Sinnvolle und sinnlose Laboruntersuchungen bei der Abklärung der Sterilität

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1 Gyn- Dolomiti St. Kassian Februar 2016 Sinnvolle und sinnlose Laboruntersuchungen bei der Abklärung der Sterilität L. Wildt Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

2 Mögliche Ursachen der Kinderlosigkeit Funktionsstörungen des Eierstocks Endometriose PCOS Sterilität Verschluss der Eileiter eingeschränkte Spermienqualität

3 Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel GnRH Hypophyse Extern Licht Stress Umwelt Inhibin Activin FSH LH E2 Ovar

4 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter

5 Klinik der Ovarialinsuffizienz Sterilität Prämenstruelles Syndrom Dysfunktionelle Blutungen Endometriumshyperplasie Osteoporose normaler Zyklus Corpus luteum Insuffizienz Anovulation Amenorrhoe zunehmender Schweregrad als Zeichen pathophysiologischen Kontinuums

6 Lutealinsuffizienz Short luteal Phase (normales Progesteron, kurze Lutealphase, selten) Corpus luteum Insuffizienz (erniedrigtes Progesteron, normal lange oder verkürzte Lutealphase) Ursache: Störung der Follikelreifung, verminderte Anzahl von Granulosazellen

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8 Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2. P < 10 ng/ml an Tag des Zyklus 3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml 30,0 25,0 P[ng/ml] 1x 20,0 15,0 10,0 5,0 0, MW P [ng/ml]

9 Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im/sc 17-Hydroxyprogesteroncaproat im Dydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hcg in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase Sind hormonelle Kosmetika! Behandelt werden muß die Ursache der Störung!

10 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie PCO-Syndrom Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Zusätzlich: Insulin/Glucose, AMH, SD-Hormone

11 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH > 25 miu/ml FSH LH AMH

12 Definition - POF Vor dem 45. Lebensjahr primary ovarian failure (POF) - Häufigkeit: ~ 5% (WHO 1996; Santoro, 2003) Erliegen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 1-3% (Coulam et al,1986; Anastil et al, 1998; Laml et al, 2000) Vor dem 35. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,3% (Coulam et al, 1986) Vor dem 30. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,1% (Coulam et al, 1986)

13 Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz Anlagestörungen Gonadenagenesie Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ I Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ II (Schmidt- Syndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis Stoffwechselstörungen Galaktosämie Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel Lyase- Mangel Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

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15 Die Bedeutung von AMH AMH ist ein fixer Parameter AMH erlaubt eine Abschätzung des fertilen Potentials und der ovariellen Reserve AMH erlaubt eine Vorhersage der Menopause

16 Ausgangswert GnRH-A Ausgangswert Stimulation Wunder et al. F&S 2007

17 Schlußfolgerung I Die AMH Spiegel sind nicht stabil. Sie verändern sich während des menstruellen Zyklus und ändern sich dramatisch unter verschiedenen endokrinen Therapien (Ovulationshemmer, GnRH- Analoga, ovarieller Stimulation). Die Frage der Assay-Stabilität ist ungeklärt

18 AMH and Prediction of Menopause Broer et al JCEM 2011

19 Prediction of Age at Menopause Broer et al., J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: AMH Age at Menopause (Percentiles): Age years Percentile (ng/ml) AMH Median , ,7 52,6 55,3 57,5 60,1 2, ,4 52,3 54,9 57,1 59,7 1, ,1 51,9 54,5 56,7 59,2 1, ,7 51,5 54,2 56,3 58,8 1, ,4 51,2 53,8 55,9 58,4 1, ,1 50,8 53,4 55,5 58,0 1, ,8 50,5 53,0 55,1 57,6 0, ,4 50,1 52,7 54,8 57,2 0, ,1 49,8 52,3 54,4 56,8 0, ,8 49,4 51,9 54,0 56,4 0, ,5 49,1 51,6 53,6 56,0 0, ,2 48,7 51,2 53,2 55,6 0, ,9 48,4 50,8 52,9 55,2 0, ,6 48,0 50,5 52,5 54,8 0, ,3 47,7 50,1 52,1 54,5 0, ,0 47,4 49,8 51,8 54,1 0, ,7 47,0 49,4 51,4 53,7 0, ,4 46,7 49,1 51,1 53,3 0, ,1 46,4 48,8 50,7 53,0 3

20 Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100) Menopausealter Mutter Menopausealter Tochter

21 Schlußfolgerung II Die Bestimmung von AMH erlaubt keine Vorhersage des Menopausenalters, die genauer ist als die Vorhersage auf Grund des Menopausenalters der Mutter

22 AMH and IVF-Success Clinical Intrauterine Pregnancy Rate Cycle Cancellation risk Wang et al RBM online

23 Clinical Intrauterine Pregnancy Rate/Retrieval Live birth rate/ Embryo transfer Wang et al RMB online

24 AMH und fertiles Potential Schlußfolgerung III AMH Spiegel in Frauen unter 34 Jahren korrelieren nicht mit Schwangerschafts- und Lebendgeburtrate Niedrige AMH Spiegel in Frauen im Alter von Jahren stellen einen Hinweis auf niedrige intrauterine Schwangerschaftsraten, aber nicht auf erniedrigte Lebendgeburtraten dar Sehr niedrige AMH- Spiegel in Frauen im Alter von 42 Jahren und höher sind ein Hinweis auf niedrige Schwangerschafts- und Lebendgeburtraten

25 Die Bedeutung von AMH AMH ist ein fixer Parameter AMH erlaubt eine Abschätzung des fertilen Potentials und der ovariellen Reserve AMH erlaubt eine Vorhersage der Menopause AMH verändert sich zyklusabhängig und wird durch OC und GnRH- Analoga verringert Eine genaue Bestimmung des fertilen Potentials durch AMH-Bestimmung ist nicht möglich Das Menopausealter kann mit ein Genauigkeit von +-5 Jahren vorhergesagt werden AMH beim PCO..

26 AMH beim PCO Risiko OHSS AMH µg/l Normal PCO Wildt et al 2011

27 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz FSH LH basale Hormone normal

28 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe Kallmann-Syndrom Idiopathisch Tumor Mutationen Perinatales Trauma Anorexie Pubertas Tarda Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose Stress

29 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE

30 Gestagentest = Östrogenbioassay c 3b 3a 2 1 E2 pg/ml

31 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik - Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) Knochendichte GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe)

32 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz PRL FSH LH basale Hormone normal Prolaktin

33 Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Ausschluss der Makroprolaktinämie Prolaktinmoleküle können im Serum als Monomere, in aggregierter Form oder an Gamma-Globuline gebunden zirkulieren. Aggregiertes und gebundenes Prolaktin wird als Makroprolaktin bezeichnet Beispiel: 100 ng/ml Prolaktin Nach Fällung 20 % = 20 ng/ml Prolaktin Normalbefund Column chromatography of prolactin molecules in four women Makroprolaktin ist biologisch inaktiv. Monomeric Macroprolactinaemia Identifizierung durch Chromatographie oder PEG- Fällung. Fraction Fraction Macht 30 % der Hyperprolaktinämien aus. Keine Behandlung erforderlich Monomeric and macro Macro and monomeric Fraction Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid Fraction

34 Prolactinom Pseudoprolactinom Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße Klingmüller 2008

35 Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik - Medikamentenanamnese Bildgebung (MRT) großzügig indiziert zum Ausschluß Hypophysenmakro-oder mikroadenom oder ZNS- Tumor

36 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie PCO- Syndrom Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS

37 Die Prävalenz des PCO-Syndroms Ort Prävalenz (%) Quelle Alabama 8 Aziz 2004 Spanien 6.5 Asucion 2000 Lesbos 9 Diamanti-Kandarakis 1999 Griechenland 17 Botsis 1995 Neuseeland 21 Farquhar 1994 London 25 Potson 1988 Oxford 33 Michelmore 1999 Bonn/Erlangen 14 Wildt 2000 Das PCO- Syndrom ist die häufigste endokrine Störung der Frau im reproduktiven Alter

38 Hyperandrogenemia and PCO... Irving Freiler Stein Michael S. Leventhal. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1935;29: Patientinnen: Oligo-Amenorrhoe, Hirsutismus, Adipositas Clinical signs: Obesity, amenorrhea, polycystic ovaries, infertility,.endometrial hyperplasia and carcinoma, diabetes...

39 Kriterien des PCO- Syndroms NIH- Kriterien (1990) Rotterdam-Kriterien (2003) Chronische Anovulation Klinische und/oder biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus und Ausschluss anderer Ursachen Oligo- oder Anovulation Klinische und/oder biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) > mm, Volumen > 10 ml Beide Kriterien müssen erfüllt sein 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Oft assoziiert mit Adipositas, Insulinresistenz Metabolischen Störungen Vermutete Folgen: Typ 2 Diabetes, cardiovasculäre Erkrankungen,.I

40 Hypothalamus Hypophyse LH > / FSH Östrogene (azyklisch) Fettgewebe ACTH PRL? AASH? Androgene Ovar NNR AMH chronische Anovulation Hyperinsulinämie nach Yen, Hammerstein

41 45 40 Testosterone RIA or GCMS >= 0.4 ng/ml Normal Androgenized + PCO N= 400 n= % < , ,8-2,0 Testosterone ng/ml Wildt 1995, Seeger 2013

42 Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T 3, T 4 SHBG Hypothyreose Insulin Insulinresistenz

43 Free Androgen Index (FAI) in Hirsute Women Free Androgen-Index (T/SHBG) Nicht Hirsut (n=400) Hirsut +PCO (n=400) % <1 2,

44 Prolaktin level Distribution in Women with PCOD (n=800) 30 % of Patients Prolaktin ng/ml Wildt & Neuwinger 1995

45 Sehen Sie sich die Patientin an! Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) Score Lokalisation Score: minimal moderate severe Normal = Score 0

46 PCO- Syndrom Sonographie Sonographic Criteria of PCO: > 12 pearlstring Follicles 2 9 mm Hyperdensity of Stroma

47 Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S Adrenal ovarielle Enzymdefekte Insulin-Resistenz Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch

48 Hypothalamus Hypophyse LH > / FSH Östrogene (azyklisch) Fettgewebe ACTH PRL? AASH? Androgene Ovar NNR AMH chronische Anovulation Hyperinsulinämie nach Yen, Hammerstein

49 Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis nigricans Hyperandrogenämie Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

50 Der Circulus vitiosus des PCO- Syndroms INSULIN Testo LH / FSH

51 C-Peptid IGF-1

52 Screening for IR with fasting insulin Lower- and upper- cut-offs yield 3 risk categories Women with fins between 7 and 13 mu/l require further evaluation with ogtt ogtt Cut-off <7mU/l: Sens: 92.19%, Spec % Cut-off > 13mU/l: Spec %, Sens % Seeber, Lunger &, Wildt 2012

53 BMI and Insulinresistance in PCO Syndrome n= Normal Insulinresistance n BMI Wildt et al 1995

54 PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Androstendion, 17-OHP, SHBG, FAI, DHEAS,AMH, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: ogtt, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

55 Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH LH/FSH- Ratio SD, AMH Insulin, Glucose Prolaktin erhöht Nicht erhöht Testosteron SHBG DHEAS erhöht erhöht Primär Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch

56 Hormonbasisdiagnostik Blutabnahme am Vormittag Tag 3-7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, E2, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, AMH, TSH, ft3, ft4, SD-AK Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme und Berechnung des HOMA- Index

57 Was ist wenig sinnvoll? ACTH, Cortisol, Aldosteron Spermienantikörper Ovarialantikörper Katecholamine

58 Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz FSH LH LH / FSH Ratio Androgene (Testo, DHEAS) Prolaktin SHBG, Insulin/Glucose TSH Erhöht Nicht erhöht Erhöht Erhöht Primär Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch Hitzewallungen Y-Chromosom? Ausschluß Mosaik Chromosomenanalyse Laparoskopie mit Ovarialbiopsie Ovarialantikörper Galaktosebelastung Clonidin-Test Tumorausschluß (Kraniopharingeom) Ausschluß Kallmann-Syndrom CT/NMR Olfaktometrie Geburtstrauma Anorektische Reaktion Resorptionsstörung Streß/Leistungssport Tumorausschluß CT/NMR Medikamente Hyper/Hypothyreose Ultraschall Polycystische Ovarien Tumorausschluß (Nebenniere, Ovar) Enzymdefekt (Heterozygotes AGS) Insulinresistenz Doping

59 Was ist normal? - Hormonbasisdiagnostik - Parameter Grenzwert LH FSH LH/FSH < 1 Prolaktin Testosteron < 10 U/l < 10 U/l FAI < 4.5 DHEAS Insulin < 25 ng/ml < 0.4 ng/ml < 2500 ng/ml < 7 µiu/ml

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62 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit