Zytostatika und ihre Wirkung. Vortrag von Max Eineder und Orlando Pokorny Am

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1 Zytostatika und ihre Wirkung Vortrag von Max Eineder und Orlando Pokorny Am

2 Zytostatika und ihre Wirkung Gliederung 1. Schädigung der DNA 1.1. Kovalente Bindung an DNA 1.2. Interkalierende Substanzen 1.3. Topoisomerase-Hemmung 2. Interferenz mit der DNA-Synthese 2.1. Hemmung der Synthese von DNA-Bausteinen 2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine 3. Interferenz mit Mikrotubuli der Mitosespindel 4. Gezieltere antineoplastische Wirkprinzipien 5. Weitere Prinzipien 6. Krebstherapie im allgemeinen 7. Therapie mit Zytostatika 7.1. Leukämie 7.2. Lymphome

3 Krebszellen vermehren sich mit stark erhöhter Frequenz Klassische Zytostatika verringern die Teilungsfrequenz systemisch Krebszellen sind von dieser Einwirkung besonders betroffen Preis dafür ist eine starke Beeinträchtigung gesunder Zellen mit hoher Zellteilungshäufigkeit (Knochenmarksdepression, Schädigung intestinaler Schleimhäute)

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5 1. Schädigung der DNA Prinzip: Die DNA wird derart verändert, dass der Versuch einer Zellteilung zur Apoptose führt

6 1. Schädigung der DNA Kovalente Bindung des Wirkstoffs an die DNA _ die beiden Einzelstränge werden kovalent vernetzt _ DNA kann nicht mehr repliziert werden durch Alkylierende Substanzen (z. B. Mitomycin: Harnblasenkarzinome) durch Platin freisetzende Substanzen Mitomycin

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8 1.2. Schädigung der DNA Interkalierende Substanzen lagern sich in DNA-Stränge ein und führen zu Strangbrüchen

9 1.3. Schädigung der DNA Topoisomerase-Hemmung: Topoisomerasen I und II _ Enzyme, die während der DNA-Replikation Strangbrüche verursachen um Entspiralisierung und Chromatinumordnung zu vereinfachen Strangbrüche werden danach von den gleichen Enzymen wieder verschlossen Hemmstoffe der Topoisomerasen: Strangbruch kann noch erfolgen, das Wiederverschließen bleibt jedoch aus Beispiel Topotecan gegen Ovarialkarzinom Topotecan

10 2. Interferenz mit der DNA- Synthese 2.1. Hemmung der Synthese von DNA-Bausteinen Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase Analoga der Folsäure inhibieren die DHF-Reduktase Methotrexat Leukämie Tumore, Karzinome Pemetrexed Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Malignem Pleuramesotheliom

11 2. Interferenz mit der DNA- Synthese 2.1. Hemmung der Synthese von DNA.-Bausteinen Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff) Chronisch myeloische Leukämie Polyzythämie Thrombozythämie

12 2. Interferenz mit der DNA- Synthese 2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine Purin-Antimetabolite Azathioprin (6-Mercaptopurin) Thioguanin Fludarabin Caldribin Antimetabolite werden als falsche Bausteine in die DNA oder RNA eingebaut oder verhindern den Einbau der korrekten Bausteine, und stören so die Zellteilung und den Stoffwechsel.

13 2. Interferenz mit der DNA- Synthese 2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine Pyrimidin-Antimetabolite Cytarabin Gemcitabin Fluorouracil Tegafur Cytarabin

14 3. Interferenz mit Mikrotubuli der Mitosespindel Mikrotubuli: ungerichtetes Wachstum während der Mitose ausgehend von den Polen der Mitosespindel und der Chromosomen durch Anlagerung von Tubulin-Untereinheiten Erhalt nur, wenn Kontakt mit Zielstruktur Sonst: Abbau Eingriffsmöglichkeiten: Hemmung der Tubulin-Polymerisation, z.b. Vincristin bei akuter Leukämie Hemmung der Mikrotubulus-Depolymerisation

15 4. Gezieltere antineoplastische Wirkprinzipien Nutzung neoplasiespezifischer abnormer Zellfunktionen Tyrosinkinase-Hemmung (Tyrosinkinase bei chronischer myeloischer Leukämie spontan aktiv _ wird in gesunden Zellen erst durch Wachstumsfaktoren aktiviert) Antikörper gegen neoplasiebezogene Proteine

16 4. Gezieltere antineoplastische Wirkprinzipien Antikörper gegen neoplasiebezogene Proteine AK gegen Oberflächenproteine, die bei best. Tumorarten in erhöhter Dichte vorhanden sind AK, die den von soliden Tumoren in erhöhter Konzentration freigesetzten vascular endothelial growth factor inaktivieren _ verhindert Gefäßeinsprossung AK gegen das Glykoprotein CD52 (v.a. lymphozytäre Zellen) _ bei chronischer lymphatischer Leukämie an β-strahler gebundener AK, der gegen CD20 gerichtet ist _ bei Lymphomen

17 4. Gezieltere antineoplastische Wirkprinzipien Beeinflussung körpereigener Steuerungswege Glucokortikoide: Hemmen Proliferation von Lymphozyten Interleukine _ stimulieren zytotoxische T-Lymphozyten Tumornekrosefaktor

18 5. Weitere Prinzipien 4.1. Bortezomib (Proteasomen-Inhibitor) Proteasomen sind für den Abbau zytosolischer Proteine Zuständig. Bortezomib lagert sich an das Proteasom an Und hemmt dieses reversible. Die Hemmung des Abbaus Intrazellulärer Steuer- und Signalmoleküle führt zur Apoptose Anagrelid Wird bei der seltenen essentiellen Thrombozythämie eingesetzt. Es verringert die Thrombozytenzahl im Blut.

19 5. Weitere Prinzipien 4.3. Miltefosin Ist ein Alkylphosphocholin, das sich in die Zellmembran einlagert und die Membranfunktion schädigt. Es hemmt u.a. die Proteinkinase C. Angewandt wird es bei Mammakarzinomen, die auf die Haut übergegriffen haben Photodynamische Therapie Porfimer wird zur kurativen Laserlichtbehandlung nicht kleinzelliger Bronchialkarzinomen im Frühstadium eingesetzt. Es wirkt Photosensibilisierend. Es reichert sich besonders in Tumorgewebe an. Es folgt eine Rotlaserlicht- Bestrahlung, die die Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies induziert, die das Gewebe schädigen. Der Patient muss für etwa einen Monat Sonnenlicht und helle Beleuchtung meiden.

20 6. Allgemeines zur Krebstherapie Zytostatikum gr. für Zelle anhaltend Verlängern die Lebenserwartung oft nur um einige Monate Resistenzbildung gegen Medikamente Meist Kombinationstherapie erforderlich Remission und Wiederauftreten von Tumoren Wenige Mittel mit echten Heilungschancen Bildung von Metastasen Meist nur operative Therapie und Strahlentherapie kurativ Eine frühzeitige Diagnose ist das Wichtigste im Kampf gegen den Krebs

21 7.1. Leukämie Erkrankung des blutbildenden Systems: vermehrte Bildung von Leukozyten im Knochenmark Ursache: genetische Veränderung in einer Vorläuferzelle myeloische Leukämie: betrifft Myelopoese (Bildung Granulozyten und Monozyten) lymphatische Leukämie: betrifft lymphatische Zellen durch Behandlung mit Zytostatika ist eine starke Verminderung (Teilremission) oder Beseitigung der pathologischen Zellpopulation (komplette Remission) möglich 70-80% der kindlichen ALL heilbar, bei Erwachsenen schlechtere Prognose medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten sind weitaus besser als bei anderen Krebsarten

22 7.1. Leukämie Beispiel: AML 1. Induktionstherapie: Ziel ist Remission (Beseitigung der pathologischen Zellpopulation im Knochenmark) mehrtägige Therapieblöcke, die mehrfach (zwei bis drei Mal) wiederholt werden Isolation : Leukozytenzahl so niedrig, dass jeder Infekt unter Umständen tödlich sein kann Wichtige Medikamente sind Cytarabin (abnormes Cytosin) und Idarubicin (Interkalantium) 2. Konsolidierungstherapie: hochdosiertes Cytarabin 3. Erhaltungstherapie mit All-trans Retinol (Ausreifung der leukämischen Zellen _ keine mitotische Aktivität) 6-Mercaptopurin (abnorme Purinbase) Methotrexat (Folsäure-Antagonist)

23 7.2. Lymphome Tumor des Lymphgewebes entstehen durch monoklonale Neoplasie von B- oder T-Zellen betrifft Lymphknoten, Mandeln, Milz, Knochenmark Therapie mit Zytostatika und Bestrahlung: vergleichsweise gut behandelbar, teilweise heilbar Beispiel: Behandlung eines Hodgkin-Lymphoms nach dem ABVD- Protokoll: Adriamycin 25 mg/m_ i.v. Tag Interkalantium Bleomycin 10 mg/m_ i.v. Tag Interkalantium Vinblastin 6 mg/m_ i.v. Tag Tubulin-Polymerisations Hemmer Dacarbazin 375 mg/m_ i.v. Tag Alkylantium (mg/m_ = Menge/Körperoberfläche/Tag, insgesamt 4 Doppelzyklen)

24 Danke für eure Aufmerksamkeit