1. Ursachen des Diabetes mellitus: Störungen des Glukosemetabolismus

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1 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 1 DIABETES MELLITUS Nature 414: , 2001 Nature 414: , 2001 Nature 414: , 2001 Nature 414: , 2001 New Engl J Med 350: , Ursachen des Diabetes mellitus: Störungen des Glukosemetabolismus Man unterscheidet drei Typen von Störungen des Glukosemetabolismus: (1) Diabetes mellitus (DM), (2) gestörte Glukosetoleranz (IGT) und (3) gestörter Nüchtern-Blutzucker (IFG). Die IGT entspricht einer Hyperglykämie mit Werten, welche zwischen den Normalwerten und den Werten eines DB liegen. Zirka 40% der Patienten mit einer IGT entwickeln nach 5-10 Jahren einen DM. Eine Insulinresistenz beim DM Typ 2 kann verursacht sein durch: (1) eine Abnahme der Insulinrezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen, (2) eine Reduktion der Kinaseaktivität der Insulinrezeptoren und (3) eine Störung des Glukosetransportes (siehe 7.Proteine für den Glukosetransport). Ein genetischer Defekt des Insulinrezeptors ist relativ selten zu beobachten. Bei der Insulinresistenz ist die Aufnahme von Glukose in die Zellen der quergestreiften Muskulatur und des Fettgewebes eingeschränkt; in der Leber wird die Glukoseproduktion nicht gehemmt. Der DM Typ 2 führt zu einer Einschränkung der Lebensqualität wegen: kardiovaskulärer Komplikationen, notwendiger Amputationen und Blindheit. Der DM Typ 2 zeigt drei Schlüsselmerkmale: (1) Der am frühesten fassbare Defekt ist eine Insulinresistenz der quergestreiften Muskulatur. (2) 10 Jahre bevor der DM Typ 2 manifest wird, beginnt die Funktion der β-zellen des endokrinen Pankreas abzunehmen. Zum Zeitpunkt der Diagnose eines DM Typ 2 beträgt die Funktion der β-zellen noch 30% der normalen Funktion. (3) Der DM Typ 2 ist nicht mehr nur eine «Glucose-only» Krankheit; an ihm ist auch der Fettstoffwechsel beteiligt. Dies manifestiert sich in einer erhöhten intrazellulären Triglyzerid-Ablagerung in den Muskelzellen und Hepatozyten. Die Ablagerung tragen zur Insulinresistenz bei. Neue Antidiabetika entfalten eine Doppelwirkung: (1) Sie schützen die β-zellen des endokrinen Pankreas vor einer Reduktion ihrer Funktion und (2) sie verbessern die Insulin- Sensitivität der Muskelzellen und Hepatozyten.

2 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 2 2. Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom (Syndrom X) Der DM ist ein Bestandteil des metabolischen Syndroms (Abb.1 und Abb.2). Abb.1 Das metabolische Syndrom, wie es von der World Health Organization definiert ist. Hypertonie: Blutdruck 140/90; Adipositas: Body mass index 30 kg m -2 ; Hypertriglyzeridämie: Triglyzeride 1.7 mmol l -1 ; High density Lipoproteine (HDL): < 0.9 mmol l -1 (für Männer), < 1.0 mmol l -1 für Frauen; Mikroalbuminurie: Albumin-Exkretionsrate 30 mg min Symptom + mindestens 2 Symptome METABOLISCHES SYNDROM (= SYNDROM X) Hypertonie Diabetes mellitus Typ 2 Glukoseintoleranz Insulinresistenz Adipositas Hypertriglyzeridämie oder erniedrigte HDL Mikroalbuminurie Hyperurikämie Hyperkoagulabilität Hyperleptinämie für die Definition nicht erforderlich, kann aber Teil des Syndroms sein Abb.2 Häufigkeit des metabolischen Syndroms bei Probanden mit einer normalen Glukosetoleranz (NGT), einer gestörten Glukosetoleranz (IGT) und mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM Typ 2). 100 % der Probanden resp. Patienten NGT IGT DM Typ 2

3 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 3 3. Diabetes mellitus und Fettgewebe Adipositas. 60%-80% der Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) leiden an einer Eine spezielle Rolle bei der Insulinresistenz spielt das Fettgewebe. Patienten mit einer Insulinresistenz weisen erhöhte Werte der zirkulierenden freien Fettsäuren (FFS) auf. Die FFS werden von den Adipozyten abgegeben, fördern die Glukoseproduktion und die Akkumulation von Triglyzeriden in der Leber und quergestreiften Muskulatur und hemmen die Signaltransduktion von den Insulinrezeptoren aus in den Zellkern. Sie stellen die Hauptform dar, in welcher bei Bedarf Energie aus den Fettspeichern (hauptsächlich Fettgewebe und quergestreifte Muskulatur) an jene Orte gelangt, wo die Energie benötigt wird. Beim DM Typ 2 ist die β-oxidation der Fettsäuren reduziert. Unter β-oxidation versteht man den Abbau der Fettsäuren am β-c-atom der Fettsäuren. Bei der β-oxidation der Fettsäuren spielen der «Nuclear peroxisome-proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) und sein Koactivator 1 (PGC-1) eine Schlüsselrolle. Die PPARs gelten als Lipidsensoren und sind in Adipozyten, Hepatozyten und Skelettmuskelzellen vorhanden. Der PGC-1 ist wichtig für die Synthese von Enzymen, welche die β-oxidation der Fettsäuren bewerkstelligen. Diese Enzyme werden in den Mitochondrien gebildet und befinden sich in der Nähe der Enzyme der in der mitochondrialen Innenmembran gelegenen Atmungskette. Bei adipösen Patienten mit einem DM Typ 2 in der Familienanamnese konnte nachgewiesen werden, dass (1) der PGC-1 auf den Muskelzellen reduziert ist, (2) die Mitochondrien auf zirka 50% ihrer normalen Grösse verkleinert sind und (3) die mitochondriale ATP-Synthese auf nur noch 30% des Normalwerte eingeschränkt ist. Aus diesen Beobachtungen wird die These abgeleitet, dass der Insulinresistenz der Muskelzellen ein Defekt der Mitochondrien zugrundeliegen muss. Auf dem Hintergrund des Modells einer reduzierten Kapazität der Mitochondrien, Fettsäuren abzubauen, als Ursache eines DM Typ 2, können verschiedene Beobachtungen erklärt werden: (1) Ein DM Typ 2 geht häufig mit einer Adipositas einher. (2) Körperliche Tätigkeit erhöht die Expression von Genen, welche mit der Funktion der Mitochondrien verknüpft sind. (3) Mit zunehmendem Alter kommt es physiologischerweise zu einer Reduktion der Funktion der Mitochondrien und der ATP-Synthese.

4 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 4 Tab.1 Wirkung einer erhöhten Konzentration der zirkulierenden freien Fettsäuren. Funktion Generelle Wirkung Leber Quergestreifte Muskulatur Glykogensynthese - Glukoseoxidation - Glukoseproduktion + Akkumulation von Triglyzeriden + + Glukoseaufnahme - Die Adipozyten des Fettgewebes sezernieren neben den freien Fettsäuren auch Adipokine. Zu den Adipokinen werden der Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Leptin, Adiponektin und Resistin gezählt. Resistin scheint ein Antagonist des Insulins zu sein (siehe Nachtragsscriptum zu Kapitel 11 Adipositas). 4. Komplikationen des Diabetes mellitus Abschnitt Seite 107 Abb.3 Konsequenzen einer Hyperglykämie-induzierten vermehrten Aktivität der Proteinkinase C (im Tierversuch und in Zellkulturen). Eine Hyperglykämie induziert in den Schlüsselzellen eine gesteigerte Aktivierung der Proteinkinase C. Dadurch werden verschiedene Prozesse induziert und erfolgen verschiedene morphologische Veränderungen. NO: Stichstoffmonoxid (+: gesteigerte Sekretion). ET-1: Endothelin-1. VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. TGF-β: Transformierender Gewebefaktor β. PAI-1: Plasminogen Aktivator-Inhibitor-1. NFκB: Nukleärer Transformationsfaktor. Hyperglykämie Proteinkinase C + NO - ET-1 + VEGF + TGF-β + PAI-1 + NF-κB + Die Komplikationen des DM (Abb.3) werden vor allem durch eine Glykosylierung und eine erhöhte Aktivität der Proteinkinase C (Weg A der Signaltransduktion über die G-Protein- Rezeptoren) hervorgerufen. Eine Glykosylierung von intrazellulären Proteinen führt zu einer Veränderung der Funktion dieser Proteine. Folge der Glykosylierung von Proteinen der extrazellulären Matrix ist eine verstärkte Vernetzung der Kollagene, ein Verlust der Elastizität von Gefässen und eine Reduktion der Adhäsion der Endothelzellen. NADPH- Oxidase + Gefässverengung Gefässpermeabilität + Angiogenese + Gerinnung Entzündung Fibrose Gefasswand- Verbreiterung Sauerstoff- Radikale

5 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 5 Die Zellen, welche bei der Entstehung von Komplikationen des DM eine Schlüsselrolle spielen, sind die Makrophagen, die glomerulären Mesangiumzellen und die Endothelzellen der Gefässe. Die Endothelzellen exprimieren nach einer Glykosylierung ihrer Oberflächenproteine prokoagulatorische und proinflammatorische Zytokine sowie Adhäsionsmoleküle für Leukozyten (VCAM-1, Adhäsionsmolekül der immunglobulinähnlichen Superfamilie). Beiden Formen des DM ist gemeinsam, dass β-zellen des Pankreas zugrundegehen; beim Typ 1 DM ist diese Destruktion massiv. Es werden zwei Mechanismen unterschieden, welche zum Tod der β-zellen führen: (1) der an die Zellerkennung (Autoimmun-Modell) gebundene Mechanismus und (2) der an eine Zellaktivierung (Gewebeschaden-Modell) gebundene Mechanismus. Im Mittelpunkt des an eine Zellerkennung gebundenen Mechanismus steht ein Angriff von zytotoxischen T-Lymphozyten auf die β-zellen. Die zytotoxischen T-Lymphozyten erkennen ein β-zell-antigen. Der an eine Aktivierung gebundene Mechanismus läuft über Zytokine oder über eine Interaktion zwischen dem Fas-Liganden (auf den zytotoxischen T-Lymphozyten) und dem Fas-Rezeptor (auf den β- Zellen; durch den TNF-α induziert) oder dem TNF-α und seinem Rezeptor ab. An diesem Prozess beteiligt sind: T-Lymphozyten, Makrophagen, antigenpräsentierende Zellen. Beim DM Typ 2 wird auch ein vermehrter Untergang von β-zellen infolge einer Verschiebung des Quotienten zwischen anti-apoptotischen und pro-apoptotischen Molekülen diskutiert. 5. Gefässkomplikationen beim Diabetes mellitus E. Ritz: Albuniuria and vascular damage - the vicious twins. N Engl J Med 348: , Es ist schon lange bekannt, dass eine Mikroalbuminiurie (Proteinurie) (siehe Seite 104) ein wichtiger Indikator für das mögliche Auftreten einer Nephropathie als Folge eines Diabetes mellitus (DM) ist. Es ist deshalb bei der Betreuung von Patienten mit einem DM entscheidend wichtig, eine Mikroalbuminurie so früh wie möglich zu erfassen und durch eine sorgfältige Neueinstellung des Blutzuckerspiegels zu korrigieren. Eine Mikroalbuminurie ist aber nicht nur ein Hinweis auf eine zu erwartende spätere Niereninsuffizienz, sondern auch ein Hinweis auf eine drohende generalisierte vaskuläre Dysfunktion beim DM.

6 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 6 Es ist bekannt, dass beim DM vermehrt Advanced Glycosylation Endproducts (AGE) in den Basalmembranen auftreten, so auch in den glomerulären Basalmembranen. Sie entstehen bei einer Hyperglykämie in den Endothelzellen. Ihre Wirkung auf die Endothelzellen selber und auf die Podozyten der Glomerula ist in Abb.1 zusammengefasst. Abb.1 Endothelzellschaden bei einer Hyperglykämie. Bei einer Hyperglykämie nehmen die Endothelzellen vermehrt Glukose auf. In der Folge entstehen in den Endothelzellen vermehrt Sauerstoffradikale (SSR) und Advanced glycosylation end products (AGE's). Diese AGEs treten in die Basalmembranen über. Dort binden Podozyten und Endothelzellen über Rezeptoren an sie. Diese Bindung induziert eine weitere Bildung von SSR und eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB. Der NFκB induziert in den Zellkernen der Endothelzellen und Podozyten die Expression von Wachstumsfaktoren und Zytokinen. Hypergkykämie Glukose Rezeptor für AGE Mitochondrien SSR NFκB AGE NFκB Wachstumsfaktoren Zytokine PODOZYTEN Wachstumsfaktoren Zytokine ENDOTHELZELLEN BASALMEMBRAN

7 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 7 6. Proteine für den Glukosetransport Abschnitt 9.3. Seite 101 Spalte links unten New England Journal of Medicine 341: , 1999 Insulin hat folgende Hauptfunktionen: (1) Steigerung des Glukosetransports in die Adipozyten und in die Skelettmuskulatur, (2) Speicherung der Glukose in den Adipozyten und in der Skelettmuskulatur und (3) Aktivierung des Metabolismus. Insulin wird nach einer Nahrungsaufnahme relativ schnell aus den Inseln des Pankreas freigesetzt. Es öffnet die Körperzellen für die Aufnahme von Glukose wie ein Schlüssel eine Türe. Die in den Zellen nicht benötigte Glukose wird in Form von Fetten gespeichert. Wenn die Glukose schnell aus dem Blutkreislauf in die Gewebe entfernt wird, entsteht eine «relative Hypoglykämie». Der abrupte Abfall der Glukosekonzentration im Blut signalisiert Hunger. In der modernen Ernähungsphysiologie wird dieser Situation Rechnung getragen und die Qualität der Nahrungsmittel deshalb neu mit dem «glykämischen Index» umschrieben. Der glykämische Index beschreibt, wie stark die Glukosekonzentration im Blut zwei Stunden nach Aufnahme von 50 Gramm Kohlenhydraten ansteigt. Ein schneller Anstieg der Glukosekonzentration nach Genuss von leicht abbaubaren Kohlenhydraten (= hoher glykämischer Index) bewirkt eine schnelle Ausschüttung von grossen Mengen an Insulin, damit die freie Glukose möglichst rasch in die Zellen aufgenommen werden kann. In der Folge entsteht eine relative Hypoglykämie. Dies induziert erneut Hungergefühl und den Wunsch nach neuer Nahrungsaufnahme. - Balastreiche Nahrungsmittel weisen einen niedrigen glykämischen Index auf, weil sie ein moderates Ansteigen des Insulin und einen verzögerten Abfall der Glukosekonzentration bewirken. Dadurch kommt es weniger schnell zu einem erneuten Hungergefühl. Die Zellmembranen sind für Kohlenhydrate undurchlässig. Die Kohlenhydrate werden auf zwei Wegen in die Zelle aufgenommen: (1) mit Hilfe der Energie-abhängigen Glukosetransporter (vor allem im Dünndarm und in den Nieren) und (2) mit Hilfe derjenigen Transporter, welche die Glukosediffusion erleichtern. Zur dieser letzten Gruppe von Transportern gehören die GLUT- Proteine (Tab.1).

8 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 8 Tab.1 Vorkommen der einzelnen GLUT-Proteine. Transporter Vorkommen vor allem in... GLUT-1 GLUT-2 GLUT-3 Hirn Erythrozyten Endothelzellen Nieren Dünndarm Leber Beta-Zellen des endokrinen Pankreas Neuronen Plazenta GLUT-4 Adipozyten Quergestreifte Muskulatur Abb.1 Zu den Transportern, welche die Glukosediffusion erleichtern, gehört der GLUT-4-Transporter. Wenn kein Insulintransport durch die Zellmembran der quergestreiften Muskelzellen oder Adipozyten in die Zellen hinein ansteht, liegt GLUT-4 intrazellulär. Auf einen Stimulus durch Insulin, Anstrengung oder Muskelkontraktion hin bewegen sich die Vesikel, in deren Wand GLUT-4 liegt, Richtung Zellmembran, docken dort an und bilden mit ihrem Synaptobrevin und dem Syntaxin-4 in der Zellmembran einen Komplex. Dann fusionieren die GLUT-4-Proteine in der Zellmembran miteinander und stehen für den Transport von Glukose in die Zelle zur Verfügung. GLUT-4 selber wird nach der Aktion «Glukosetransport» wieder «internalisiert». Extrazellulär Zellmembran GLUT-4 FUSION Syntaxin-4 Glukosetransport INTERNALISIERUNG Synaptobrevin ENDOSOM TRANSLOKATION ZUR ZELLMEMBRAN Zytoplasma

9 09 Kohlenhydrate Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 9 7. Diabetische Neuropathie New Engl J Medicine 350: , 2004 Die Neuropathie ist eine der häufigsten Komplikationen des Diabetes mellitus. In Ratten können mit Erythropoietin die Symptome der diabetischen Neuropathie deutlich reduziert werden. Erythropoietin, ein Zytokin, entfaltet eine neuroprotektive Wirkung, indem es dem Untergang der Neuronen durch eine Hemmung der Apoptose der Neuronen entgegenwirkt. In der Klinik versucht man die gefährlichen Nebenwirkung des Erythropoietins (z.b. Anstieg des Hämatokrits) durch Erythropoietin-Derivate auszuschalten. Abb.1 Effekt des Erythropoietins auf die Neuronen. Erythropoietin-Rezeptoren kommen auch auf den Neuronen vor; Erythropoietin selber wird auch im Nervensystem gebildet. Es konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass Erythropoietin eine neuroprotektive Wirkung entfalten kann, indem es Antioxidantien aktivieren und die Apoptose der Neuronen hemmen kann. Erythropoietin vermag die diabetische Neuropathie zu lindern. Erythropoietin Zellmembran NEURON Rezeptor Phosphoinositid 3 Kinase NF-κB Caspase 9 Apoptose-Hemmer (IAP) Antioxidantien: Superoxid- Dismutatase