Tumor Angiogenese und. Anti-Angiogenese als. Tumor-Therapie

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1 Tumor Angiogenese und Anti-Angiogenese als Tumor-Therapie Norbert Fusenig, DKFZ - Heidelberg

2 Die Tumorzelle im Zentrum der Aufmerksamkeit - Akkumulation genetischer Veränderungen in den Tumorzellen: Aktivierung von Onkogenen: ras, c-myc Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen: p53, Rb Aktivierung des Unsterblichkeitsenzyms Telomerase

3 Tumor-parenchym Der Tumor ist ein Gewebe aktiviertes Tumorstroma Entzündungszellen ECM Fragment aktivierter Fibroblast Blutgefäß

4 Bedeutung des Tumor - Stroma Sir James Paget, 1889 Seed and Soil Hypothese The seeds of a plant, are carried in all directions; but they can only live and grow if they fall on congenial soil. Similarly, metastatic cells must thrive only where conditions are in some way favorable. Judah Folkman, 1971 Konzept der Tumorangiogenese

5 Judah Folkman: Tumors can only develop beyond a microscopic size, if they acquire the capacity to elicit angiogenesis

6 Angiogenese: Bildung neuer Gefäße aus bereits vorhandenen durch Sprossung der Endothelzellen Vaskuläre Endothelzellen kleiden die Gefäße aus. Blutgefäß Sie teilen sich normalerweise nur sehr selten, es sei denn sie werden dazu angeregt wie bei der Angiogenese. Vaskuläre Endothelzellen

7 Physiologische und Pathologische Angiogenese Embryogenese und Organentwicklung weiblicher generativer Zyklus (Ovar, Uterus) Wundheilung / Revaskularisierung Endzündliche Erkrankungen Tumore

8 Was ist Tumor-Angiogenese? Angiogener Stimulus Zellteilung /- Wanderung Gefäßnetzwerk Angiogene Wachstumsfaktoren Wachstumsfaktor-Rezeptor Proteasen VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

9 Funktion der Angiogenese Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff, Nährstoffen und Wachstumsfaktoren Abtransport von Stoffwechselprodukten Voraussetzung für die Tumorzell-Proliferation und Tumor-Invasion Voraussetzung für die Metastasierung

10 Angiogenese und Metastasierung Blutgefäß 1.Tumorzellen invadieren umgebendes Gewebe und auch Blutgefäße 2.Tumorzellen werden vom Gefäßsystem zu entfernten Organen transportiert 3.Tumorzellen wandern zurück ins umgebende Gewebe und wachsen dort zu Tumoren

11 proliferierendetumorzellen Gefässe Gefässversorgung und Tumorzell Proliferation

12 t v v Angiogenese-Induktion durch ein Haut Carcinom (Transplantat 1 Wo.)

13 Angiogenese und Stroma-Induktion sind Voraussetzung für die Invasion

14 Invasion wird induziert durch aktiviertes Stroma

15 Voll entwickeltes gut vaskularisiertes Carcinom

16 Angiogenese-Induktion durch benigne und maligne Tumorzellen 1 Wo Stroma- Induktion und Angiogenese benigne maligne Gefäße Proliferierende Zellen

17 Angiogenese Induktion durch benigne und maligne Tumorzellen benigne maligne 4 Wo reversibel persistierend Gefäße Proliferierende Zellen

18

19 VEGF VEGF-R1/-R2

20 Signalkaskade der Angiogenese (VEGF) Tumorzelle Sekretion von Matrix abbauenden Proteasen (MMPs) VEGF Matrix Rezeptor Zellmigration Zellproliferation Proteine stimulieren Endothelzellwachstum Gene im Zellkern werden aktiviert

21 Das VEGF / VEGF Rezeptor System VEGF ist exprimiert in den meisten Tumoren VEGF Rezeptor ist aktiv an wachsenden Endothelzellen VEGF/VEGF Receptor Expression korreliert bei Tumorpatienten mit: Tumor Vaskularisierung Tumor Wachstum Metastasierung Schlechter Prognose Blockade der VEGF Signalkaskade zur Tumor Therapie

22 Ziel der anti-angiogenen Therapie Selektive Kontrolle abnormalen Blutgefäßwachstums, das den Tumor ernährt und die Metastasierung erlaubt. Umwandlung von Krebs aus einer akuten tödlichen Erkrankung in eine chronische, beherrschbare Erkrankung.

23 Vorteile der anti-angiogenen Therapie Endothelzellen (EC) sind aufgrund ihrer Lokalisation über das Blut besser erreichbar als der Tumor selbst. EC sind genetisch stabil und damit nicht so anfällig für die Entwicklung einer multi drug resistance. Wirkt auch gegen Metastasen, da sie die Gefäßversorgung für ihre Verbreitung und ihr Wachstum benötigen.

24 Therapeutische Strategien zur Hemmung von VEGF Tumorzelle VEGF Trap (Regeneron/Aventis) Tumorzell-Signale e.g. VEGF Avastin (Bevacizumab) (Genentech) DC101 Antikörper PTK/ZK... (Novartis/Schering) ZD... (Astra-Zeneca) Bay... (Onyx/Bayer) X X VEGF Rezeptoren Gefäßzelle Courtesy Prof. Augustin KTB Freiburg

25 DC101 blocks growth of late-stage skin SCC 3000 A-5 RT3 : DC µg every 2nd day tumorsize (mm 3 ) DC101 s.c. (A) DC101 i.p. (A) control (A) DC101 i.p. (B) control (B) days

26 control 2wk S DC101 8wk control 10wk S 10 wk S

27 Tumor-Vascularization t Control 8 wk t n DC101 6 wk t No DC wk t Keratin /CD31

28 Normalisierung des Tumor-Stroma Grenzbereichs control DC101

29 VEGF-R2 Blockade eliminiert Protease Expression (MMP-9 und 13) mmmp-9 (ISH) / Collagen IV / Keratin mmmp-13 (ISH) / Collagen IV / Keratin

30 Normalisierung des Stromas Phenotypische Reversion Basalmembran Proteasen, MMP-9/-13 VEGFR-1/-2 Karzinom mit aktiviertem Tumorstroma prämaligne Dysplasie mit normalisiertem fibrotischem Stroma

31 Reversion of tumor phenotype by stromal normalization a) carcinoma b) pre-malignant dysplasia BM VEGF receptor protease ECM fragment collagen bundle reactive tumor stroma normalized fibrotic stroma (Mueller and Fusenig, Nature Rev.Cancer: 2004

32 Anti-Angiogenese als neue Tumortherapie Blockade der Gefäßneubildung verhindert Tumorwachstum und Metastasierung ( Aushungern des Tumors ) Angiogenese-Hemmung normalisiert das Tumorstroma und blockiert die Tumorinvasion Inzwischen steht ein umfangreiches Arsenal an anti- angiogenen Verbindungen zur Verfügung, deren Wirksamkeit gegenwärtig im Rahmen zahlreicher klinischer Studien erprobt wird. Vorteile: keine Resistenzen, überwiegend geringe Toxizität Nachteil: Langzeitgabe Kombinationstherapien aus anti-angiogenen Substanzen und Chemotherapeutika bzw. Bestrahlung erscheinen besonders vielversprechend.

33 Mihaela Skobe Silvia Vosseler Nic Mirancea Dan Miller Willi Lederle Danke Margareta Müller

34 DC101 8 wks n t DC101 8 wks t t keratin /CD31

35 Protein Kinase Inhibitors in Clinical Trials at KTB Astra Zeneca: ZD 2171 (VEGF-R) Novartis/Schering AG: PTK787/ZD (VEGF-R) Bayer/Onyx: Bay (RAF) OSI/Roche: OSI-774 (EGF-R) Boehringer Ingelheim: BIFB 1120 (VEGF-R) Bayer: Bay (VEGF-R) Tumor Biology Center Freiburg, Germany

36 Tumor stage dependent stromal activation a) normal epithelium b) pre-malignant dysplasia c) carcinoma keratinocyte BM fibroblast collagen bundle capillary granulocyte quiescent stroma monocyte/ macrophage activated stroma, wound-granulation tissue ECM fragment reactive tumor stroma activated fibroblast (Mueller and Fusenig, Nature Rev.Cancer: 2004

37 Tumor - Stroma Interaktion Proliferation, Migration Angiogenese Mobilisierung von Wachstumsfaktoren und reaktiven ECM-Fragmenten Wachstumsfakor Wachstumsfaktorreceptor Tumorzelle Endothelzelle Gefäß Rekrutierung, Proliferation, Migration, Differenzierung Perizyt Fibroblast Entzündungszelle Protease Proteaseinhibitor ECM Molekül