum
14 Fall 4: Ali 4 Mo RSV-Bronchiolitis O2-Bedarf 5 Mo O2-Bedarf unverändert Trinkschwäche Gewichtsabnahme Was machen Sie jetzt? Labor CRP 8mg/l Leuko 2.800/µl Neutro 1.400/µl Lympho 500/µl Mono 450/µl Anamnese 1. Kind Eltern verwandt Immundefekt in Familie (männl. Säugling, verstorben) Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 14 Jeffrey Modell Zentrum
15 Fall 4: Ali 4 Mo RSV-Bronchiolitis O2-Bedarf 5 Mo O2-Bedarf unverändert Trinkschwäche Gewichtsabnahme CRP 8mg/l Leukos 2.800/µl Neutro 1.400/µl Lympho 500/µl Mono 450/µl Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) RAG1-Defekt Immunglobuline IgG 1,25 g/l IgA 0,23 g/l IgM 0,38 g/l Lymphozyten-Typisierung T-Zellen 350/µl T-Helferzellen 150/µl B-Zellen 0 NK-Zellen 150/µl Lymphozyten-Proliferation stark eingschränkt Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 15 Jeffrey Modell Zentrum
16 Fall 4: Ali 4 Mo RSV-Bronchiolitis O2-Bedarf Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 16 Jeffrey Modell Zentrum
17 Fall 4: Ali 4 Mo RSV-Bronchiolitis O2-Bedarf Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 17 Jeffrey Modell Zentrum
18 Lymphozyten-Normwerte Lymphycyte counts [x10e9/l] Mod. von Comans-Bitter W et al., 1997 Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 18 Jeffrey Modell Zentrum
19 Was waren die Warnzeichen? Ungewöhnlicher Verlauf einer "normalen" RSV-Infektion Familienanamnese Welche Diagnostik war hinweisgebend? Differential-Blutbild: Lymphopenie Hypogammaglobulinämie Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 19 Jeffrey Modell Zentrum
20 Notfälle Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 20 Jeffrey Modell Zentrum
21 Notfälle Erythrodermie in den ersten Lebenswochen (V.a. schweren kombinierten Immundefekt) schwere Lymphopenie im 1. Lebensjahr (V.a. schweren kombinierten Immundefekt) persistierendes Fieber und Zytopenie (V.a. primäres Hämophagozytosesyndrom) schwere Neutropenie im Kindesalter (<500/µl, V.a. schwere kongenitale Neutropenie) schwere Hypogammaglobulinämie(V.a. schweren komb. Immundefekt / Agammaglobulinämie) Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 21 Jeffrey Modell Zentrum
22 Fall 4: Jonas Verletzung an Ferse Osteomyelitis Fieber Leberabszess Antibiotikatherapie [Woche] Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 22 Jeffrey Modell Zentrum
23 Fall 4: Jonas Verletzung an Ferse Osteomyelitis Fieber Antibiotikatherapie Leberabszess Re-Anamnese 15 Mo: abszed. Lymphadenitis (Kieferwinkel) Familie Onkel (mütterl.) 8 a Grossonkel (mütterl.) 13 a [Woche] Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 23 Jeffrey Modell Zentrum
24 Fall 4: Jonas Verletzung an Ferse Osteomyelitis Fieber Antibiotikatherapie Leberabszess Re-Anamnese 15 Mo: abszed. Lymphadenitis (Kieferwinkel) Familie Onkel (mütterl.) 8 a Grossonkel (mütterl.) 13 a Diagnostik [Woche] Differentialblutbild normal. IgG, IgA, IgM normwertig Granulozytenfunktionstest: H 2 O 2 Produktion eingeschränkt Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 24 Jeffrey Modell Zentrum
25 Fall 4: Jonas Verletzung an Ferse Osteomyelitis Leberabszess Diagnose? Septische Granulomatose Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 25 Jeffrey Modell Zentrum
26 300 Resektion Leberabszess KMT Cephalosporine I Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 26 / 62 Meropenem Clindamycin Cotrim Teicoplanin Voriconazol Linezolid Chloramphenicol Caspofungin
27 300 Resektion Leberabszess KMT Cephalosporine I Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 27 / 62 Meropenem Clindamycin Cotrim Teicoplanin Voriconazol Linezolid Chloramphenicol Caspofungin
28 Was waren die Warnzeichen? Schwerer Verlauf nach Bagatell-Infektion Mangelndes Ansprechen auf Antibiotika Familienanamnese Welche Diagnostik war hinweisgebend? Granulozyten-Funktionstest Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 28 Jeffrey Modell Zentrum
29 Fall 5: Ibrahim Geburt Sklerenblutung ab 6 Mo Hämatome nach Bagatelltraumen, Petechien 13 Mo Thrombozyten 3/nl Systemische CMV-Infektion Ganciclovir, Viruselimination Arbeitsdiagnose Konnatale CMV-Infektion 2-4 J Persistierende symptom. Thrombopenie Nachweis thrombozytärer AK Chronische ITP Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 29/23
30 Fall 5: Ibrahim 3-4. J chron. eitrige Otitiden 5 Pneumonien Abszesse Haut, Lunge: H. influenzae protrahierte Varicellen rezidiv. Gelenkschwellungen Entwicklungsverzögerung abnorme Lymphozyten 4 J Immundefekt? Immundefektambulanz MHH Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 30/23
31 1. Frage: Ursache H. influenzae-infektionen? IgG, IgA, IgM, IgG-Subklassen Anti-HIB IgG Anti-Pneumokokken-IgG normal 0,86 mg/l (erniedrigt) 14,28 mg/l (erniedrigt) B-Zell Phänotyp IgD "Marginalzonen" B-Zellen 3,5% (16 ± 8) Arbeitsdiagnose B-Zell Reifungsdefekt / Funktionelle Asplenie CD27 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 31/23
32 2. Frage: "abnorme" Lymphozyten 36% Arbeitsdiagnose Large granular lymphocyte (LGL)-Leukämie haematologica 2007 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 32/23
33 Exkurs: LGL-Leukämie mittleres Manifestationsalter 60 Jahre Autoimmunität (Rheumatoide Arthritis) Neutropenie, Thrombopenie γδ-lgl selten: Erwachsene (9), Kind (1) oligoklonale Expansion (in Peripherie) von αβ -T-Zellen, selten γδ Vermehrte IL-1β - Sekretion Auslöser: chronische Virusinfektion, Immunsuppression Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 33/23
34 Erhöhte Zytokinexpression der γδ-t-zellen patient control TNF-α IL-1β IL TNF [pg/ml] IL-1β [pg/ml] IL-10 [pg/ml] TCR1 PBS TCR1 PBS TCR1 CD3 TCR1 CD3 TCR1 PBS TCR1 PBS TCR1 CD3 TCR1 CD3 TCR1 PBS TCR1 PBS TCR1 CD3 TCR1 CD3 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 34/23
35 CMV-Infektion als Auslöser? CMV-spezifische Tetramer-Aktivierung: 0.5 % Diagnose γδ LGL-Leukämie, CMV-Infektion möglicher Trigger Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 35/23
36 4,5 Jahre, Thrombozyten 3/nl Splenektomie, Thrombozyten /nl Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 36/23
37 3. Frage? IgD CD27 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 37/23
38 3. Frage: andere Grunderkrankung? Befunde passend zu Wiskott Aldrich Syndrom Petechien und Thrombopenie Suszeptibilität zu H. influenzae / CMV aber variables Thrombozytenvolumen (5.9 to 8.2 fl) Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 38/23
39 3. Frage: Wiskott-Aldrich Syndrom? SSC WASP FSC FSC haematologica 2007 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 39/23
40 Mutationsanalyse g>a Mutation in Splice-Akzeptorregion Intron 2 Exon 3 Wildtyp Sequenz WASP CD3 Mutierte Sequenz Diagnose: Wiskott-Aldrich Mosaik haematologica 2007 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 40/23
41 4. Frage: Herkunft der WASP-Mutation (I)? WASP + WASP - Thrombozyten Haar Nagel Wangenepithel Urothel Hämatopoetisches WASP-Mosaik haematologica 2007 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 41/23
42 4. Frage: Herkunft der WASP-Mutation (II)? Mutter Patient Mutter Patient: kein Chimerismus mit maternalen Zellen kein Hinweis auf skewed X-inactivation bei der Mutter Diagnose Wiskott-Aldrich Syndrom (de novo Keimbahnmutation) mit somatischer Reversion haematologica 2007 Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 42/23
43 5. Frage WASP? Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Neonatologie Folie 43/23 Folie 43 / 62
44 5. Frage: Expansion der LGL-Zellen durch WAS-Reversion? CD3low TCRγδ + CD3 CD3high TCR γδ - TCRγδ Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 44/23
45 Weiterer Verlauf Thrombozyten stabil > 150/nl keine erkennbare neurologische Schäden durch Hirnmassenblutung 5 J Knochenmarktransplantation (Geschwister) heute Einschulung (integrative Schule) neurologische Aufholentwicklung Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 45/23
46 Zusammenfassung Wiskott Aldrich Syndrom Paritelle somatische Reversion der WASP-Mutation Wachstumsvorteil revertierter Zellen? Perspektive für Gentherapie LGL-Leukämie Induktion durch CMV offen kein Zusammenhang mit Reversion Schnellere Diagnose hätte Hirnblutung verhindert Diagnosen immer wieder hinterfragen Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Folie 46/23
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