Nicht-invasive Hirnstimulation: Neuromodulation durch transkranielle elektrische Stimulation und deren Wirkung auf neuropsychologische Erkrankungen

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1 Zeitschrift für Neuropsychologie, 22 (4), 2011, Übersichtsartikel Nicht-invasive Hirnstimulation: Neuromodulation durch transkranielle elektrische Stimulation und deren Wirkung auf neuropsychologische Erkrankungen Marlen Schmicker, Bernhard A. Sabel und Carolin Gall Otto-von-Guericke Universität Magdeburg Zusammenfassung. Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) kann durch Erhçhung (anodale tdcs) oder Verringerung (kathodale tdcs) der Erregbarkeit von Neuronen die Aktivität verschiedener Gehirnregionen modulieren. Stimulationseffekte sind abhängig von der Elektrodenposition und -grçße, Dauer und Stromstärke der tdcs. Diese Überblicksarbeit behandelt Gedächtnis- und Sprachstudien mit gesunden Probanden und Patienten (Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Aphasie). Anodale Stimulation führt im Allgemeinen zu Leistungsverbesserungen, nach kathodaler Stimulation wurden häufiger Effekte oder Leistungsverschlechterungen beobachtet. Weitere Untersuchungen sollten die Wechselwirkung der Stimulationsparameter bei tdcs und das Potential transorbitaler Wechselstromstimulation (tacs) betrachten, die mçglicherweise zu länger anhaltenden Stimulationseffekten führt. Stabile Gesichtsfeldverbesserungen von Patienten mit Nervus opticus Läsionen wurden im 2-Monate-Follow-up nach 10-tägiger tacs beobachtet. Es ist zu erwarten, dass nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren zunehmende Bedeutung in der klinischen Anwendung erhalten werden. Schlüsselwçrter: Transkranielle Gleichstromstimulation, tdcs, Plastizität, Gedächtnis, Sprache Non-Invasive Brain Stimulation: Neuromodulation by Transcranial current Stimulation and its Effects in Neuropsychological Disorders Abstract. Trancranial direct current stimulation (tdcs) can modulate neuronal activity by increasing (anodal tdcs) or decreasing cortical neuronal excitability (cathodal tdcs) in different brain regions. Effects of stimulation depend on electrode montage and size, current density and duration of tdcs. This review focuses on memory and language functions in healthy subjects and patients (Parkinson disease, Alzheimer disease, Aphasia). In general anodal stimulation led to improvements while after cathodal tdcs no effects or decreases in performance were observed. Future research should consider the interaction of stimulation parameters and evaluate the potential of transorbital alternating current stimulation (tacs) that may induce more sustainable effects. Thus, stable visual field improvements at a 2- months-follow-up were observed in patients with optic nerve lesions after a 10-day treatment course of tacs. Non-invasive brain stimulation is expected to gain increased importance in clinical applications. Keywords: Transcranial direct current stimulation, tdcs, plasticity, memory, language Einleitung Nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren spielen eine immer grçßere Rolle im Bereich der klinischen Neurowissenschaften. Zu diesen Verfahren gehçrt neben der häufig verwendeten transkraniellen Magnetstimulation (TMS) auch die transkranielle Gleichstromstimulation (transcranial Direct Current Stimulation, tdcs), die im Mittelpunkt dieser Übersicht steht. Im folgenden Beitrag stellen wir die Funktionsmechanismen der tdcs und die Ergebnisse bisheriger Forschungsbemühungen vor. Neben den Erkenntnissen im Bereich neuropsychiatrischer Erkrankungen soll hauptsächlich auf kognitive Funktionen wie Sprach- und Gedächtnisfunktionen bei gesunden Probanden und Patienten mit Aphasie, Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson eingegangen werden. Daneben DOI / X/a000051

2 286 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation liegen aber auch umfangreiche Ergebnisse aus den Bereichen Motorik und Sehen vor, die in der vorliegenden Übersicht nicht näher behandelt werden. Durch eine umfassende Sichtung der Literatur soll die Bedeutung der nicht-invasiven Hirnstimulation für die zukünftige Forschung im Bereich der Neuroplastizität und neuropsychologischen Therapie, einschließlich der mçglichen Weiterentwicklungen auf diesem Gebiet herausgestellt werden. Für den vorliegenden Artikel wurden mit Hilfe der Suchmaschine PubMed englisch-sprachige Studien gesucht, die zwischen 1980 und 2011 publiziert wurden. Es wurden folgende Suchwçrter verwendet: transcranial direct current stimulation; tdcs; brain polarization; brain, electrical stimulation; brain, direct current. Die gefundenen Arbeiten wurden anschließend nach inhaltlicher Relevanz für die Schwerpunktthemen in diesem Übersichtsartikel selektiert, analysiert und bewertet. Allgemeine Wirkungsweise der transkraniellen Gleichstromstimulation Die transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) ist ein non-invasives, schmerzfreies und reversibles Verfahren zur Modulation der zerebralen Erregbarkeit beim Tier und beim Menschen (Nitsche, Liebetanz, Tergan & Paulus, 2002). Zwei relativ große Elektroden (meist in einer Grçße von 35 cm 2 ; die Referenzelektrode kann grçßer gewählt werden, um unerwünschte Effekte wie das Kribbeln unter den Elektroden zu vermeiden) werden auf der Kopfoberfläche fixiert. Über diese Elektroden wird ein schwacher Gleichstrom von ca. 1 ma appliziert, der die kortikale Erregbarkeit darunter liegender Gehirnareale moduliert (Brandt, Brocke & Irlbacher, 2007). Die Richtung der Erregbarkeitsveränderung hängt dabei von der Polarität der Stimulation ab, die durch den Stromfluss zwischen den beiden Elektroden, Anode und Kathode, bestimmt wird. Fließt der Strom von der Anode zur Kathode, bezeichnet man die Stimulation als anodal, im umgekehrten Fall als kathodal. Die Elektrode, von welcher der Stromfluss ausgeht, wird in der jeweiligen Stimulationsbedingung als aktive Elektrode bezeichnet, die andere als passive oder Referenzelektrode (Nitsche et al., 2002). Einen typischen tdcs-stimulationsaufbau mit anodaler Stimulation des dorsolateralen Präfrontalcortex zeigt Abbildung 1. Als grundlegender Wirkungsmechanismus der tdcs wird eine Verschiebung des Ruhemembranpotentials kortikaler Neurone angenommen. Die daraus folgende Deoder Hyperpolarisierung wird auf die durch die tdcs veränderte Ionenverteilung innerhalb und außerhalb der Zelle zurückgeführt. Sie resultiert in einer erhçhten neuronalen Erregbarkeit (bzw. Aktivität) bei anodaler Stimulation und einer verringerten Aktivität bei kathodaler Stimulation. Die Richtung der Polarisierung hängt dabei von der räumlichen Ausrichtung der Axonen und Dendriten in der Abbildung 1. Versuchsaufbau bei anodaler tdcs mit der Positionierung der Elektroden über dem linken dorsolateralen Präfrontalcortex (Anode) und dem kontralateralen supraorbitalen Areal (Kathode). Region ab, auf die der Strom wirkt (Nitsche & Liebetanz, 2011). Die typischen Erregungseffekte der anodalen tdcs zeigten sich auf Verhaltensebene und in therapeutisch relevantem Kontext, beispielsweise in verkürzten Reaktionszeiten bei motorischen Aufgaben (Elbert, Lutzenberger, Rockstroh & Birbaumer, 1981), in verbesserten motorischen Funktionen nach einem Schlaganfall (Hummel et al., 2005), aber auch in Form hçherer Leistung bei Arbeitsgedächtnisaufgaben (Fregni et al., 2005) oder einer Reduktion des Schmerzempfindens bei der chronischen Schmerzerkrankung Fibromyalgie (Fregni, Gimenes et al., 2006). Bei der kathodalen tdcs wiesen frühe Tierstudien darauf hin, dass die hyperpolarisierende Wirkung der Stimulationsmethode zu einer Verschlechterung motorischer Lernleistungen führen kann (Albert, 1966; Rosen & Stamm, 1972). Bei Probanden zeigte sich z. B. eine Verringerung der taktilen Diskriminationsfähigkeit des Zeigefingers (Rogalewski, Breitenstein, Nitsche, Paulus & Knecht, 2004). In vielen Fällen konnte zwar der Einfluss anodaler tdcs eindeutig festgestellt werden, die Effekte kathodaler Stimulation traten hingegen nur selten auf oder erreichten Signifikanz (Nitsche, Schauenburg et al., 2003). Die Effekte der tdcs sind neben der Polarität (anodal vs. kathodal) auch von der Positionierung und der Grçße der Elektroden, sowie der Intensität und der Applikationsdauer des Stroms abhängig (Miranda, Lomarev & Hallett, 2006).

3 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 287 Einflussgrößen Größe und Positionierung der Elektroden Die Grçße der Elektroden beträgt in den meisten Studien 35 cm 2. Diese relativ große Oberfläche ermçglicht es, einen schwachen Strom zur Modulierung kortikaler Areale zu nutzen, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Je grçßer dabei die Referenzelektrode ist, desto unwahrscheinlicher wird das Auftreten von Nebeneffekten. Jedoch ist die räumliche Auflçsung der tdcs in diesem Fall relativ gering, da der Strom, der von den Oberflächenelektroden ausgeht, erst den Schädelknochen und die Hirnhäute durchdringen muss, um einen Einfluss auf kortikales Gewebe haben zu kçnnen (Miranda et al., 2006). Wie weitreichend der Einfluss der Stimulation hingegen sein kann, zeigten Lang et al. (2005), durch das Nachweisen hemisphärenübergreifender Effekte. Während sich für die Referenzelektrode in den meisten Fällen die zentrale EEG-Position Cz oder das supraorbitale Areal des kontralateralen Auges anbietet, da auf diesem Weg eine Stimulation des Hirnstammes verhindert werden kann, wird die Position der aktiven Elektrode (Anode bei anodaler tdcs, Kathode bei kathodaler tdcs) je nach zu modulierenden kortikalen Arealen gewählt. So setzten beispielsweise Chaieb, Antal und Paulus (2008) sowie Antal, Kincses, Nitsche und Paulus (2003) die aktive Elektrode über dem Okzipitalkortex (Oz), um eine kurzfristige Neuroplastizität des visuellen Kortex oder eine TMS-induzierte Phosphenschwelle zu modulieren. Erwartungsgemäß wurde bei der Untersuchung motorischer Funktionen der Motorkortex stimuliert (Nitsche & Paulus, 2000; Boros, Poreisz, Münchau, Paulus & Nitsche, 2008; Quartarone et al., 2007). Bei Studien zum Gedächtnis wurde die aktive Elektrode meist über präfrontalen Regionen positioniert. Vor allem bei Arbeitsgedächtnisaufgaben wurde der dorsolaterale Präfrontalkortex (DLPFC) stimuliert (Boggio et al., 2006; Boggio et al., 2009; Fregni et al., 2005; Jo et al., 2009; Marshall, Mçlle, Siebner & Born, 2005; Ohn et al., 2008). Einen typischen Versuchsaufbau zur Stimulation des DLPFC zeigt Abbildung 1. Untersuchungen der Sprache konzentrierten sich in erster Linie auf sprachspezifische Areale nahe der sylvischen Furche wie beispielsweise das Broca- bzw. Wernicke-Areal (Flçel, Rçsser, Michka, Knecht & Breitenstein, 2008; Sparing, Dafotakis, Meister, Thirugnanasambandam & Fink, 2008; De Vries et al., 2009; Fiori et al., 2010). Miranda et al. (2006) konnten zeigen, dass nicht nur die Positionierung der aktiven Elektrode, sondern auch die Entfernung der beiden Elektroden voneinander Auswirkungen auf den Stromfluss hatte. Wenn die Elektroden weiter voneinander entfernt waren, floss weniger Strom über die Kopfhaut ab, so dass mehr Strom mit einer hçheren Stromdichte das Gehirn erreichen konnte (Miranda, Lomarev & Hallett, 2006). Stromstärke, Dauer der Stimulation und Nacheffekte Die üblichen Stromstärken, die bei der Stimulation mit Gleichstrom verwendet wurden, lagen zwischen 1 und 2 ma (Been, Ngo, Miller & Fitzgerald, 2007). Stromstärken von 2 ma wurden jedoch relativ selten eingesetzt, um vor allem den Einfluss der Stimulationsintensität und deren mçgliche Nebenwirkungen zu untersuchen (Boggio et al., 2006; Iyer et al., 2005). Die Themen Sicherheit und Nebenwirkungen werden weiter unten diskutiert. Das therapeutische Ziel der nicht-invasiven Hirnstimulation ist es, vor allem langandauernde Neuromodulation in der Zeit nach Absetzen der Stimulation zu erzielen, sogenannte Nacheffekte ( after-effects ). Die Frage, wie lange die Effekte anodaler und kathodaler tdcs nach Ende der Stimulationssitzung andauern, wurde erstmals von Nitsche und Paulus (2001) untersucht. Sie zeigten, dass Nacheffekte von der Intensität und der Dauer der tdcs abhängig waren: Nach einer 5-minütigen anodalen Stimulation mit 1 ma wurde eine Erregbarkeitserhçhung von initial 40 % und eine entsprechende Erregbarkeits-verminderung nach kathodaler tdcs beobachtet, die noch etwa 4 Minuten nach Ende der Stimulation nachweisbar war (Nitsche & Paulus, 2001). Um Nacheffekte zu erzielen, musste mindestens 3 Minuten mit 1 ma oder 5 Minuten mit 0,6 ma stimuliert werden. Bei längerer Stimulation mit hçherer Intensität zeigten sich auch länger andauernde und stärkere Nacheffekte. Ab einer Verlängerung der Stimulationsdauer auf 9 Minuten nahm die Dauer der Nacheffekte überproportional zu. Während sie bei 5 und 7 Minuten nicht länger als 5 Minuten nach Ende der Stimulation nachweisbar waren, resultierten aus einer längeren Stimulation von beispielsweise 13 Minuten Nacheffekte von bis zu 90 Minuten (Nitsche & Paulus, 2001). Sicherheit und unerwünschte Nebenwirkungen Auch wenn die Stimulation mit Gleichstrom nicht-invasiv erfolgt, so stellen sich dem Anwender dennoch Fragen zur Sicherheit und Nebenwirkungen. Allein durch die Tatsache, dass eine direkte Berührung mit Elektrizität im Alltag oft unangenehme Folgen hat, kann es auch auf Seiten der Probanden bzw. Patienten bei der Applikation von tdcs Vorbehalte geben. Um Sicherheitsrisiken auszuschließen und den Sicherheitsbestimmungen des Medizinproduktegesetzes und den Anforderungen der Ethikkommissionen gerecht zu werden, sind Untersuchungen zu wahrnehmbaren Auswirkungen der Stromapplikation sowie den unerwünschten Nebenwirkungen durchgeführt worden. Die Arbeitsgruppe um Poreisz (Poreisz, Boros, Antal & Paulus, 2007) trug alle aufgetretenen Nebenwirkungen aus 567 Studien der Jahre 2005 und 2006 zusammen, in denen motorische, aber auch nicht-motorische Areale (okzipitale,

4 288 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation temporale, parietale Areale) bei Gesunden und Patienten stimuliert wurden. Die häufigste Nebenwirkung war ein leichtes Kribbeln unter den Elektroden (70,6 % der Probanden), mäßige Müdigkeit (35,3 %) und leichtes Jucken unter den Elektroden (30,4 %). Manchmal (10,8 %) wurden auch Lichtblitze beim An- oder Abschalten des Stimulationgerätes wahrgenommen (sogenannte Phosphene), welche typisch für die transorbitale Wechselstromstimulation (tacs) sind. Nur selten wurde von Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit berichtet (Poreisz et al., 2007). Obwohl die Autoren in ihrer Untersuchung Hitzeentwicklungen unter den Elektroden anführten, wären diese nach Agnew und McCreery (1987) im ungünstigsten Fall mçglich und kçnnten im Extremfall zu geringfügigen Verbrennungen der Haut führen. Um diese oder andere Gefährdungen durch den applizierten Strom zu verhindern, müssen deshalb die vorhandenen Sicherheitsbestimmungen eingehalten werden (siehe Agnew & McCreery, 1987). McCreery, Agnew, Yuen und Bullara (1990) konnten an Katzen zeigen, dass selbst die Applikation von hçheren Stromstärken bis zu 25 ma pro cm 2 Elektrodenfläche auch mit einer Dauer von mehreren Stunden und sehr hohen Frequenzen nicht zu nachweisebaren Gehirnverletzungen führten (McCreery et al., 1990). Die meisten Untersuchungen am Menschen nutzten eine Stromstärke von 0,02857 ma/cm 2, dies entspricht 1 ma bei einer Elektrodengrçße von 35 cm 2 (beispielsweise Nitsche, Schauenburg et al., 2003). Neben der Stromstärke ist auch die Stromdauer ein wichtiger Faktor bei der Bewertung der Sicherheit. Die bisherigen Stimulationszeiten betrugen in den meisten Studien maximal 30 Minuten (z. B. Ohn et al., 2008). Dabei wurden nur geringe Stromstärken und große Elektroden verwendet. Nitsche et al. (2004) zeigten in einer MRT- Untersuchung, dass bei tdcs mit über einer Stunde anhaltenden Erregungsänderungen Hirnçdeme, Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke oder Gewebsveränderungen auftraten (Nitsche et al., 2004). Es wurde zwar ursprünglich vorgeschlagen, dass Stimulationen nicht mehr als eine Stunde andauern sollte (Abraham et al., 1993) bzw. nicht mehr als einmal pro Woche durchgeführt werden sollten (Weiss, Eidsath, Li, Heynen & Post, 1998), allerdings setzt sich in den letzten Jahre die Erkenntnis durch, dass therapeutische Ergebnisse nur mit wiederholter, täglicher Anwendung erzielbar sind und dies auch kein Sicherheitsrisiko darstellt. In jedem Fall sollte jedoch eine Stimulation des Hirnstamms oder Herzens vermieden werden, so dass weder die Atmung noch der Herzschlag beeinträchtigt werden. (Nitsche, Liebetanz et al., 2003). Die Elektroden sollten zudem aus Gummi bestehen und von einem in Salzlçsung getränkten Schwamm umgeben sein, um chemische Reaktionen zwischen Elektroden und Haut zu verhindern (Nitsche & Paulus, 2000). Kontrolle von Placebo-Effekten durch Scheinstimulation Wie Gandiga, Hummel und Cohen (2006) zeigen konnten, bemerken Probanden n Unterschied zwischen einer richtigen Stimulation und einer Scheinstimulation. Typischerweise ruft die Stimulation mit Gleichstrom ein Kribbeln auf der Kopfhaut unter den Elektroden hervor. Dieses Kribbeln hält aber nur ungefähr Sekunden nach Einschalten des Stimulationsgerätes an und verschwindet dann. Da die Probanden auch in der Stimulationsbedingung den Strom nicht spüren, nachdem das anfängliche Kribbeln unter den Elektroden verschwindet, wird dieser Effekt für die Scheinstimulations-Bedingung genutzt. Dort wird das tdcs-gerät nach kurzer Zeit ausgeschaltet, ohne dass der Proband bemerkt, dass kein Gleichstrom mehr appliziert wird (Gandiga et al., 2006). Dies ermçglicht eine Verblindung der Probanden, um Placeboeffekte zu kontrollieren. Die meisten Studien wenden ein einfach verblindetes Design an, in dem lediglich die Probanden den Unterschied zwischen richtiger und Scheinstimulation (Sham) nicht bemerken. Darüber hinaus kann und sollte die Messung der Erfolgskriterien durch verblindete Diagnostiker realisiert werden. Eine Verblindung des Versuchsleiters, der die Stimulation durchführt bzw. des Therapeuten ist kaum mçglich. Der behandelnde Versuchsleiter und der Diagnostiker sollten also mçglichst unterschiedliche Personen sein. Solange es technisch nicht mçglich ist, auch die behandelnde Person zu verblinden, kçnnen Versuchsleitereffekte nicht komplett ausgeschlossen werden. Anwendung transkranieller Gleichstromstimulation Klinische Effekte Da eine Vielzahl neuropsychologischer Erkrankungen mit einer pathologischen Veränderung der kortikalen Erregbarkeit einhergeht, liegt die potentielle Bedeutung der tdcs für die klinisch-therapeutische Intervention auf der Hand. Therapeutische Studien, die vorrangig die Wirksamkeit anodaler tdcs auf neurologische Stçrungen untersuchten, hatten meist einen explorativen Charakter (Been et al., 2007). Beispielsweise konnte anodale tdcs zusammen mit repetitiver TMS über temporoparietalen Arealen einen Tinnitus reduzieren (Fregni, Marcondes et al., 2006); motorische Funktionen nach einem Schlaganfall verbesserten sich nach einmaliger anodaler Stimulation für 25 Minuten (Hummel et al., 2005) und die Schmerzintensität bei chronischen Schmerzpatienten (Fibromyalgie) wurde für einen Zeitraum von mehr als 3 Wochen vermindert (Fregni, Gimenes et al., 2006). Therapeutisches Potential der tdcs liegt unter anderem auch in der Behandlung der Parkinsonschen Krank-

5 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 289 heit. Fregni, Boggio et al. (2006) stimulierten den primären motorischen Kortex von Parkinson-Patienten und stellten bei anodaler tdcs erhçhte motorisch evozierte Potentiale sowie eine Verbesserung der motorischen Funktionen sofort nach dem Experiment fest (Fregni, Boggio et al., 2006). Auch die Behandlung von Depressionen scheint durch Gleichstromstimulation des Gehirns mçglich. Nach anodaler Stimulation des linken präfrontalen Kortex von Patienten mit einer Major-Depression reduzierten sich die Werte der stimulierten Patienten auf der Hamilton-Depressions-Skala und dem Beck schen Depressions-Inventar, während die Werte der Kontrollpersonen unverändert blieben (Fregni et al., 2005). Boggio et al. (2007) konnten zeigen, dass anodale Stimulation des linken Präfrontalkortex die Leistung in einer affektiven Go/No-Go-Aufgabe bei Patienten mit Depressionen verbesserte (Boggio et al., 2007). Stimulationseffekte bei Patienten mit Depressionen sollten im Kontext der Valenzhypothese betrachtet werden, die eine Spezialisierung der beiden Hemisphären für bestimmte emotionale Prozesse je nach affektiver Valenz der Emotionen (positiv-linkshemisphärisch bzw. negativrechtshemisphärisch) postuliert. An gesunden Probanden beobachteten Penolazzi et al. (2010) eine doppelte Dissoziation zwischen der Seite der Stimulation und der emotionalen Valenz. Während rechtsseitige anodale und linksseitige kathodale Stimulation die Erinnerung angenehmer Bildinhalte im Vergleich zu unangenehmen und neutralen Bildern fçrderte, war die Erinnerung unangenehmer Bildinhalte nach linksseitiger anodaler und rechtsseitiger kathodaler Stimulation verbessert (Penolazzi et al., 2010) Experimentelle Effekte Die Mçglichkeit, experimentell induzierte Neuroplastizität herzustellen, die reversibel ist, führte zu zahlreichen Studien auf verschiedenen Gebieten. Erste Untersuchungen beschäftigten sich grçßtenteils mit dem motorischen Kortex. Bereits in Tierexperimenten konnte in dieser Hinsicht beobachtet werden, dass sich motorische Lernleistungen nach anodaler Stimulation verbesserten und nach kathodaler Stimulation verschlechterten (Albert, 1966; Rosen & Stamm, 1972). Dieses Ergebnis galt als Nachweis der Modulation kortikaler Erregbarkeit bei Tieren und stellte die Basis für weitere Anwendungen am menschlichen Motorkortex dar (Nitsche & Paulus, 2000). Allerdings führte die kathodale Stimulation am menschlichen Kortex nicht konsistent zu einer Verschlechterung bei der Ausführung motorischer Aufgaben. Es konnte beispielsweise gezeigt werden, dass anodale Gleichstromstimulation des motorischen Kortex zu verkürzten Reaktionszeiten bei einfachen Reaktionszeitaufgaben und zu Verbesserungen beim impliziten motorischen Lernen führte (Elbert et al., 1981), aber kathodale Stimulation weder einen Einfluss auf die Reaktionszeiten noch auf implizite Lernleistungen hatte (Nitsche, Schauenburg et al., 2003). Hingegen konnte in einem Experiment die Phosphenschwelle eine durch TMS induzierte Wahrnehmungsschwelle von bewegten subjektiven Lichterscheinungen (Phosphenen) durch anodale und kathodale tdcs beeinflusst werden. Bei anodaler Stimulation des visuellen Kortex sank die Schwelle, so dass die Probanden die Phosphene schon bei einer schwachen Magnetstimulation wahrnehmen konnten; bei kathodaler Stimulation hingegen stieg die Phosphenschwelle an. Die Phosphene konnten erst bei hçherer Intensität der TMS wahrgenommen werden (Antal et al., 2003). Auch die Wahrnehmung von Bewegungsnacheffekten konnte durch kathodale Stimulation des visuellen Kortex reduziert werden. Die Autoren vermuten, dass dabei das Areal V5 (MT, mitteltemporales Areal) beeinflusst wurde, welches relevant für das Bewegungssehen ist (Antal, Varga et al., 2004). V5 scheint auch involviert zu sein, wenn kathodale tdcs zu einer Verbesserung der visuo-motorischen Koordination führte. Dies wurde in einer Aufgabe deutlich, in der die richtige Ausführung verschiedener Bewegungsabläufe erhoben wurde (Antal, Nitsche et al., 2004). In elektrophysiologischen Experimenten zeigte sich auch ein Einfluss auf visuellevozierte Potentiale: Kathodale Stimulation verringerte, anodale erhçhte die Amplitude der N70-Komponente (Antal, Kincses et al., 2004); allerdings wurde in einer anderen Untersuchung von umgekehrten Effekten auf die Amplitude der P100 berichtet (Accornero, Li Voti, La Riccia & Gregori, 2007). Der Einfluss transkranieller Gleichstromstimulation auf Lernen und Gedächtnis In den letzten Jahren erweiterte sich das wissenschaftliche Interesse bezüglich des Einflusses der tdcs von motorischen Funktionen auf kognitive Leistungen, in erster Linie bei Lern- und Gedächtnisaufgaben. Die durchgeführten Studien beschäftigten sich beispielsweise mit dem Einfluss der tdcs auf das Arbeitsgedächtnis (Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2006; Ferrucci, Mameli et al., 2008; Ferrucci, Marceglia et al., 2008; Ohn et al., 2008; Jo et al., 2009) oder das Assoziations- und Klassifikationslernen (Marshall, Mçlle, Hallschmid & Born, 2004; Kincses, Antal, Nitsche, Bµrtfai & Paulus, 2003). Eine Übersicht über wichtige Untersuchungen der letzten 8 Jahre gibt Tabelle 1. Der Tabelle kçnnen sowohl Stichprobenmerkmale, Stimulationsparameter, Studiendesigns, sowie die statistischen Analysen und Hauptergebnisse relevanter Studien entnommen werden. Im Folgenden sollen diese Studien in Hinblick auf die Positionierung der Elektroden, die Art der Aufgabe und die daraus resultierenden Ergebnisse ausführlicher beschrieben werden. Bei früheren Untersuchungen führte die Stimulation des primären motorischen Kortex und des extrastriären visuellen Kortex zu einer besseren motorischen oder motorisch-visuellen Lernleistung (Nitsche, Liebetanz et al.,

6 290 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation Tabelle 1 Nicht-invasive, transkranielle Gleichstromstimulation bei Lernen und Gedächtnis Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Nitsche, Liebetanz, Lang, Antal, Tergau & Paulus (2003) Antal, Kincses, Nitsche, Bµrtfai & Paulus (2004) Kincses, Antal, Nitsche, Bµrtfai & Paulus (2003) motorisches Lernen 80 Gesunde (34 Männer, 23 bis 34 Jahre) visuell-motorisches Lernen 42 Gesunde (15 Männer, 19 bis 38 Jahre) implizites Klassifikationslernen 22 gesunde Probanden (12 Männer, 21 bis 43 Jahre) 1. anodale tdcs von M1, PM, lateraler und medialer PFC 2. kathodale tdcs von M1, PM, lateraler und medialer PFC 3. Kontrolle: randomisierte Sequenzen ohne Stimulation n=20 Probanden pro Bedingung (Stimulationsmethode und Areal) Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 2 ma, 15 min 1. anodale tdcs von V5 (n=7), M1 (n=7) und V1 (n=2) 2. kathodale tdcs von V5 (n=7), M1 (n=7) und V1 (n=2) 3. Scheinstimulation (Strom nach ein paar Sekunden abgestellt, n = 10) Stimulationsgerät- und parameter: Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 1 ma, 10 min 1. anodale und kathodale tdcs von V1 (n = 14) 2. anodale und kathodale tdcs des linken PFC (n = 8) 3. kein Strom (Übungssitzung, zum Aufgabenverständnis) eine Woche Pause zwischen den Sitzungen batteriebetriebender Gleichstromstimulator; 1 ma, 10 min Aufgabe: serielle motorische Reaktionszeitaufgabe ANOVA: Block (1,2, 3,4,5,6,7,8) und Stimulationsart (anodal, kathodal, sham) Hauptergebnis: verbessertes Lernen (schnellere RZ) unter anodaler Stimulation von M1, aber Unterschiede zwischen sham, anodaler und kathodaler Stimulation der anderen Areale; Trend: kürzere RZ für kathodale Stimulation des PM verglichen mit sham Aufgabe: Lernen von Bewegungsabläufen ANOVA: Stimulationsart (, anodal, kathodal) und Zeit (1,2,3,4,5) für jedes Kortexareal Hauptergebnis: Anzahl richtiger Bewegungsabläufe: verbesserte Leistung in der frühen Lernphase in einer visuell-motorischen Aufgabe unter anodaler tdcs von V5 und M1 (vs. sham); Unterschiede für kathodal vs. sham Aufgabe: Lernaufgabe zur Klassifikation von Wahrscheinlichkeiten ANOVA: Stimulationsart (, anodal, kathodal) und Block (1,2,3,4,5) Hauptergebnis: mehr richtige Antworten unter anodaler Stimulation des PFC (vs. sham-stimulation des PFC); Effekt für kathodale tdcs leichtes Kribbeln unter den Elektroden nach Beginn der Stimulation

7 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 291 Tabelle 1 Nicht-invasive, transkranielle Gleichstromstimulation bei Lernen und Gedächtnis (Fortsetzung) Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Marshall, Mçlle, Hallschmid & Born (2004) Fregni, Boggio, Nitsche, Bermpohl, Antal, Feredoes et al. (2005) Marshall, Mçlle, Siebner & Born (2005) Assoziationslernen 30 gesunde Männer (19 bis 28 Jahre) Arbeitsgedächtnis 15 Gesunde (4 Männer, Jahre) Gedächtnis 12 Gesunde (6 Männer, Jahre) 1. Schlafexperiment: anodale tdcs links und rechts frontolateral 2. Wachexperiment : anodale tdcs links und rechts frontolateral 3. Placebo während des Schlafes und der Wachheit (Elektroden wurden wie in anodaler Bedingung angebracht, aber kein Strom) batteriebetriebender Gleichstromstimulator; intermittierend: 15 s Strom an, 15 s Strom aus mit einer Stärke von 0.26 ma/cm 2, 30 min während nonrem/sws 1. anodale tdcs des linken DLPFC (n = 15) 2. kathodale tdcs (Wechsel der Elektrodenpositionen, n= 7) des linken DLPFC und M1 in 2. Sitzung 3. Scheinstimulation des linken DLPFC (n = 15): Strom nach 5 s abgeschaltet (60 min vor/nach anodaler tdcs in 1. Sitzung) Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 1 ma, 10 min/20 min 1. anodale tdcs des DLPFC 2. kathodale tdcs des DLPFC 3. Placebo (Elektroden wurden gesetzt, Stimulator blieb ausgeschaltet) batteriebetriebender Gleichstromstimulator; intermittierend: 15 s Strom an, 15 s Strom aus mit einer Stärke von 260 ma für 15 min Aufgabe: Lernen von assoziierten Wortpaaren ANOVA: Stimulationsart (tdcs, Placebo) und Gruppenfaktor mentaler Status (Schlaf, Wachheit), Hauptergebnis: Abruf Wortpaare: verbesserte Speicherung unter anodaler tdcs während des nonrem-schlafs, Effekte während der Wachheit Aufgabe: Three-back-letter-task (Arbeitsgedächtnis) ANOVA: Stimulationsart (aktiv vs. sham) und Reihenfolge (erst aktiv vs. erst sham) Hauptergebnis: mehr korrekte Zurückweisungen und weniger falsche Alarme unter anodaler vs. sham Stimulation; Unterschiede in den RZ Aufgabe: Sternberg-Wiedererkennungsaufgabe ANOVA: Stimulationsart (anodal, kathodal, Placebo), Antwort (negativ, positiv) und Setgrçße (1,2,4 Items) für RZ und Fehlerraten Hauptergebnis:: längere RZ bei anodaler und kathodaler Stimulation unabhängig von Setgrçße; kein Einfluss auf Fehlerraten bessere Stimmung nach Wachheit und Schlaf unter Stimulation Kribbeln unter den Elektroden nach Beginn der Stimulation

8 292 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation Tabelle 1 Nicht-invasive, transkranielle Gleichstromstimulation bei Lernen und Gedächtnis (Fortsetzung) Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Boggio, Ferrucci, Rigonatti, Covre, Nitsche, Pascual-Leone et al. (2006) Ferrucci, Mameli, Guidi, Mrakic-Sposta, Vergari, Marceglia et al. (2008) Ferrucci, Mameli, Guidi, Mrakic-Sposta, Vergari, Marceglia et al. (2008) Ohn, Park, Yoo, Ko, Choi, Kim et al. (2008) Arbeitsgedächntis 18 Patienten (12 Männer, Jahre) mit Parkinson Gedächtnis 10 Patienten (3 Männer, durchschnittlich 75,2 Jahre) mit M. Alzheimer Arbeitsgedächtnis 17 Gesunde (19 32 Jahre) Arbeitsgedächtnis 15 Gesunde (5 Männer, durchschnittlich 26.6 Jahre) 1. anodale tdcs des linken DLPFC (n=18) 2. anodale tdcs des M1 (n = 18) 3. Scheinstimulation des linken DLPFC (n = 18) Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 1 ma, 2 ma, 20 min 1. anodale tdcs bilateral über temporoparietalen Arealen 2. kathodale tdcs bilateral über temporoparietalen Arealen 3. Scheinstimulation (Strom nach 10 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator; 1.5 ma für 15 min 1. anodale tdcs des Cerebellums und des PFC (bilateral) 2. kathodale tdcs des Cerebellums und des PFC (bilateral) 3. Scheinstimulation (Strom nach s abgeschaltet) Gleichstromstimulator; 2 ma, 15 min 1. anodale tdcs des linken DLPFC 2. Scheinstimulation des linken DLPFC (Strom nach 5 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (Phoresor PM850; Iomed Inc., Salt Lake City, UT); 1 ma, 30 min Aufgabe: adaptiertes Three-back-letter Arbeitsgedächtnis-Paradigma ANOVA: Intensität (1 vs. 2 ma) und Stimulationsart (anodal über M1, anodal über linken DPLFC, sham) Hauptergebnis: anodale Stimulation des linken DLPFC mit 2 ma verbesserte die Leistung, aber nicht die Geschwindigkeit bei der Lçsung der Aufgabe Aufgabe: Wortwiedererkennungs-Aufgabe ANOVA: Stimulationsart (anodal, kathodal, sham) und Zeit (vor und nach der Stimulation) Hauptergebnis: mehr richtige Antworten unter anodaler tdcs, weniger bei kathodaler tdcs; Unterschiede bei sham; Veränderungen in den RZ Aufgabe: Arbeitsgedächtnisaufgabe nach Sternberg ANOVA: Aufgabe (1,3,5), Antwort (vorhanden, nicht vorhanden), Stimulationsart (anodal, kathodal, sham), Zeit (0, 5, 35 min). Hauptergebnis: anodale und kathodale tdcs des Cerebellums verschlechtern die lernbedingten Reaktionszeitverbesserungen Aufgabe: Three-back-letter-task (Arbeitsgedächntis) ANOVA: Stimulationsart (anodal, sham) und Zeit (Baseline, 20, 30 Minuten in Stimulation, 30 Minuten nach Stimulation) Hauptergebnis: mehr richtige Antworten mit fortschreitender anodaler Stimulation (20 und 30 min nach Beginn und 30 min nach Ende der Stimulation); Unterschiede für Fehlerrate und Reaktionszeit. Kribbeln unter den Elektroden bei Beginn der Stimulation zwei Probanden berichteten nach kathodaler und sham tdcs des Cerebellums von leichten Kopfschmerzen Unterschiede zwischen anodaler und sham-stimulation bezüglich Müdigkeit und Konzentration

9 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 293 Tabelle 1 Nicht-invasive, transkranielle Gleichstromstimulation bei Lernen und Gedächtnis (Fortsetzung) Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Boggio, Khoury, Martins, Martins, de Macedo & Fregni (2009) Elmer, Burkard, Renz, Meyer & Jäncke (2009) Jo, Kim, Ko, Ohn, Joen & Lee (2009) visuelles Gedächtnis 10 Alzheimer-Patienten (4 Männer, Jahre) Kurzzeitgedächtnis 20 Männer (19 26 Jahre) Arbeitsgedächtnis 10 Patienten (7 Männer, durchschnittlich 47,7 Jahre) mit kognitiven Defiziten nach Schlaganfall 1. anodale tdcs des linken DLPFC 2. anodale tdcs des linken Temporalcortex 3. Scheinstimulation des linken DLPFC (Strom nach 30 s abgeschaltet) Stimulationsgerät und -parameter: batteriebetriebener Gleichstromstimulator; 2 ma, 30 min 1. anodale tdcs des DLPFC links und rechts 2. kathodale tdcs des DLPFC links und rechts 3. Scheinstimulation (Baseline: ohne Strom) Stimulationsgerät und -parameter Gleichstromstimulator (Eldith, neuroconn GmbH); 1.5 ma, 5 min 1. anodale tdcs des linken DLPFC 2. Scheinstimulation des linken DLPFC (Strom nach 10 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (Phoresor II PM 850, Iomed Inc., Salt Lake City, UT); 2 ma, 30 min Aufgabe: visuelle Wiedererkennungsaufgabe ANOVA: Stimulationsart (anodal, sham) Hauptergebnis: Anzahl der richtigen Antworten erhçhte sich nach anodaler tdcs des linken DLPFC und des linken Temporalcortex Aufgabe: Abruf gehçrter Wçrter aus Kurzzeitgedächtnis ANOVA: Stimulationsart (anodal, kathodal, sham) und Gruppe (Stimulation rechts, Stimulation links) Hauptergebnis: linksseitige kathodale tdcs verschlechtert Abruf im Vergleich zu sham tdcs Aufgabe: Two-back-letter-task (Arbeitsgedächtnis) ANOVA: Stimulationsart (anodal, sham) und Zeit (vor und nach der Stimulation) Hauptergebnis: mehr richtige Antworten nach anodaler tdcs, Unterschiede in RZ. Abkürzungen: tdcs: transcranial direct current stimulation (transkranielle Gleichstromstimulation, kann anodal oder kathodal sein), sham: Scheinstimulaiton, M1: primärer motorischer Kortex, PM: prämotorisches Areal, PFC: Präfrontalcortex, n: Anzahl der Probanden, DC: direct current (Gleichstrom), ANOVA: Analysis of Variances (Varianzanalyse), V5: extrastriärer visueller Cortex für Bewegungswahrnehmung und Steuerung der Augenbewegungen, V1: primärer visueller Cortex/striärer Cortex, RZ: Reaktionszeit, nonrem: kein rapid-eyemovement (Schlaf ohne schnelle Augenbewegungen), SWS: slow wave sleep (Tiefschlaf, typisch sind langsame EEG-Wellen), DLPFC: dorsolateraler Präfrontalcortex, UT: Utah

10 294 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 2003; Antal, Kincses et al., 2004). Die Auswirkungen der tdcs auf kognitive Prozesse wurden grçßtenteils durch die Stimulation des präfrontalen Kortex untersucht, da dieser bei Stçrungen hçherer kognitiver Leistungen (bspw. Gedächtnis und Sprache) funktionell beeinträchtigt ist (Been et al., 2007). So zeigten Kincses et al. (2003), dass die Stimulation des primären visuellen Areals n Einfluss auf Lernleistungen hatte, während die Positionierung der aktiven Elektroden über dem linken Präfrontalkortex eine Verbesserung der Lernleistung nach anodaler Stimulation zur Folge hatte. Den Probanden wurden dabei Aufgaben vorgelegt, in denen sie geometrische Figuren klassifizieren sollten. Aus deren Kombination folgten mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit einer von zwei Ausgängen, welche von den Versuchspersonen vorhergesagt werden sollte. Das Klassifikationslernen verbesserte sich nach anodaler Stimulation. Kathodale tdcs hatte n Einfluss auf die Anzahl der richtigen Klassifikationen (Kincses et al., 2003). Weitere Studien untersuchten den (linken) DLPFC (Fregni et al., 2005; Marshall et al., 2005; Boggio et al., 2006; Ohn et al., 2008; Boggio et al., 2009; Elmer, Burkard, Renz, Meyer & Jäncke, 2009; Jo et al., 2009). Diese Kortexregion wird vor allem mit Aufgaben des Arbeitsgedächtnisses assoziiert. In Untersuchungen zum verbalen Arbeitsgedächtnis wurden den Probanden nacheinander Buchstaben präsentiert. Sie sollten per Knopfdruck reagieren, wenn der drittletzte bzw. vorletzte Buchstabe der gleiche war wie der, welcher aktuell präsentiert wurde ( Three-back-letter bzw. Two-back-letter -Aufgabe). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten eine Verbesserung der geforderten Leistung nach anodaler Stimulation (Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2006; Ohn et al., 2008, Jo et al., 2009). Weiterhin untersuchten Boggio et al. (2006) den Einfluss der Stromstärke an Parkinson- Patienten. Eine verbesserte Leistung in einer Three-backletter -Arbeitsgedächtnisaufgabe konnte hier nur beobachtet werden, wenn die stimulierten Patienten eine Stromstärke von 2 ma erhielten. Bei der Verwendung einer Stromstärke von 1 ma zeigten sich Effekte (Boggio et al., 2006). Auch beim Assoziationslernen von Wortpaaren verbesserte sich die Lernleistung lediglich nach anodaler tdcs während des Schlafes, während die gleiche Stimulation bei Wachheit Auswirkungen hatte (Marshall et al., 2004). Andere Untersuchungen zum Gedächtnis beinhalteten beispielsweise Aufgaben zum Sternberg-Paradigma, in denen die Versuchspersonen gefragt wurden, ob ein bestimmtes Item in einem zuvor gelernten Itemset enthalten war. Die Setgrçße nahm mit jedem Durchgang zu. Die Ergebnisse zweier Studien zeigten, dass auch unterschiedliche Positionen der aktiven Elektrode zu längeren Reaktionszeiten in der Beantwortung führten. Dies galt gleichermaßen für anodale als auch für kathodale Stimulation (Ferrucci, Marceglia et al., 2008; Marshall et al., 2005). Einflüsse durch anodale und durch kathodale Stimulation fanden sich auch bei einer Wort- Wiedererkennungsaufgabe von Ferrucci, Mameli et al. (2008) in Form einer hçheren Wiedererkennungsrate bei anodaler und einer geringeren Rate bei kathodaler Stimulation. Dass die Stimulation des DLPFC nicht immer zu einer Verbesserung der Lernleistung führt, zeigte eine Untersuchung, in der zuvor gehçrte Wçrter aus dem Arbeitsgedächtnis abgerufen werden sollten. Dort hatte die anodale tdcs des linken DLPFC rlei Wirkung, während eine linksseitige kathodale tdcs zu einer Verschlechterung führte (Elmer et al., 2009). Bezüglich der Reaktionszeiten zeigt sich jedoch ein inkonsistentes Bild nach kathodaler tdcs: es wurden sowohl kürzere (z. B. Nitsche, Schauenburg et al., 2003) als auch längere Reaktionszeiten (z. B. Marshall et al., 2005) oder Veränderungen der Reaktionszeiten (z. B. Fregni et al., 2005) beobachtet. Anodale Stimulation hatte meist n Einfluss auf die Reaktionszeiten. Wenn doch, dann zeigten sich nach anodaler Stimulation kürzere Reaktionszeiten, jedoch nur in Studien, in denen auch nach kathodaler tdcs längere Reaktionszeiten beobachtet wurden (z. B. Marshall et al., 2005; Ferrucci, Marceglia et al., 2008). Neben dem Effekt der tdcs auf Lernen und Gedächtnis konnte kein unerwünschter Nebeneffekt in den zuvor erwähnten Studien nachgewiesen werden (siehe Tabelle 1). Das im Abschnitt Sicherheit und Nebenwirkungen beschriebene Kribbeln unter den Elektroden, welches unter anderem für die Scheinstimulation von Bedeutung ist, wurde nur bei Nitsche, Liebetanz et al. (2003), Fregni et al. (2005) und Boggio et al. (2006) explizit berichtet. Lediglich in einer Studie klagten zwei Probanden über leichte Kopfschmerzen unter kathodaler, aber auch unter Scheinstimulation (Ferrucci, Marceglia et al., 2008). Probanden, die in einer Studie von Marshall et al. (2004) stimuliert wurden, berichteten hingegen sogar von Stimmungsaufhellungen nach der tdcs, unabhängig davon, ob sie während des Schlafes oder Wachheit appliziert wurde. Der Einfluss transkranieller Gleichstromstimulation auf Sprachfunktionen Im Feld der Sprachforschung zeigen jüngste Untersuchungen an gesunden Probanden und Aphasikern, dass die transkranielle Gleichstromstimulation Effekte auf einfache Aufgaben wie das Benennen eines Bildes oder das Zuordnen von Bildern zu Worten, aber auch auf das Lernen einer Fremdsprache hat. Einen Überblick über Studien zu sprachlichen Inhalten zeigt Tabelle 2. Um Sprachfunktionen beeinflussen zu kçnnen, wurden in diesen Untersuchungen vor allem frontotemporale und (prä-)frontale Regionen (Fertonani, Rosini, Cotelli, Rossini & Miniussi, 2010; Liuzzi et al., 2010; Baker, Rorden & Fridriksson, 2010; Monti et al., 2008) sowie Areale nahe der sylvischen Furche wie das Broca- und das Wernicke- Areal (Flçel et al., 2008; Sparing et al., 2008; De Vries et al., 2009; Fiori et al., 2010) stimuliert. Die Ergebnisse der Sprachstudien zeigten, dass anodale tdcs in allen Untersuchungen mit gesunden Probanden zu

11 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 295 Tabelle 2 Nicht-invasive, transkranieller ((transkranielle?)) Gleichstromstimulation und Sprache Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Flçel, Rçsser, Michka, Knecht & Breitenstein (2008) Monti, Cogiamanian, Marceglia, Ferrucci, Mameli, Mrakic-Sposta et al. (2008) Sparing, Dafotakis, Meister, Thirugnanasambandam & Fink (2008) De Vries, Barth, Maiworm, Knecht, Zwitserlood &Flçel (2009) Sprachlernen 19 Gesunde (10 Männer, Jahre) Benennen 8 nicht-flüssige Aphasiker nach Schlaganfall Benennen 15 Gesunde (10 Männer, durchschnittlich 26,9 Jahre) Grammatik 44 Gesunde (25 Männer, durchschnittlich 22,6 Jahre), 10 Kontrollen 1. anodale tdcs des posterioren Teils des linken perisylvischen Areals 2. kathodale tdcs des posterioren Teils des linken perisylvischen Areals 3. Scheinstimulation (Strom nach weniger als 30 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 1 ma, 20 min 1. anodale tdcs von frontotemporalen Arealen 2. kathodale tdcs von frontotemporalen Arealen 2. Scheinstimulation (Strom nach 10 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (neuroconn, Ilmenau); 2 ma, 10 min 1. anodale tdcs der PPR 2. kathodale tdcs der PPR 3. Scheinstimulation (Strom nach 30 s abgeschaltet) 4. anodale tdcs des rechten PPR Gleichstromstimulator (neuroconn, Ilmenau), 2 ma, 7 min 1. anodale tdcs des Broca Areals 2. Scheinstimulation (Strom nach 30 s abgeschaltet) 3. anodale tdcs auf Cz Gleichstromstimulator (Schneider Electronic, Gleichen); 1 ma, 10 min Aufgabe: Lernen einer Sprache ANOVA: Block (1,2,3,4,5) und Stimualtionsart (anodal, kathodal, sham) Hauptergebnis: hçhere Geschwindigkeit beim Lernen unter anodaler tdcs. Aufgabe: Bilderbenennen ANOVA: Stimualtionsart (anodal, kathodal, sham) und Zeit (pre und post) Hauptergebnis: Verbesserung unter kathodaler tdcs; Veränderungen unter anodaler und sham tdcs Aufgabe: visuelles Bildbenennen ANOVA: Stimulationsart/-ort (anodal links, kathodal links, anodal rechts, sham), Zeit (1,2,3,4,5) und Geschlecht (m,w) Hauptergebnis: schnelleres Benennen nach anodaler tdcs der linken PPR, Häufigkeit richtiger Antworten unverändert, kein Geschlechtseffekt Aufgabe: Erkennen syntaktischer Verletzungen einer künstlichen Grammatik ANOVA: Stimulationsart/-ort (anodal Broca, sham, anodal Cz), richtige Antwort Hauptergebnis: anodale tdcs verbesserte Klassifikationsleistung während des Lernens Gruppen-unterschiede bei Blutdruck, Herzfrequenz und Stimmungsratings

12 296 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation Tabelle 2 Nicht-invasive, transkranieller ((transkranielle?)) Gleichstromstimulation und Sprache (Fortsetzung) Autoren Allgemeines Durchführung der tdcs Inhalt der Untersuchungen und Ergebnisse Nebenwirkungen Baker, Rorden und Fridriksson (2010) Fertonani, Rosini, Cotelli, Rossini & Miniussi (2010) Fiori, Coccia, Marinelli, Vecchi, Bonifazi, Ceravolo et al. (2010) Liuzzi, Freundlieb, Ridder, Hoppe, Heise, Zimerman et al. (2010) Benennen 10 chronische Aphasiepatienten (5 Männer, Jahre) Benennen 12 Gesunde (4 Männer, durchschnittlich 24,1 Jahre) Wortlernen 10 Gesunde (7 Männer, Jahre); 3 männliche Aphasie-patienten (45 65 Jahre) Sprachlernen 63 Gesunde (27 Männer, Jahre) 1. anodale tdcs über frontalen Arealen (5 Tage) 2. Scheinstimulation (Strom nach 30 s ausgeschaltet) Gleichstromsstimulator (Phoresor; Iomed Inc., Salt Lake City, UT); 1 ma,20 min 1. anodale tdcs des DLPFC 2. kathodale tdcs des DLPFC 3. Scheinstimulation (Strom nach 30 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (neuroconn GmbH, Ilmenau), 1 ma, 10 min 1. anodale tdcs des Wernicke Areals (Woche 1); für gesunde Probanden zusätzliche rechts okzipito-temporal (Woche 2) für 5 aufeinanderfolgende Tage 2. Scheinstimulation (Woche 2 für Patienten, Woche 3 für Gesunde) des Wernicke Areals (Strom nach 30 s abgeschaltet) : Gleichstromstimulator Eldith (neuroconn GmbH), 1 ma, 20 min Stimulationverfahren: 1. anodale tdcs des DLPFC und M1 2. kathodale tdcs des DLPFC und M1 3. Scheinstimulation des DLPFC und M1 (Strom nach 30 s abgeschaltet) Gleichstromstimulator (Eldith, Seriennummer 0006); 1 ma, 20 min Aufgabe: Bild-Wort-Zuordnungsaufgabe ANOVA: Itemart (geübte und ungeübte) Stimulationsart (anodal, sham) und Zeit (T1, T2). Hauptergebnis: Benennung geübter Items nach anodaler tdcs besser als nach sham Aufgabe: Bildbenennen ANOVA: Stimulationsart (anodal, kathodal, sham), Reiz (Objekt, Handlung) Hauptergebnis: Benennen nach anodaler tdcs des DLPFC besser, schnellere Reaktionszeiten nach Ende der Stimulation, kein Effekt der kathodalen Stimulation Aufgabe: Lernen neuer Wçrter, die mit Bildern assoziiert sind ANOVA: Stimulationsart (links anodal, rechts anodal, sham) und Zeit (erster vs. fünfter Tag) Hauptergebnis: anodale tdcs links führte (bei Aphasikern zusammen mit Sprachtherapie) zur signifikanten Verbesserung des Bildbenennens bezüglich der RZ, aber nicht der Anzahl der richtigen Antworten Aufgabe: Lernen eines neuen Vokabulars für Handlungen ANOVA: Antworttyp (Treffer, Fehler, richtige Zurückweisungen, falsche Alarme), Zeit (Tag 1 28) und Stimulationsart (anodal, kathodal, sham) Hauptergebnis: kathodale tdcs reduziert Erfolgsraten verglichen mit sham tdcs; anodalen Effekte Unterschiede zwischen den Stimulationsbedingungen bezüglich Unwohlsein und Stimmungs- Ratings Abkürzungen: tdcs: transcranial direct current stimulation (transkranielle Gleichstromstimulation, kann anodal oder kathodal sein), sham: Scheinstimulation, PPR: posteriore perisylvische Region, Cz: zentrale Elektrodenposition für EEG-Ableitung, RZ: Reaktionszeit, M1: primärer motorischer Kortex, UT: Utah, T1/T2: Zeitpunkt 1/Zeitpunkt 2

13 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 297 verbesserten Sprachleistungen der Versuchspersonen führte. Dies äußerte sich entweder in einer erhçhten Anzahl richtiger Antworten (z. B. De Vries et al., 2009) oder in kürzeren Reaktionszeiten (z. B. Sparing et al., 2008). Kathodale tdcs führte nur in einem Fall zu einer Verschlechterung der Leistung (Liuzzi et al., 2010). In der Studie von Liuzzi et al. (2010) reduzierte kathodale tdcs die Erfolgsraten beim Lernen eines neuen Vokabulars für Handlungen. Monti et al. (2008) stimulierten Aphasiker und konnten in ihrer Untersuchung weder Effekte nach anodaler noch nach Schein-tDCS beobachten, während nach kathodaler tdcs Verbesserungen bei einer Bildbenennungs-Aufgabe beobachtet wurden. Die Autoren stellten die Vermutung auf, dass nach einem Schlaganfall eine ungewçhnlich hohe kortikale Inhibition zu Dysfunktionen der Motorik beiträgt. Da kathodale tdcs die Erregbarkeit der kortikalen Inhibitionsschleifen verringert, kann die Verbesserung bei den Aphasikern auf Disinhibition durch kathodale tdcs zurückgeführt werden (Monti et al., 2008). Der Einfluss transorbitaler Wechselstromstimulation auf visuelle Funktionen und Sprachleistung Erste Gesichtsfeldverbesserungen mittels invasiver elektrischer Stimulation wurden von Bechtereva et al. beobachtet (Bechtereva et al., 1985). Später wurde aus dieser Technik ein nicht-invasiver Ansatz entwickelt und bei großen Patientenstichproben eingesetzt (Fedorov et al., 2011). Durch nicht-invasive transorbitale Wechselstrom- Stimulation (tacs) kann die Sehleistung von Patienten mit Optikusneuropathien verbessert werden (Fedorov et al., in Druck; Gall, Fedorov, Ernst, Borrmann & Sabel, 2010; Sabel et al., 2009). Die Defekttiefe der geschädigten Gesichtsfeldareale konnte signifikant verringert werden und die Verbesserungen erwiesen sich auch in einer Follow-up Untersuchung nach 2 Monaten als stabil, während nach Scheinstimulation signifikanten Verbesserungen des Gesichtsfeldes beobachtet werden konnten (Sabel et al., 2009). Die Verringerung der Defekttiefe im Skotom ging auch mit einer Erhçhung der sehbezogenen Lebensqualität einher (Gall et al., in Druck). Nach tacs berichteten Patienten Verbesserungen ihrer subjektiven Sehleistung in einem Fragebogen zur sehbezogenen Lebensqualität, die mit den Verbesserungen der Detektionsleistung in Gesichtsfelduntersuchungen korrelierten, wobei die Korrelationen gering ausfielen, da weitere Faktoren neben der Gesichtsfeldgrçße zur sehbezogener Lebensqualität beitrugen (Gall et al., in Druck). Auch auf die Sprachleistung von Schlaganfallpatienten mit Aphasie zeigte ein vergleichbares Stimulationsprotokoll mit ebenfalls transorbital appliziertem Wechselstrom positive und andauernde Effekte (Fedorov et al., 2010). In laufenden klinischen Prüfungen untersuchen wir derzeit die Wirksamkeit der tacs in Hinblick auf Sprachfunktionen bei Aphasie und Reduzierung der Defekttiefe bei Gesichtsfeldausfällen. Diskussion Die transkranielle Gleichstromstimulation induziert Erregbarkeitsveränderungen in kortikalen Gebieten und ist dadurch in der Lage das menschliche Verhalten und die Leistung in visuellen, motorischen und kognitiven Aufgaben zu beeinflussen. Die Effekte der Stimulation sind von der Position der Elektroden, der Stromstärke und Stromdauer abhängig, unterscheiden sich aber auch danach, ob anodal oder kathodal stimuliert wurde: während anodale Stimulation die neuronale Erregbarkeit erhçht, führt kathodale Stimulation zu einer verringerten Erregbarkeit. Die Ergebnisse der relevanten wissenschaftlichen Untersuchungen, die Gleichstrom verwendeten (siehe Tab. 1 und 2), erscheinen weitgehend einheitlich: Der Großteil der Ergebnisse zu Lern- und Gedächtnisstudien (siehe Tab. 1) konnte nachweisen, dass anodale tdcs zu einer Verbesserung der Leistung (Wiedererkennen, freier Abruf) in der jeweiligen Aufgabe führte (Nitsche Liebetanz et al., 2003; Antal, Kincses et al., 2004; Kincses et al., 2003; Marshall et al., 2004; Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2006; Ferrucci, Mameli et al., 2008; Ohn et al., 2008; Boggio et al., 2009; Jo et al., 2009). Kathodale tdcs hatte lediglich in einigen dieser Studien einen Effekt, der sich in Form eines schlechteren Gedächtnisabrufs oder längeren Reaktionszeiten zeigte (Marshall et al., 2005; Ferrucci, Marceglia et al., 2008; Elmer et al., 2009). Es fällt auf, dass vor allem bei Aufgaben des gleichen Typus die Ergebnisse sehr ähnlich ausfielen. So profitierten Probanden immer von der anodalen tdcs, wenn sie sogenannte Three (Two)-backletter -Aufgaben bearbeiteten. Kathodale Stimulation erzeugte jedoch Veränderungen (Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2006; Ohn et al., 2008; Jo et al., 2009). Bei Aufgaben nach dem Sternberg-Paradigma führten beide Polaritäten zu längeren Reaktionszeiten, unabhängig davon, ob die aktive Elektrode über dem DLPFC oder dem Cerebellum positioniert wurde. Auch Boggio et al. (2009) fanden heraus, dass anodale tdcs sowohl über dem linken DLPFC als auch über dem linken Temporalkortex zu einer verbesserten Lernleistung bei einer visuellen Wiedererkennungsaufgabe führte (Boggio et al., 2009). Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass neben der Position der Elektroden auch die Aufgabenspezifität die Effekte der tdcs moderiert. Das geringe Ausmaß kathodaler Effekte kçnnte ein Hinweis darauf sein, dass zur Verringerung der kortikalen Erregbarkeit andere Parameter (Stromstärke, Dauer, Positionierung, Zustand des Probanden während der Stimulation) nçtig sind, um signifikante Effekte zu erzielen. Für diese Vermutung spricht auch die beschriebene Gedächtnisstudie von Marshall et al. (2004), bei der nur die anodale Stimulation während des nonrem-schlafes zu signifikant verbessertem Abruf der gelernten Wortpaare führte. Diese Beobachtung kçnnte darauf zurückzuführen

14 298 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation sein, dass eine Veränderung der kortikalen Erregbarkeit durch anodale Stimulation während des nonrem-schlafs gut erzielbar ist, da die Basisaktivität des Gehirns sehr gering ist und somit die kortikale Erregbarkeit leichter erhçht werden kann als bei Wachheit oder während des REM-Schlafes. Dies kçnnte bedeuten, dass die kathodale tdcs ein gewisses Erregungsniveau voraussetzt und damit erklären, warum die erzielten Effekte generell geringer ausfallen. Der Einfluss der tdcs auf Reaktionszeiten ist unterschiedlich und lässt eindeutige Schlussfolgerung zu (Nitsche, Liebetanz et al., 2003; Marshall et al., 2005; Fregni et al., 2005; Ferrucci, Marceglia et al., 2008). Anhand der Annahme, dass anodale tdcs die kortikale Erregbarkeit erhçht und kathodale tdcs die Erregbarkeit verringert, ließe sich zwar vermuten, dass die Reaktionszeiten unter anodaler Stimulation kürzer und unter kathodaler Stimulation länger werden würden, jedoch lässt sich eindeutige Regel bei der Wirkung der Stimulation auf die (Richtung der) Reaktionszeiten feststellen. An dieser Stelle sei erwähnt, dass kathodale Stimulation auch eine Verringerung der Erregung inhibitorischer Bahnen bewirken kann, was sich funktionell in der Reaktionszeit auswirken kçnnte. Auch in Untersuchungen zu Sprachfunktionen (siehe Tab. 2) zeigte sich, dass anodale tdcs die Leistung der Studienteilnehmer verbesserte. Zwei Studien unterschieden sich in ihren Ergebnissen von den anderen. Monti et al. (2008) stimulierten Aphasiker und fanden anodalen Effekte, aber eine Verbesserung unter kathodaler tdcs. Die Stromstärke und Stimulationsdauer lagen bei 2 ma und 10 min. Eine ähnliche Untersuchung an Aphasikern führten Baker et al. (2010) durch (siehe Tab. 2). Sie verwendeten 1 ma für 10 min und beobachteten verbesserte Benennleistungen nach anodaler tdcs. Der Vergleich der beiden Studien legt nahe, dass ein Unterschied mçglicherweise durch verschiedene Stromstärke-Stromdauer-Kombination hervorgerufen wurde. Um den Einfluss näher untersuchen zu kçnnen, müssten weitere kontrollierte Studien durchgeführt werden, die einen direkten Vergleich ermçglichen, zumal der Unterschied der Ergebnisse dieser beiden Studien auch auf die Form der Aphasie oder geringfügige Unterschiede in der Benennaufgabe zurückgeführt werden kçnnten (Monti et al., 2008; Baker et al., 2010). Die zweite Studie, die sich in ihrem Ergebnis von den anderen unterschied, war die Untersuchung von Liuzzi et al. (2010) an gesunden Probanden. Diese zeigte anodalen Effekte, aber die erwartete Reduktion der Erfolgsraten eines zu lernenden Vokabulars bei kathodaler Stimulation, was auf die Besonderheit der Aufgabe und die dabei verwendete Stimulationsposition zurückgeführt werden kçnnte. Die Autoren untersuchten die Rolle des linken motorischen Kortex beim Lernen eines neuen Handlungsvokabulars. Mçglicherweise interagiert die Stimulation des Motorkortex auch mit dem nahe gelegenen DLPFC, welcher für die Kontrolle von Handlungen von Bedeutung ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine Stimulation des DLPFC Auswirkungen auf das Autofahrverhalten (Beeli, Koeneke, Gasser & Jäncke, 2008), die Impulsivität (Beeli, Casutt, Baumgartner & Jäncke, 2008), aber auch die Gedächtniskontrolle (Nee & Jonides, 2008; Hammer, Mohammadi, Schmicker, Saliger & Münte, 2011) hatte. Dass der Faktor der Stromstärke vor allem bei Sprachfunktionen eine große Rolle spielt, zeigte eine weitere Untersuchung von Iyer et al. (2005) zur verbalen Flüssigkeit. Die Probanden sollten zu einem vorgegebenen Buchstaben in 90 Sekunden so viele sinnvolle Wçrter bilden, wie ihnen einfielen. Die Autoren fanden nach einer 20-minütigen Stimulation des präfrontalen Kortex mit einer Stromstärke von 1 ma Effekte. Bei einer Intensität von 2 ma verbesserte sich unter anodaler Stimulation die verbale Flüssigkeit der Probanden signifikant und verschlechterte sich tendenziell bei kathodaler Stimulation (Iyer et al., 2005). Aufgrund der Ergebnisse in den beschriebenen Gedächtnis- und Sprachstudien kann festgehalten werden, dass vermutlich mehr Faktoren als bisher angenommen die Effekte der tdcs bedingen: nicht nur die Grçße und Positionierung der Elektroden, die Stromstärke- und Dauer; auch die Art der Aufgabe, Besonderheiten der Stichprobe (insbesondere hohes vs. niedriges Ausgangsniveau der kortikalen Erregung, intakte vs. geschädigte kortikale Region) und die Wechselwirkung dieser Faktoren kçnnten bedeutsam sein. Beispielsweise kçnnte die gleiche Stimulation auf bestimmte Kortexregionen unterschiedlich wirken; die Einflüsse durch anodale Polarität kçnnen sich in anderer Weise zeigen als für kathodale Polarität, wie Liuzzi et al. (2010) anhand ihrer Erklärung der kortikalen Inhibition zeigen konnten. Zur Abklärung dieser Einflüsse sind weitere Untersuchungen nçtig. Auch wäre es bei zukünftiger Forschung sinnvoll, eine EEG-Ableitung, wenn mçglich simultan oder unmittelbar vor bzw. nach der Stimulation, durchzuführen. Beispielsweise konnten Herrmann, Munk und Engel (2004) bereits zeigen, dass tdcs hçhere kognitive Prozesse beeinflusste, die mit einer Veränderung der Gamma-Aktivität im EEG einhergingen. Nebenwirkungen der tdcs und tacs beschränkten sich primär auf die Wahrnehmung eines leichten Kribbelns auf der Kopfhaut. Die Methoden gelten als sicher für den stimulierten Probanden. Wie Tab. 1 und 2 zeigen, wird das Kribbeln unter den Elektroden nur sehr selten angeführt, da es nicht als unerwünschte Nebenwirkung verstanden wird. Lediglich die Stimulation des Cerebellums führte bei zwei Probanden unter kathodaler tdcs zu Kopfschmerzen. Da aber bei den gleichen Probanden auch die Scheinstimulation zu Kopfschmerzen führte, kçnnen diese Beschwerden nicht auf die Wirkungen der Methode zurückgeführt werden (Ferrucci, Marceglia et al., 2008). Wurden innerhalb der unterschiedlichen tdcs-studien Maße erhoben, die die Gesundheit (Blutdruck, Herzfrequenz), die allgemeine Befindlichkeit (Müdigkeit, Konzentration), kognitive Verarbeitungsprozesse (Aufmerksamkeit, Reaktionsgeschwindigkeit, Gedächtnis) oder die emotionale Verfassung beschrieben, konnten Unterschiede zwischen Verum- und Scheinstimulation erfasst

15 M. Schmicker et al.: Nicht-invasive Hirnstimulation 299 werden (z. B. Ohn et al., 2008; De Vries et al., 2009; Liuzzi et al., 2010; Iyer et al., 2005). Bei tacs wurde die Stimulation bislang immer mit subjektiv angepassten Parametern durchgeführt, so dass ein unangehmes Stromempfinden ausgeschlossen werden konnte (Sabel et al., 2009; Fedorov et al., 2010, 2011; Gall et al., 2010, in Druck). Die Beeinflussung motorischer, visueller und kognitiver Funktionen durch tdcs kann Aufschluss darüber geben, welche kortikalen Gebiete für die jeweiligen Funktionen verantwortlich sind. Trotz der schlechten räumlichen Auflçsung bietet die Methode im Gegensatz zu bildgebenden Verfahren den Vorteil, dass Zuordnungen von kortikalen Regionen zu Funktionen nicht auf Korrelationen von Aktivitätsveränderungen mit Unterschieden in einer auszuführenden Aufgabe basieren, sondern auf der expliziten Beobachtung einer Leistungsveränderung. Dabei ist die Anwendung der tdcs natürlich zweifellos abhängig von bisherigen Erkenntnissen zur Beteiligung kortikaler Areale an den untersuchten Funktionen und sollte ebenso wenig wie bildgebende Verfahren zu kausalen Schlussfolgerungen verleiten. Auch wenn der experimentell-wissenschaftliche Nutzen für die transkranielle Gleichstromstimulation außer Frage steht, sollten die Ergebnisse wegen der schlechten räumlichen Auflçsung immer mit Vorsicht interpretiert werden. Der Einsatz der tdcs in der neuropsychologischen Rehabilitation bezüglich Sprache, Lernen und Gedächtnis scheint im Moment noch nicht sinnvoll, da die Leistungsverbesserungen durch bisherige Stimulationsprotokolle bisher hinreichende Stabilität aufweisen. Lediglich eine der oben beschriebenen Studien ging überhaupt so weit, von Stabilität zu sprechen. In dieser Untersuchung hielt die verbesserte Benennleistung in einer Wort-Bild- Zuordnungsaufgabe für mindestens eine Woche an (Baker et al., 2010). Dieses Ergebnis lässt sich jedoch nicht ausschließlich auf die Stimulationsmethode zurückführen. Die Stabilität kçnnte auch durch Lerneffekte bedingt sein. Bei der klinischen Anwendung der tdcs im Bereich motorischer Stçrungen nach Schlaganfall oder neurodegenerativen Erkrankungen weisen die Ergebnisse der aufgeführten Behandlungsstudien eine grçßere Stabilität auf (Antal et al., 2003; Antal, Kincses et al., 2004; Antal, Nitsche et al., 2004; Boggio et al., 2006; Elbert et al, 1981; Fregni et al., 2005, Fregni, Boggio et al., 2006; Hummel et al., 2005). Bezüglich transkranieller Gleichstromstimulation kann zusammengefasst werden, dass in experimentellen Studien und an gesunden Probanden ein unmittelbarer Nutzen für Sprach-, Lern- und Gedächtnisfunktionen beobachtet werden konnte, dieser sich aber derzeit noch nicht auf die klinische Praxis übertragen lässt, da Effekte bisheriger Studien noch von zu kurzer Dauer sind. Hier sind neue Stimulationsprotokolle zu entwickeln, die mçglicherweise länger anhaltende Effekte hervorbringen kçnnen. Nach tacs mit transorbitaler Positionierung der Stimulationselektroden wurden bereits Funktionsverbesserungen im visuellen und sprachlichen Bereich beobachtet, die bei Schlaganfallpatienten, die mit tacs stimuliert wurden, mit Veränderungen der interhemisphärischen Synchronizität im EEG assoziiert waren (Sabel et al., 2009; Fedorov et al., 2010). Zu Wechselstromstimulation in Behandlungskontexten liegen jedoch nur wenige Studien vor, so dass eine Bewertung des therapeutischen Potentials noch nicht abschließend erfolgen kann. Mit dieser Zielstellung untersuchen wir derzeit die tacs Methdoe in laufenden randomisierten klinischen Prüfungen mit aphasischen Patienten und Patienten mit Läsionen der zentralen Sehbahn. Wie die transkranielle Stimulation mit Gleich- oder auch Wechselstrom gestaltet sein sollte, um langanhaltende, vielleicht klinisch nutzbare Effekte für alle Anwendungsrichtungen zu erzielen, ist derzeit Gegenstand weiterer Forschungsbemühungen vor allem im Bereich der klinischen Neurophysiologie. In jedem Fall handelt es sich bei den nicht-invasiven Hirnstimulationsverfahren um einen aussichtsreichen Ansatz, der zukünftig in den klinischen Neurowissenschaften und der Neurorehabilitation eine bedeutende Rolle spielen wird. Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur Abraham, W. C., Mason, S. E., Demmer, J., Williams, J. M., Richardson, C. L., Tate, W. P. et al. (1993). Correlations between immediate early gene induction and the persistence of longterm potentiation. Neuroscience, 56, Accornero, N., Li Voti, P., La Riccia, M. & Gregori, B. (2007). Visual evoked potentials modulation during direct current cortical polarization. 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