Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 1. Hintergrund

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1 Evaluation der Langzeiteffektivität und Kosteneffektivität der HPV-DNA-Diagnostik als Primärscreeningverfahren in der Zervixkarzinomfrüherkennung in Deutschland Entscheidungsanalyse im Rahmen eines Health Technology Assessments Sroczynski, G (1); Schnell-Inderst, P (1); Mühlberger, N (1); Lang, K (2); Aidelsburger, P (2); Wasem, J (3); Mittendorf, T (4); Engel, J (5); Hillemanns, P (6); Petry, KU (7); Krämer, A (8); Siebert, U (1,9, 10) (1) Department of Public Health, Information Systems and Health Technology Assessment, UMIT - University for Health Sciences, Medical Informatics and Technology, Hall i.t., Austria; (2) Carem GmbH; (3) Lehrstuhl für Medizin-Management, Universität Duisburg-Essen, Essen; (4) Institut f. Gesundheitsökonomie, Universität Hannover, Hannover;(5) Tumorregister München des Tumorzentrums München, Institut für med. Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, Ludwig-Maximilians-Universität München, München; (6) Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; (7) Frauenklinik, Klinikum der Stadt Wolfsburg, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen, Göttingen; (8) School of Public Health, Fakultät f. Gesundheitswissenschaften, Universität Bielefeld, Bielefeld; (9) Center for Health Decision Science, Department of Health Policy and Management, Harvard School of Public Health, Boston, USA (10) Institute for Technology Assessment and Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 1 Hintergrund Im Vergleich zum Europäischen Ausland liegt Deutschland mit einer Zervixkrebsinzidenz von 5500 Neuerkrankungen pro Jahr im oberen Drittel. Opportunistisches Screening, jährliche Zytologie für Frauen ab dem 20. Lebensjahr Das aktuelle Zervixkrebsscreening weist Mängel auf: niedrige Testsensitivität (< 50%) und Teilnahmerate. HPV-Screeningtests zeigten im Vergleich zur Zytologie eine höhere Sensitivität (durchschnittlich +33%), jedoch niedrigere Spezifität (durchsch. -6%). HPV-Primärscreening hat das Potential sowohl Langzeiteffektivität als auch Kosten-Effektivität der Zervixkarzinomfrüherkennung zu erhöhen. Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 2 1

2 Ziel Ziel dieses vom DIMDI in Auftrag gegebenen HTA ist eine systematische Evaluation der Langzeiteffektivität und Kosteneffektivität des HPV-basierten Primärscreenings im Rahmen der Zervixkarzinomfrüherkennung in Deutschland mittels entscheidungsanalytischer Modellierung. Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 3 Methoden - Design Entscheidungsanalytisches Markov-Modell; Kohortensimulation. Population: nicht HPV-geimpfte Frauen ab 15 J, erstes Screening ab 20 J Lebenslanger Zeithorizont Kostenträgerperspektive 3 % Diskontrate für Effekte und Kosten Zielparameter: Risikoreduktion für Zervixkrebs Restlebenserwartung Lebenszeitkosten Disk. Inkrement. Kosten-Effektivitätsverhältnis (IKEV) Das Modell wurde intern und extern validiert anhand von Beobachtungsdaten von Deutschen Krebsregistern und der Literatur Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 4 2

3 Methoden - Daten Progressions-/Regressionsdaten: Internationale Literaturdaten Epidemiologische Daten: Deutsche epidemiologische Literatur- und Original-daten von Krebsregistern (Saarland, Berlin, München) Testgütekriteriendaten: Internationale Metaanalysedaten (Basisfall; Cuzick et al. 2008) Deutsche Screeningstudie (Sensitivitätsanalyse; Petry et al. 2003) Klinische Praxis: Leitlinien ergänzt durch Expertenbefragung Screeningteilnahme: ZI Bericht (Kerek-Bodden 2008) Kostendaten: Direkte medizinische Kosten basierend auf deutsche Daten zu Mengen/Ressourcenverbräuchen, Preisen, DRG. Indexjahr: 2007, Euro Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 5 Blasendiagramm Modell Diag. FIGO I Diag. FIGO II Diag. FIGO III Diag. FIGO IV KL,HPV- Zervix- Krebs Lebend D e t e k t i o n Zervix- Krebs Tod KL,HPV+ CIN 1 CIN 2 CIN 3 Und. FIGO I Und. FIGO II Und. FIGO III Und. FIGO IV Nach Benigner Hysterektomie Alle Zustände Tod a. U. CIN: Zervikale intraepitheliale Neoplasie. CIN 3: CIN 3/Carcinoma in situ. Diag.: Diagnostiziertes Zervixkarzinom. FIGO: Karzinomeinteilung nach Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique. HPV: Humanes Papillomavirus. KL = Keine Läsion. Und. = Nichtdiagnostiziertes Zervixkarzinom. Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 6 3

4 Screeningstrategien Insgesamt 18 verschiedene Strategien Screeningbeginn: 20J (Basisfall) Screeningintervalle: 1, 2, 3 oder 5 Jahre Testverfahren: Pap-Test allein HPV-Test allein 30J und Pap-Tests vom 20-29J Pap-Test + HPV-Test in Kombination 30J und Pap-Tests vom 20-29J HPV-Test 30J und Pap-Triage für die Abklärungsdiagnostik von positiven HPV-Testergebnissen (und Pap-Tests vom 20-29J) Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 7 Ergebnisse Basisfallanalyse Cost-Effectiveness Frontier Euro/LJ Euro/LJ Euro/LJ Euro/LJ 1. Kein Screening 2. Pap, 1J, Alter 20J 3. Pap, 2J, Alter 20J Risikoreduktion Zervixkarzinom (%) Euro/LJ Euro/LJ 4. Pap, 3J, Alter 20J 5. Pap, 5J, Alter 20J 6. HPV, 1J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 7. HPV, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 8. HPV, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 9. HPV, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 10. HPV, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 11. HPV, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 12. HPV, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 13. HPV+Pap, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 14. HPV+Pap, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J Diskontierte Kosten (Euro) 15. HPV+Pap, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 16. HPV+Pap Triage, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 17. HPV+Pap Triage, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 18. HPV+Pap Triage, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 8 4

5 Ergebnisse Sensitivitätsanalysen Die Erhöhung des Alters für den Screeningbeginn auf 25 J hatte keinen relevanten Effektivitätsverlust zur Folge und reduzierte den Ressourcenverbrauch. (IKEV: 23,400 Euro/LJ für HPV; 87,200 Euro/LJ HPV/Pap-Triage jeweils im 2-J-Intervall) Bei Reduktion der HPV-Inzidenz um mehr als 70 % oder einer Teilnahmerate von mehr als 75% ist HPV-Screening im 3-J- Intervall kosteneffektiv. Bei einer geringen Teilnahmerate (< 45%) ist ein kürzeres Screeningintervall effektiver und kosteneffektiv. In der Szenarioanalyse mit Testgütekriteriendaten aus einer deutschen Studie (niedrigere relative Sensitivität von Pap- vs. HPV-Test) war HPV-Screening im 3-J-Intervall effektiver als jährliche Zytologie. Alle Zytologiestrategien wurden dominiert. Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 9 Szenarioanalyse: Sens/Spez für HPV und Pap aus deutscher Screeningstudie (Petry et al. 2003) Euro/LJ Euro/LJ Euro/LJ Euro/LJ 1. Kein Screening 2. Pap, 1J, Alter 20J 3. Pap, 2J, Alter 20J Risikoreduktion Zervixkarzinom (%) Euro/LJ 4. Pap, 3J, Alter 20J 5. Pap, 5J, Alter 20J 6. HPV, 1J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 7. HPV, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 8. HPV, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 9. HPV, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 1J 10. HPV, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 11. HPV, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 12. HPV, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 13. HPV+Pap, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 14. HPV+Pap, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J Diskontierte Kosten (Euro) 15. HPV+Pap, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 16. HPV+Pap Triage, 2J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 17. HPV+Pap Triage, 3J, Alter 30J; vorher Pap, 2J 18. HPV+Pap Triage, 5J, Alter 30J; vorher Pap, 2J Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 10 5

6 Limitationen/Forschungsbedarf Empirische Daten zur Reduktion der Lebensqualität durch einen positiven Screeningtestbefund, eine invasive Abklärungsdiagnostik (Kolposkopie mit Knipsbiopsie) oder eine invasive Therapie des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen fehlen. Es besteht dringender Forschungsbedarf. Es wurden nur direkte medizinische Kosten berücksichtigt. Stationäre Kosten sind wahrscheinlich unterschätzt. Bias gegen das HPV-Screening (konservativ). Das Modell reflektiert nicht die Heterogenität der Population bzgl. unterschiedliche HPV-Typen. Bias gegen das HPV-Screening (konservativ). Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 11 Schlussfolgerungen Basierend auf den Analyseergebnissen ist das HPV-basierte Zervixkrebsscreening effektiver als die Zytologie. Das HPV-basierte Zervixkrebsscreening ist kosteneffektiv zu bewerten, wenn es je nach gesellschaftlicher Zahlungsbereitschaft mit Screeningintervallen von 2 oder mehr Jahren durchgeführt wird. Für Frauen ohne erhöhtes Risiko ist ein Screeningbeginn mit 25 Jahren zu empfehlen. Für den deutschen Screeningkontext könnte ein HPV-Screening ab einem Alter von 30J und Zytologie im Alter von 25-29J jeweils im 2-J-Intervall eine optimale Strategie sein. Eine Verlängerung des Screeningintervalls auf 3 Jahre wäre für Frauen ohne erhöhtes Risiko, die regelmäßig am Screening teilnehmen oder einer geringen HPV-Inzidenz in der Population sinnvoll. Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 12 6

7 Expertenpanel Krebsregister Prof. Dr. Dieter Hölzel Prof. Dr. Jutta Engel, M.P.H. Dr. Roland Stabenow Dr. Christa Stegmaier Dr. Wilhelm Oberaigner Klinische Experten Prof. Dr. Peter Hillemanns Prof. Dr. Achim Schneider, M.P.H. Prof. Dr. Karl-Ulrich Petry Gesundheitsökonomie Prof. Dr. Jürgen Wasem Dr. Pamela Aidelsburger, M.P.H. Dr. Katharina Lang, M.P.H. Screening-Teilnahme Prof. Dr. Stefanie Klug, M.P.H. Internationale Modellierungen Jeremy Goldhaber-Fiebert, Ph.D. Prof. Sue Goldie, MD, M.P.H. Jane Kim, Ph.D. Dr. Evan Myers, MD Prof. Dr. Chris Meijer Zytologie Prof. Dr. Ulrich Schenck PD Dr. Volker Schneider Ethik Prof. Dr. Georg Marckmann, M.P.H. Entscheidungsträger, HTA, Meta-Analyse Dr. Jörn Knöpnadel Dr. Marc Arbyn Prof. Dr. Jack Cuzick Der HTA-Bericht ist veröffentlicht unter Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 13 Appendix Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 14 7

8 Basisfall Screening-Altersgrenzen: Beginn mit 20 Jahren, Ende uneingeschränkt Teilnahmerate: altersspezifisch, regelmäßige Teilnahme mit durchschnittlich 55 % Sensitivität: Pap-Test: 47 % (CIN 1) - 72 % (CIN 2+) HPV-Test: 81 % (CIN 1) - 98 % (CIN 2+) HPV+Pap-Test: 82 % (CIN 1) - 99 % (CIN 2+) Spezifität: Pap-Test: 95 % HPV-Test: 92 % HPV+Pap-Test: 87 % Institut für Public Health, Medical Decision Making and Health Technology Assessment 15 8