07. März Atherosklerose durch oxidativen Stress?

Transkript

1 07. März 2012 Atherosklerose durch oxidativen Stress? Dr. rer. nat. Katrin Huesker

2 Atherosklerose durch oxidativen Stress? Pathogenese Diagnostik Therapie

3 Atherosklerose durch oxidativen Stress? Pathogenese: Einfluss des oxidativem Stress Diagnostik: Aussagekraft des MDA-LDL Therapie: Warum Phytosterine nicht für jeden gesund sind

4 Oxidativer Stress entsteht bei überschießender Produktion freier Radikale Mitochondrialer Stoffwechsel Erhöhte Kalorienzufuhr Ozon-Belastung Strahlung (UV-, Röntgen-, Gamma-) Schwermetallbelastung Sauerstoffradikale (O2, H2O2, OH- ) Unbalancierte Phase-I-Entgiftung Xenobiotika Infektionen (Phagozytose) Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

5 Oxidativer Stress entsteht bei überschießender Produktion freier Radikale Mitochondrialer Stoffwechsel Erhöhte Kalorienzufuhr Ozon-Belastung Strahlung (UV-, Röntgen-, Gamma-) Sauerstoffradikale Schwermetallbelastung Unbalancierte Phase-I-Entgiftung Xenobiotika Infektionen (Phagozytose) Stickstoffradikale nitrosativer Stress Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

6 Antioxidantien und Schutzreaktionen des Organismus können freie Radikale unschädlich machen freie Radikale Antioxidantien (z.b. Glutathion, Vitamin C u.e), enzymatische Inaktivierung (z.b. durch GSTs, SOD2) Gleichgewicht: keine oxidative Schädigung Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

7 Oxidativer Stress entsteht durch einen Überschuss an Sauerstoffradikalen freie Radikale Antioxidantien (z.b. Glutathion, Vitamin C u.e), enzymatische Inaktivierung (z.b. durch GSTs, SOD2) Radikale im Überschuss: oxidativer / nitrosativer Stress Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007)

8 Oxidativer und nitrosativer Stress können im Labor quantifiziert werden Malondialdehyd (MDA): Labormarker für oxidativen Stress (allerdings instabil!) Nitrotyrosin i. Plasma: Citrullin i. Urin: Marker für nitrosativen Stress

9 Unkontrollierter oxidativer Stress fördert Alterungsprozesse und Krankheiten: respiratory burst Immunabwehr Tumorgenese Sauerstoffradikale Lipidperoxidation, DNA-Schäden Oxidation von LDL-Cholesterin Alterungsprozesse Atherosklerose Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

10 Malondialdehyd (MDA) entsteht bei Lipidperoxidation unter oxidativem Stress respiratory burst Immunabwehr Tumorgenese Sauerstoffradikale Lipidperoxidation, DNA-Schäden Malondialdehyd (MDA)! Oxidation von LDL-Cholesterin Alterungsprozesse Atherosklerose Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology (2007) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

11 Unter oxidativem Stress oxidiert MDA LDL-Partikel zu MDA-LDL Natives LDL oxidiertes LDL Parthasarathy et al., J Lipid Research (1999) MDA-LDL = Labormarker für oxidativen Stress UND Atherosklerose Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

12 MDA-LDL: zur Diagnostik des oxidativen Stress aussagekräftiger als Malondialdehyd (MDA) stabiler, daher mittel-/langfristige Stoffwechsellage statt Momentaufnahme Probentransport ungekühlt auf dem Postweg MDA MDA-LDL Stunden Tage Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

13 MDA-LDL als Laborparameter für Atherosklerose: bessere Sensitivität und Spezifität Amaki et al., Heart (2004) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

14 MDA-LDL Serumspiegel sind bei Herz-Kreislauf-Patienten signifikant erhöht Tanaga et al., Arterioscer Thromb Vasc Biol (2002)

15 MDA-LDL Serumspiegel korrelieren mit der Intima-Dicke und dem Triglyceridspiegel Tanaga et al., Arterioscer Thromb Vasc Biol (2002)

16 Wie erklärt sich die hohe Sensitivität und Spezifität des MDA-LDL für Atherosklerose? MDA-LDL ist direkt an der Bildung der atherosklerotischen Plaques beteiligt bildet Immunkomplexe mit IgG MDA-LDL-IgG-Komplexe treten über Läsionen in die Gefäßwand ein werden dort über Fc-Rezeptoren von Makrophagen gebunden Phagozytose Lipidüberladung der Makrophagen, bilden Schaumzellen Schaumzellen lagern sich als atherosklerotische Plaques ab Lopes-Virella und Virella, Clin Immunology (2010); Viigimaa et al., Blood Press (2010)

17 Bildung atherosklerotischer Plaques unter Einwirkung von MDA-LDL: MDA-LDL -IgG-Komplexe Plaque IL-1,.. Schaumzelle Makrophage Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

18 Erhöhtes MDA-LDL zeigt oxidativen Stress und ein erhöhtes Atherosklerose-Risiko an:

19 Atherosklerose durch oxidativen Stress: Pathogenese: Einfluss des oxidativem Stress Diagnostik: Aussagekraft des MDA-LDL Therapie: Warum Phytosterine nicht für jeden gesund sind

20 Phytosterine werden zu Prävention und Therapie der Atherosklerose eingesetzt 1-2 g pro Tag senken das LDL-Cholesterin um 10% natürliches Vorkommen: fettreiche Früchte, Nüsse, Öle Werden in manchen Nahrungsmitteln angereichert:

21 Phytosterine ähneln chemisch dem Cholesterin Phytosterine (= pflanzliche Sterine) Cholesterin (= tierisches Sterin) ähnliche Struktur ähnlicher Aufnahme-Mechanismus im Darm!

22 Phytosterine und Cholesterin: Aufnahme durch das gleiche Transportprotein Darm Enterozyt Blut NPC1L1 Cholesterin Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

23 Phytosterine senken die Cholesterin-Aufnahme... Darm Enterozyt Blut NPC1L1 Cholesterin Phytosterine

24 ... aber Phytosterine gelangen normalerweise kaum ins Blut: Darm Enterozyt Blut NPC1L1 ABCG 5/8 Cholesterin Phytosterine Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

25 Trotzdem steigern hohe Phytosterin-Spiegel das Herz-Kreislauf-Risiko

26 Phytosterin-Einnahme nützlich oder schädlich je nach Genetik?!

27 Mindestens 15% der Bevölkerung tragen Genvarianten, die den Phytosterin-Spiegel erhöhen! Genvarianten Phytosterin-Spiegel Herz-Kreislauf-Risiko Teupser et al. Circulation Cardiovascular Genetics 2010; 3: 331-9

28 Unauffällige Genetik: Phytosterine gelangen kaum ins Blut Darm Enterozyt Blut NPC1L1 ABCG 5/8

29 Transporter-Polymorphismen steigern die Phytosterin-Aufnahme Darm Enterozyt Blut NPC1L1 ABCG 5/8... durch verminderten Rücktransport in den Darm

30 Träger dieser Genvarianten: Risiko durch Diät mit Phytosterin-Produkten!? Geringgradig erhöhtes Risiko: Normale Konstellation : kein Hinweis auf gesteigerte Phytosterin-Resorption vermindertes HKL-Risiko, LDL- Senkung mit Phytosterinen?! genetisch leicht gesteigerte Phytosterin-Resorption sorgfältige Nutzen-Risiko- Abwägung! Risiko-Konstellation : genetisch gesteigerte Phytosterin- Resorption erhöhtes HKL-Risiko durch Phytosterine!?

31 Patienten mit kardiovaskulärem Risiko sollten vor einer Diät mit Phytosterin angereicherten Lebensmitteln prüfen, ob diese Diät ihr Risiko nicht erhöht hier: unauffällige Genetik, Befund spricht daher nicht gegen Phytosterin-Diät Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

32 hier: Risikokonstellation, Befund spricht gegen Phytosterin-Diät Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

33 hier geringgradig erhöhtes Risiko, daher sorgfältige Risiko-Nutzen Abwägung empfohlen

34 Zusammenfassung Oxidativer Stress spielt eine zentrale ursächliche Rolle für die Atherosklerose. MDA-LDL ist ein aussagekräftiger Serummarker für oxidativen Stress und ist direkt an der Entstehung atherosklerotischer Plaques beteiligt. Als Laborparameter zeigt MDA-LDL höhere Sensitivität und Spezifität als andere Risikomarker für Atherosklerose. Eine Diät mit Phytosterin-angereicherten Lebensmitteln senkt zwar den LDL-Cholesterin-Spiegel, doch steigern hohe Phytosterin-Spiegel ihrerseits das Herz-Kreislauf-Risiko. Gen-Polymorphismen können die Phytosterin-Resorption und damit das Herz-Kreislauf-Risiko steigern.