Extrudierte feste Dispersionen zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit

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1 Extrudierte feste Dispersionen zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vorgelegt von Elena Reitz aus Viersen Düsseldorf, Januar 2014

2 aus dem Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Gedruckt mit der Genehmigung der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Referent: Korreferent: Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Kleinebudde Prof. Dr. Jörg Breitkreutz Tag der mündlichen Prüfung:

3 Berichte aus der Pharmazie Elena Reitz Extrudierte feste Dispersionen zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit D 61 (Diss. Universität Düsseldorf) Shaker Verlag Aachen 2014

4 Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Zugl.: Düsseldorf, Univ., Diss., 2014 Copyright Shaker Verlag 2014 Alle Rechte, auch das des auszugsweisen Nachdruckes, der auszugsweisen oder vollständigen Wiedergabe, der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen und der Übersetzung, vorbehalten. Printed in Germany. ISBN ISSN Shaker Verlag GmbH Postfach Aachen Telefon: / Telefax: / Internet: info@shaker.de

5 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwer wasserlöslicher Arzneistoffe Feste Kristallsuspensionen Schmelzextrusion Verweilzeit in der Extrusion Tablettierung fester Dispersionen Ziele der Arbeit Ergebnisse und Diskussion Xylitol als Trägermaterial Einleitung Vergleich der Extrusionsprozesse mit Xylitol und Mannitol Charakterisierung arzneistoffhaltiger Extrudate Zusammenfassung Prozessverständnis durch Verweilzeitanalyse Einleitung Entwicklung eines Modells zur Beschreibung der Verweilzeitverteilung eines Schmelzextrusionsprozesses Abschätzung der Modellparameter Systematische Untersuchung der Einflüsse der Pulverdosierrate, der Schneckendrehzahl und der Schmelzviskosität auf die Verweilzeitverteilung Bedeutung der Ergebnisse für die Extrusion mit Xylitol Zusammenfassung Prozessoptimierung für die Verwendung von Xylitol Einleitung Verbesserung der Trägereigenschaften durch Mannitolzusatz Zusammenfassung Weiterentwicklung der Formulierung durch Tensidzusatz Einleitung Zusatz von Tensiden Vorversuche Extrusion mit ausgewählten Tensiden Minimierung der Tensidkonzentration Erhöhung der Scherrate Rolle des hydrophilen Trägermaterials Erhöhung der Arzneistoffkonzentration Natriumlaurylsulfat in der festen Kristallsuspension Zusammenfassung Tablettierung fester Dispersionen Einleitung Entwicklung einer Tablettiermischung III -

6 Inhaltsverzeichnis Tablettierung verschiedener glasartiger fester Lösungen im Vergleich (Soluplus, Kollidon VA 64 und Eudragit EPO) Zusammenfassung Tablettierung fester Kristallsuspensionen Einleitung Tabletteneigenschaften Arzneistofffreisetzung Tabletten mit festen Kristallsuspensionen im Vergleich zu Tabletten mit festen Lösungen Tabletten mit festen Kristallsuspensionen mit Griseofulvin Zusammenfassung Bioverfügbarkeitsstudie Einleitung Für die Studie verwendete Tabletten In vivo Studie an Hunden Zusammenfassung Zusammenfassung Summary Experimenteller Teil Materialien Methoden Herstellungsmethoden Statistische Versuchsauswertung Analytische Methoden Anhang Literaturverzeichnis Veröffentlichungen Danksagung IV -