Protokoll Fassung vom 3. Dezember 2001

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1 Multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von CE konventionell gegen CE dosisintensiviert bei Zugabe von G-CSF in der Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium extensive disease Protokoll Fassung vom 3. Dezember 2001

2 CE-Studie 2 von 42 Inhalt 1 Allgemeine Informationen Vertraulichkeitshinweis Hauptverantwortliche Person Weitere beteiligte Personen und Institutionen Zusammenfassung (Synopsis) Ablaufplan Verzeichnis der Abkürzungen Hintergrund und Rationale Einführung Rationale für diese Studie Studienziele Primäres Studienziel Sekundäre Studienziele Studiendesign Teilnehmende Prüfärzte / Kliniken Auswahl der Patienten Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Aufnahme in die Studie Studienmedikation und Behandlungsplan Chemotherapie Granulozyten-stimulierende Therapie Behandlungsschema Chemotherapie ± G-CSF Berechnung der Carboplatin-Dosis nach AUC Dosismodifikation Therapieverschiebung Strahlentherapie Begleit- und Supportivtherapie Klinische Untersuchungen (Visiten) Eingangsuntersuchungen Kontrolluntersuchungen während der Chemotherapie Untersuchungen nach Abschluss der Chemotherapie / Abschlussvisite Dauer der Studienteilnahme Ermittlung der Wirksamkeit Ermittlung der Sicherheit Unerwünschte Ereignisse Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Unerwartetes unerwünschtes Ereignis Ausnahmen von der Meldepflicht...25

3 CE-Studie 3 von Erfassung von Sicherheitsparametern Dauer der Studie, Studienabbruch Statistische Methoden Fallzahlplanung Biometrische Auswertung Datenmanagement Patientenidentifikationsliste Prüfplanänderungen / -ergänzungen Prüfbogen (Case Report Form, CRF) Aufbewahrung der Unterlagen Publikation der gewonnenen Ergebnisse Datenschutz Qualitätssicherung Studienmonitoring Mitarbeiterinformation Ethische Grundlagen Gesetzliche und administrative Regelungen Literatur Anhänge Patienteninformation Einwilligungserklärung Inhalt der Prüfervereinbarung Stadieneinteilung des SCLC (Marburger Klassifikation) WHO Kriterien für die Bewertung des Tumoransprechens Versicherungsnachweis 20.7 Muster Datenerfassungsbogen

4 CE-Studie 4 von 42 1 Allgemeine Informationen Dieses Dokument wurde erstellt unter Verwendung des Masterprotokolls der Deutschen Krebsgesellschaft e.v. und der Deutschen Krebshilfe e.v. in der Version vom 20. Juni Vertraulichkeitshinweis Dieses Dokument ist Eigentum der Studienleitung und urheberrechtlich geschützt. Die hierin enthaltenen Informationen sind vertraulich und werden nur zur Einsichtnahme und Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung gestellt. Die Weitergabe und Verbreitung bedarf der schriftlichen Genehmigung der Studienleitung. Die Weitergabe an die zuständige Ethikkommission sowie zur Meldung bei den Aufsichtsbehörden ist davon ausgenommen. 1.2 Hauptverantwortliche Person Dr. med. Ulrich Gatzemeier KH Großhansdorf Abt. Pneumologie und Onkologie Wöhrendamm Großhansdorf Tel.: / (Zentrale 6010) Fax: / Großhansdorf, den Unterschrift Mit meiner obenstehenden Unterschrift bestätige ich, dass die vorliegende Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (revidierte Fassung von 2000), der ICH Guideline on Good Clinical Practice (lch-eg; CPMP/135/95) sowie gemäß den Gesetzen und Vorschriften der Bundesrepublik Deutschland (AMG 10. Novelle vom 11. Juli 2000), durchgeführt wird.

5 CE-Studie 5 von Weitere beteiligte Personen und Institutionen Unterschriftenseite

6 CE-Studie 6 von Zusammenfassung (Synopsis) Titel Multizentrische, randomisierte, offene Phase IV Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von CE konventionell gegen CE dosisintensiviert bei Zugabe von G-CSF in der Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium extensive disease Version Protokoll endgültige Fassung vom Projektphase Design Indikation Patienten III Randomisiert, multizentrisch, offen, stratifiziert, Parallelgruppen Kleinzelliges Bronchialkarzinom im Stadium extensive disease 300 (d.h. 150 pro Gruppe) Patienten beiderlei Geschlechts, mit der Erstdiagnose eines histologisch oder zytologisch gesicherten kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium extensive disease, Jahre Einschlusskriterien - Histologisch oder zytologisch gesichertes kleinzelliges Bronchialkarzinom im Stadium ED - keine vorherige Chemo- oder Strahlentherapie - WHO Performance Status Lebenserwartung 3 Monate - adäquate Leber, Nieren- und Knochenmarksfunktion - normale neurologische Funktion - schriftliche Einwilligungserklärung Ausschlusskriterien - Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption - Schwangerschaft oder Stillzeit oder Verdacht auf eine Schwangerschaft - Zweittumorerkrankung - Hirnmetastasen - akute Infektion mit Fieber - chronische Erkrankungen (z.b. unkontrollierbarer Diabetes rheumatoide Arthritis), die einer regelmäßigen Behandlung bedürfen, besonders einer hochdosierten Langzeitsteroidtherapie - klinisch relevant abnorme Serumelektrolyte - manifeste Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) - schwere koronare Herzerkrankung - psychische Erkrankungen, Suchtformen oder sonstige Erkrankungen, welche die Fähigkeit des Patienten zur Einverständniserklärung oder zur Teilnahme an der Studie einschränken - Kontraindikationen gegen Carboplatin, Etoposid oder G-CSF - Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage

7 CE-Studie 7 von 42 - Unfähigkeit, die Erfordernisse des Prüfplans zu erfüllen, oder die Vermutung, dass der Patient die Studie nicht beenden kann Dauer der Studie Zwei Jahre Rekrutierung, max. zwei Jahre Nachbeobachtung Studienmedikation Gruppe A (konventionelles CE): Carboplatin Kurzinfusion, Tag 1, angestrebter AUC-Wert: 5. Etoposid 140 mg/m² i.v., 2-h-Infusion, Tag 1, 2, 3. Angestrebtes Therapie-Intervall: 4 Wochen. Angestrebte Zahl der Therapiezyklen: bis zu 6 Gruppe B (dosisintensiviertes CE): Carboplatin Kurzinfusion, Tag 1, angestrebter AUC-Wert: 5. Etoposid 190 mg/m² i.v., 2-h-Infusion, Tag 1, 2, 3, Lenograstim 263 µg subkutan an Tagen 4-13 nach Beginn eines jeden Chemotherapiezyklus. Angestrebtes Therapieintervall: 3 Wochen. Angestrebte Zahl der Therapiezyklen: bis zu 6 Untersuchungszeitpkt. Ausgangswert vor Behandlung, vor jedem der max. 6 angestrebten Therapiezyklen bzw. bei weniger als 6 verabreichten Zyklen monatlich bis Monat 6 nach Behandlungsbeginn, dann alle 2 Monate bis zum Ende des ersten Jahres nach Behandlungsbeginn, danach alle 3 Monate bis zum Ende des zweiten Jahres nach Behandlungsbeginn Primäres Studienziel Sekundäre Ziele Studienleiter/LKP Meldung von SUE Randomisierung Monitoring Statistik Gesamtüberleben Progressionsfreie Zeit (TTP) Ansprechrate (RR) Verträglichkeit und Sicherheit Lebensqualität Dr. med. Ulrich Gatzemeier, KH Großhansdorf, Abt. Pneumologie und Onkologie, Wöhrendamm 80, Großhansdorf SKM Oncology Research GmbH, Wilhelmstr. 64, Wiesbaden, Tel: , Fax: Die Randomisation erfolgt telefonisch bei SKM Oncology Research GmbH, Wilhelmstr. 64, Wiesbaden (Tel: ) anhand von entsprechenden Randomisationslisten. Den zugrundeliegenden Randomisierungscode erstellt ebenfalls SKM Oncology Research GmbH. SKM Oncology Research GmbH, Wilhelmstr. 64, Wiesbaden SKM Oncology Research GmbH, Wilhelmstr. 64, Wiesbaden

8 CE-Studie 8 von Ablaufplan Visite Zeitpunkt Ausgangs wert Baseline vor jeder folgenden Therapie Arm A: alle 4 Wochen Arm B: alle 3 Wochen Abschluss 30 Tage nach letzter Gabe der Studienmedikation follow-up siehe 4 Ein- und Ausschluss- X kriterien Patienteneinverständnis X Anamnese X X X X Routine Biochemie X X X X Hämatologie 3 X X X X Knochenmarksbiopsie X EKG 1 X X X X Bronchoskopie+Biopsie 5 X X 5 Röntgen Thorax 2 X X X X CT Thorax, Abdomen 1 X KM-CT Gehirn 1 X Sonographie Abdomen 1 X Skelettszintigrafie 1 X Röntgen Skelett 1 X QoL Fragebogen X X X X UE vorbestehend X (S)UE / UAW X X X Körperlicher Befund X X X X Vitalparameter X X X X Tumorstaging X X X X Verabreichte Medikation Demografische Daten Abschlussbogen X 1 Im follow-up nur bei klinischer Indikation 2 Im follow-up nur alle 12 Wochen oder bei klinischer Indikation 3 Hämatologie während der Behandlungszeit wöchentlich 4 Falls der Therapiezyklus aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes des Patienten nicht voll ausgeschöpft werden kann, werden bis zum Monat 6 nach Therapiebeginn monatliche follow-up Visiten durchgeführt, dann alle 2 Monate für den Rest des ersten Jahres. Ab Beginn des zweiten Jahres bis zum Ende des Follow-ups erfolgen die Visiten alle 3 Monate. 5 Bei kompletter Remission fakultativ X X

9 CE-Studie 9 von Verzeichnis der Abkürzungen ACO Kombination Adriamycin / Cyclophosphamid / Vincristin ALT Alanin aminotransferase (=SGPT) AST Aspartat aminotransferase (=SGOT) AUC Area Under the Curve (Fläche unter der Kurve) CEV Kombination Carboplatin / Etoposid / Vincristin CE Kombination Carboplatin / Etoposid CT Computertomogramm G-CSF Granulozyten-Colony Stimulating Factor CR Complete Remission ED Extensive Disease (ausgedehntes Krankheitsstadium) EKG Elektrokardiogramm Gy Gray KM Kontrastmittel mr mittlere Remissionsdauer ms mittlere Überlebens (Survival)-dauer OS Overall Survival QoL Quality of Life (Lebensqualität) PR Partielle Remission SUE Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung UE Unerwünschtes Ereignis WHO World Health Organisation

10 CE-Studie 10 von 42 2 Hintergrund und Rationale 2.1 Einführung Carboplatin / Etoposid / Vincristin (CEV) ist eine der wirksamsten Kombinationen bei der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Sie ist in ihrer antineoplastischen Wirksamkeit mit der häufiger verwendeten Kombination Adriamycin / Cyclophosphamid / Vincristin (ACO) oder der alternierenden Therapie mit ACO und Cisplatin / Etoposid vergleichbar oder dieser überlegen (Gatzemeier, 1992). Bei der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium limited disease konnten mit CEV Gesamtremissionsraten von 90% mit 56% kompletten Remissionen erreicht werden. Im Stadium extensive disease werden Gesamtremissionsraten von 83%, einschließlich 35% kompletter Remissionen, erreicht. Trotz der relativ hohen Remissionsrate ist die Heilung eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms selten. Die mediane Überlebensdauer beträgt für Patienten mit extensive disease 9,5 11 Monate. Die Zweijahres-Überlebensraten betragen im Stadium limited disease 15-30% und im Stadium extensive disease 0-10%. 2.2 Rationale für diese Studie Grundsätzlich scheint eine Intensivierung der Chemotherapie eine aussichtsreiche Methode zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse beim kleinzelligen Bronchialkarzinom zu sein, wenn die Patienten sorgfältig ausgewählt werden und die Durchführbarkeit der Dosisintensivierung durch Vorversuche sichergestellt ist (Thatcher, 2000). Diesen beiden Gesichtspunkten ist große Aufmerksamkeit zu schenken, da in der Mehrzahl der bislang durchgeführten Studien eine Überlegenheit der Dosisintensivierung beim kleinzelligen Bronchialkarzinom nicht gezeigt werden konnte (Mac-Neil, 1999). Es ist für die Planung dieser Studie deshalb von Bedeutung, dass in der Vergangenheit bereits in zwei sequentiell durchgeführten offenen monozentrischen Studien zunächst konventionelles CEV (Gatzemeier 1992) und später dosisintensiviertes CEV + G-CSF (Gatzemeier 2000) an der gleichen Klinik geprüft wurden. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt: Chemotherapie Stadium N (auswertbare Pat.) CR N (%) CR + PR N (%) mr/ms Monate OS (%) CEV Limited (56%) 57 (90%) 8,5 / 14 29% CEV + G-CSF Limited 23 9 (39%) 21 (91%) 13 / 16,6 28% CEV Extens (35%) 48 (83%) 6 / 9,5 9% CEV + G-CSF Extens (48%) 19 (83%) 11 / 13 25% In diesem historischen Vergleich ergibt sich in Hinblick auf die Rate der Vollremissionen, mediane Remissionsdauer, medianes Überleben und Gesamtüberleben nach 2 Jahren eine statistisch signifikante Überlegenheit von intensiviertem CEV gegenüber konventionellem CEV nur für das Stadium extensive disease, während im Stadium limited disease in Bezug auf Vollremissionen für intensiviertes CEV eher schlechtere Ergebnisse erzielt werden.

11 CE-Studie 11 von 42 Die Durchführbarkeit der intensivierten CEV Therapie wurde in der oben erwähnten Studie etabliert. Das Auftreten schwerer Infektionen konnte vermieden werden, obwohl bei 30% der Patienten eine Granulozytopenie vom Schweregrad 4 auftrat. Der Befund, dass ein Vorteil für die Dosisintensivierung (soweit vorhanden) am ehesten für das Stadium extensive disease gezeigt werden kann, findet sich auch in der Arbeit von Thatcher (2000), in der konventionell ACE vs. ACE (intensiviert)+ G-CSF verglichen wurde. In dieser Arbeit wird für Patienten mit limited disease ein Vorteil der Dosisintensivierung erst nach einem Jahr ersichtlich und ist auch nur schwach ausgeprägt, während bei Patienten mit extensive disease ein konsistenter Vorteil erkennbar ist (p<0.01). Obwohl es sich in dieser Arbeit bei den Ergebnissen für extensive disease um eine nachgeschobene Subgruppenanalyse handelt, ist das Ergebnis doch eindrucksvoll genug, um für eine konfirmatorische Studie aufgegriffen zu werden. Obwohl CEV in Deutschland ein gängiges Schema ist, ist der Nutzen der Hinzufügung von Vincristin zu CE nicht eindeutig dokumentiert. Im Rahmen internationaler Studien wird Vincristin häufig ausgelassen, da die Neurotoxizität ein erhebliches Problem darstellt. Basierend auf diesen Daten wird vorgeschlagen, eine prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich von konventionellem und intensiviertem CE durchzuführen, und diesen Vergleich auf Patienten mit extensive disease zu beschränken, da zu vermuten ist, dass nur diese Patienten von einer Dosisintensivierung profitieren werden. 3 Studienziele 3.1 Primäres Studienziel Gesamtüberleben in beiden Patientengruppen. 3.2 Sekundäre Studienziele Vergleich des progressionsfreien Überlebens (TTP) Vergleich der Remissionsraten (RR) Vergleich von Verträglichkeit und Sicherheit, erfasst durch die Zahl der Studienabbrüche aufgrund von (S)UE, SUE, UE und UAW in beiden Therapiegruppen Vergleich der Lebensqualität 4 Studiendesign In diese randomisierte, multizentrische, offene, nach Schweregrad der Erkrankung (ED I und ED II Marburger Klassifikation) stratifizierte Studie, sollen zwei Parallelgruppen von je 150 Patienten im Alter von mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium extensive disease eingeschlossen werden. Der erste Patient soll im September 2001 in die Studie aufgenommen werden. Es ist eine 2 Jahre dauernde Rekrutierungsphase eingeplant, so dass der letzte Patient im September 2003 in die Studie eingeschlossen würde. Die Gesamtbeobachtungszeit beträgt maximal 2 Jahre, so dass spätestens im September 2005 der letzte Patient die Studie beendet haben soll.

12 CE-Studie 12 von 42 Die Auswertung der Daten soll 6 Monate nach Abschluss des letzen Patienten vorliegen. Die für die Studie in Frage kommenden Patienten müssen detailliert über den Ablauf der Studie informiert werden und ihr schriftliches Einverständnis dazu geben. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien werden überprüft, um sicherzustellen, dass die Patienten für die Studie geeignet sind. Die Patienten werden dann entsprechend dem zuvor mittels eines validierten Computerprogramms in der Statistikabteilung der Firma SKM Oncology Research GmbH, Wiesbaden erstellten Randomisierungscodes einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt. Das Original der Randomisierungsliste wird bei der Firma SKM in Wiesbaden verwahrt. Die Randomisation erfolgt telefonisch (Tel ), Montag-Freitag (Ausnahme Feiertage) zwischen 9.00 Uhr und Uhr. Dabei werden neben einigen Patientendaten (Initialen, Geburtsdatum, Schweregrad der Erkrankung) auch die Ein- und Ausschlusskriterien abgefragt. Eine Bestätigung der Randomisation erfolgt per Fax, spätestens innerhalb von 24 h an das Zentrum. Es wird dann ein Chemotherapiezyklus bestehend aus Carboplatin als Kurzinfusion am Tag 1 nach Randomisierung und Etoposid als 2-Stunden-Infusion an den Tagen 1, 2 und 3 nach Randomisierung durchgeführt. Davon sollen bis zu 6 Zyklen (Gesamtzahl abhängig von der Verträglichkeit und dem Allgemeinzustand des Patienten) verabreicht werden. Die Behandlung erfolgt mit zunächst 2 Zyklen. Im Fall einer Progression nach dem 1. Zyklus sollte sofort auf ein frei vom behandelnden Arzt zu wählendes anderes Therapieschema umgestellt werden. Der Patient scheidet in diesem Falle aus der weiteren Studie aus. Bei Ansprechen werden bis zu 4 weitere Zyklen gegeben. Danach wird bei Patienten im Stadium ED I eine Strahlentherapie durchgeführt. Danach wird bis zur Progression ohne Therapie zugewartet. Falls nach dem zweiten Zyklus keine Remission zu verzeichnen ist, sollte auf eine frei vom behandelnden Arzt zu wählende Alternativtherapie umgestellt werden. Der Patient scheidet in diesem Falle aus der weiteren Studie aus. Vor Beginn des nächsten Zyklus muss eine adäquate Knochenmarks- und Nierenfunktion (Granulozyten 2 x 10 9 /l, Thrombozyten 100 x 10 9 /l, Serumkreatinin 1,4 mg/100 ml) und eine Rückbildung aller anderen Nebenwirkungen zum Schweregrad 2 nach WHO Kriterien vorliegen. Werden diese Werte nicht erreicht, wird die Behandlung um eine Woche verschoben. Beide Therapiegruppen unterscheiden sich durch die! verabreichte Dosis von Etoposid (A: 140 mg/m 2 versus B: 190 mg/m 2 )! minimalen Abstände der Zyklen (A: 4 Wochen versus B: 3 Wochen)! Zugabe von rekombiniertem humanem Granulozyten-Colonien stimulierendem Faktor (rhug-csf), Lenograstim (Granocyte ) 263 µg subkutan an den Tagen 4 13 nach Beginn eines jeden Chemotherapiezyklus (nur in Gruppe B). Die Zyklen werden über maximal 6 Monate (Gruppe A: 6 Zyklen in Abständen von 4 Wochen) verabreicht. Danach werden die Patienten für bis zu insgesamt 2 Jahre

13 CE-Studie 13 von 42 nachbeobachtet. Falls nicht die komplette Therapieperiode ausgeschöpft wird, beginnt die Nachbeobachtungs- (follow-up)-periode früher. Diese sieht Beobachtungszeiten alle 4 Wochen für die ersten 6 Monate nach Randomisierung vor, dann alle 2 Monate bis zum Ende des ersten Jahres und dann alle 3 Monate bis zum Ende der Beobachtung. 5 Teilnehmende Prüfärzte / Kliniken Verzeichnis der Prüfstellen Auswahl der Prüfzentren / Anforderungen an die Zentren / Organisation 6 Auswahl der Patienten 6.1 Einschlusskriterien Die Patienten müssen zur Studienteilnahme allen der im Folgenden genannten Kriterien entsprechen: Histologisch oder zytologisch gesichertes, kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) im Stadium ED I oder II nach Marburger Schema Alter Jahre Keine vorherige Chemo- oder Strahlentherapie Mindestens eine zweidimensional messbare Tumorläsion WHO Performance Status 0 2 Lebenserwartung 3 Monate Adäquate Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion, definiert als: ANC /l, Thrombozyten /l, Serum Kreatinin 1,4 mg/dl Kreatinin Clearance 60 ml/min Normale neurologische Funktion Schriftliche Einwilligungserklärung 6.2 Ausschlusskriterien Patienten, die eines oder mehrere der im Folgenden genannten Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen: Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption Schwangerschaft oder Stillzeit oder Verdacht auf eine Schwangerschaft Zweittumorerkrankung Hirnmetastasen Akute Infektion mit Fieber Chronische Erkrankungen (z.b. unkontrollierbarer Diabetes, rheumatoide Arthritis), die einer regelmäßigen Behandlung bedürfen, besonders einer hochdosierten Langzeit-Steroidtherapie Klinisch relevant abnorme Serumelektrolyte Manifeste Herzinsuffizienz Schwere koronare Herzerkrankung Psychische Erkrankungen, Suchtformen oder sonstige Erkrankungen, welche die Fähigkeit des Patienten zur Einverständniserklärung oder zur Teilnahme an der Studie einschränken Kontraindikationen gegen Carboplatin, Etoposid oder G-CSF

14 CE-Studie 14 von 42 Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage Unfähigkeit, die Erfordernisse des Prüfplans zu erfüllen, oder die Vermutung, dass der Patient die Studie nicht beenden kann 7 Aufnahme in die Studie Von jedem Patienten ist eine schriftliche Einwilligungserklärung einzuholen, nachdem er über das Wesen der Studie mündlich und schriftlich aufgeklärt wurde. Aufgenommene (gescreente) Patienten sind jene Patienten, von denen eine schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie vorliegt. Randomisierte Patienten sind jene Patienten, die einer Behandlungsgruppe durch die zentrale Randomisierungsstelle zugeteilt wurden. Dazu wird mittels eines Computerprogramms eine Randomisierungsliste erstellt. Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, jedoch die im Protokoll spezifizierten Kriterien für die Therapiezuteilung nicht erfüllen, werden nicht für die Studie rekrutiert (Screening failure). Stratifikationsmerkmal ist das Tumorstadium ED I vs. ED II. Das Randomisierungsverfahren ist darauf ausgelegt, eine gleichmäßige Verteilung dieser prognostischen Faktoren auf die einzelnen Behandlungsgruppen zu gewährleisten. Dazu werden vorab entsprechende Randomisierungslisten erstellt. Bei der telefonischen Randomisation werden die Patienten entsprechend Prüfzentrum und Tumorstadium stratifiziert. 8 Studienmedikation und Behandlungsplan 8.1 Chemotherapie Carboplatin ist in Deutschland beispielsweise als Carboplat erhältlich. Pharmakodynamik: Carboplatin reagiert sowohl direkt mit Makromolekülen als auch abhängig vom ph-wert über ein primären Ligandenaustausch, der zum größten Teil erst nach der Fusion durch die Zellmembran ins Zytoplasma erfolgt. Seine zytotoxische Wirkung beruht durch Bindung an alle DNS-Basen unter Bevorzugung der N-7 Position des Guanins und des Adenins. Die Bindung an die RNS überwiegt die an die DNS. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung ist die Ausbildung von sogenannten Quervernetzungen ( crosslinks ). Pharmakokinetik: Die renale Elimination geschieht teilweise durch glomeruläre Filtration, aber auch durch tubuläre Sekretion. Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <60 ml/min und Dosierungen von mg/m 2 biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t 1/2 α=1,6 h und einer terminalen Halbwertszeit T 1/2 β= ca. 3 h. Das eiweißgebundene Platin wird langsamer eliminiert (t 1/2 = >5 Tage). Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die tägliche Verabreichung während 4-5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation, bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels. Nebenwirkungsprofil: Die Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Basalwerten tritt eine Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahl <50.000/mm 3 bei 25%, eine Neutropenie mit Granulozyten

15 CE-Studie 15 von 42 <1.000/mm 3 bei 18% und eine Leukopenie mit Leukozytenzahl <2.000/mm 3 bei 14% der Fälle auf. Der Tiefstwert wird im allgemeinen am 21. Tag erreicht. An gastrointestinaler Toxizität tritt bei 65% der Patienten Erbrechen und bei weiteren 15% Übelkeit auf. Ungefähr ein Drittel der erstgenannten Patienten leiden unter schwerer Emesis. Im allgemeinen verschwinden Übelkeit und/oder Erbrechen 24 Stunden nach Behandlungsbeginn bzw. sprechen auf antiemetische Medikation an. 4% der mit Carboplatin therapierten Patienten wiesen eine periphere Neuropathie auf, im allgemeinen Parästhesien. Von klinischer Ototoxizität und andere sensorischen Störungen (einschließlich Sehstörungen und andere z.b. gustatorische Veränderungen) war nur 1% der Patienten betroffen. 5% der Patienten wiesen zentrale neurologische Symptome auf, die mit dem Gebrauch von Antiemetika in Zusammenhang zu stehen scheinen. Wird Carboplatin in den üblichen Dosen verabreicht, kommt es in seltenen Fällen, unabhängig von Hydratation und Zwangsdiurese, zu einer Niereninsuffizienz. Das Serumkreatinin nimmt bei 6%, der Harnstickstoff bei 14% und die Harnsäure bei 5% der Patienten zu. Gewöhnlich sind diese Erhöhungen leichter Art und bei ungefähr der Hälfte der Patienten reversibel. Bei Patienten mit normalen Basalwerten wurde eine Veränderung der Leberfunktionsparameter beobachtet, einschließlich Erhöhung des Gesamtbilirubins bei 5%, SGOT bei 15% und der alkalischen Phosphatase bei 24% der Patienten. Diese Veränderungen sind im allgemeinen leichter Art und bei ungefähr der Hälfte der Patienten reversibel. Die Wirkung der Tumorprogression auf die Leber dieser Patienten ist dabei noch ungeklärt. Bei 2% der Patienten traten Hypersensibilitätsreaktionen gegenüber Carboplatin auf. Diese Hypersensibilitätsreaktionen sind vergleichbar mit denen bei anderer platinhaltiger Medikamente (Exanthem, Urtikaria, Juckreiz und selten Bronchospasmus und Hypotonie). Anaphylaktische Reaktionen traten Minuten nach der Verabreichung auf. Andere unerwünschte respiratorische-, kardiovaskuläre-, mukokutane-, urogenitale- sowie Muskel / Skelett-Effekte wurden bei 5% oder weniger der Patienten beobachtet. Auch wenn bei weniger als 1% der Patienten der Tod durch kardiovaskuläre Ursachen eintrat, bleibt noch ungeklärt, ob dies mit der Chemotherapie oder mit dem Allgemeinzustand des Patienten in Zusammenhang steht. Gegenanzeigen: Akute Infektionen, schwere Knochenmarkdepression, Exsikkose, Überempfindlichkeit gegen platinhaltige Substanzen, Niereninsuffizienz (nephrotoxisch) Schwangerschaft /Stillzeit, blutende Tumore. Etoposid ist in Deutschland beispielsweise als Vepesid erhältlich. Pharmakodynamik: Der exakte Mechanismus der Wirkung von Etoposid ist unbekannt, aber die Substanz scheint die zytotoxische Wirkung über eine Hemmung der DNA Synthese zu entfalten. Etoposid scheint abhängig vom Zellteilungszyklus zu wirken. Es führt zu einem G 2 -Phase-Stop und tötet bevorzugt Zellen in der G 2 - und späten S- Phase. Pharmakokinetik: Die Spitzen-Plasmakonzentration und die AUC nach intravenöser Gabe of Etoposid zeigen deutliche interindividuelle Unterschiede. Nach intravenöser Gabe wird Etoposid schnell verteilt. Etoposid und seine Metabolite penetrieren eher nicht das ZNS. Bei Erwachsenen mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt die Halbwertszeit von Etoposid im Mittel h in der initialen Phase und h in der terminalen Phase. Etwa 40-60% der IV Dosis werden innerhalb h

16 CE-Studie 16 von 42 unverändert oder als Metaboliten im Urin ausgeschieden und weniger als 2 bis 16% werden in 72 h im Faeces ausgeschieden. Nebenwirkungsprofil: Die hauptsächlich dosislimitierende Unverträglichkeit von Etoposid ist die hämatologische Toxizität. Neutropenie (< 2000/mm 3 ) trat bei 88% der mit Etoposid behandelten Patienten auf. Eine schwere Neutropenie (<500/mm 3 ) trat bei 37% der Patienten auf. Übelkeit und Erbrechen sind die wichtigsten gastrointestinalen (GI) Effekte von Etoposid. Sie treten bei etwa 30-40% der Patienten auf. Andere GI Effekte von Etoposid schließen abdominale Schmerzen, Anorexie und Diarrhoe ein, welche bei etwa 10% beobachtet wurden. Stomatitis trat bei etwa 1-6% der Patienten auf. Transiente Hypotension bei ca. 1-2% nach schneller IV Gabe. Dies war jedoch nicht mit Kardiotoxizität oder EKG Veränderungen verbunden. Anaphylaktische Reaktionen traten während oder umgehend nach der Gabe von Etoposid bei 0.7-3% der Patienten auf. Reversible Alopezie kam bei 8-66% der Patienten vor. ZNS Effekte, einschließlich Somnolenz wurden in bis zu 3% der Fälle beobachtet, periphere Neuropathien in etwa 1-2%. Bronchospasmen wurden in Einzelfällen berichtet. Gegenanzeigen: Akute Infektionen, schwere Knochenmarkdepression, Schwangerschaft, Stillzeit, schwere Leber- und/oder Nierenschäden. 8.2 Granulozyten-stimulierende Therapie Lenograstim ist in Deutschland als Granocyte erhältlich. Pharmakodynamik: Lenograstim gehört zu den biologisch aktiven Proteinen der Zytokin- Gruppe, welche die Zelldifferenzierung und das Zellwachstum regulieren. Bei G-CSF handelt es sich um einen Faktor, der die neutrophilen Vorläuferzellen stimuliert. Lenograstim induziert innerhalb von Stunden nach Verabreichung einen deutlichen Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Erhöhung der Neutrophilenzahlen ist innerhalb des Bereichs von 1-10 µg/kg Tag dosisabhängig. Pharmakokinetik: Nach wiederholter intravenöser und subkutaner Gabe sind die maximalen Serumkonzentrationen (unmittelbar nach Beendigung der Infusion (i.v.) oder der Injektion(s.c.)) proportional zur applizierten Dosis. Unabhängig von der Art der Anwendung zeigte die wiederholte Gabe von Lenograstim keine Kumulation des Wirkstoffes. Nach subkutaner Applikation von Lenograstim beträgt die apparente Serum-Eliminationshalbwertszeit etwa 3-4 Stunden im steady state (nach wiederholter Gabe) und ist nach wiederholter i.v. Infusion kürzer (1-1,5 Stunden). Weniger als l % der verabreichten Dosis von Lenograstim wird unverändert renal ausgeschieden. Es wird angenommen, dass Lenograstim zu Peptiden metabolisiert wird. Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Lenograstim-Dosis und der Serumkonzentration sowie zwischen der Neutrophilen-Antwort und der Gesamtmenge von Lenograstim im Serum. Nebenwirkungen: Die Anwendung von Lenograstim könnte insbesondere die gegen die Thrombozyten gerichtete Toxizität der oben genannten Arzneimittel sogar verstärken. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen entsprechen denjenigen, die bei chemotherapeutisch behandelten Krebspatienten auftraten. Bei den mit Lenograstim behandelten Patienten wurde über eine gering erhöhte Inzidenz (etwa 10 % höher) an Knochenschmerzen sowie lokalen Reaktionen an der Einstichstelle (etwa 5% höher) berichtet. In einigen

17 CE-Studie 17 von 42 Fällen wurde über pulmonale Infiltrate berichtet, die zum Lungenversagen oder einer Schocklunge mit tödlichem Ausgang führen können. Sehr selten wurde über allergische Reaktionen einschließlich Einzelfälle anaphylaktischer Schockreaktionen während der Behandlung mit Lenograstim berichtet. Sehr selten wurde über Fälle einer Vaskulitits der Haut bei Patienten berichtet, die mit Lenograstim behandelt worden waren. Sehr selten wurde über Sweet s Syndrom, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum berichtet. Diese Nebenwirkungen sind überwiegend bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die bekanntermaßen mit einer neutrophilen Dermatose einhergehen, aber auch bei Patienten mit nicht maligner Neutropenie beschrieben. Darüber hinaus wurden sehr seltene Fälle von Lyell-Syndrom berichtet. Unter der Behandlung mit Lenograstim wurde ein Anstieg der ASAT, ALAT und/oder der alkalischen Phosphatase beobachtet. In den meisten Fällen besserten sich diese Leberfunktionsstörungen nach dem Absetzen von Lenograstim. Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile des Präparates. Lenograstim darf nicht benutzt werden, um die Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie über allgemein akzeptierte Dosierungen und Dosierungsschemata hinaus zu steigern, da das Arzneimittel die Myelotoxizität, nicht aber die allgemeine Toxizität zytotoxischer Medikamente vermindern könnte. Lenograstim soll nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. Patienten mit malignen myeloischen Erkrankungen, die keine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie aufweisen, bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie im Alter unter 55 Jahren und/oder bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit guter Zytogenetik. 8.3 Behandlungsschema Chemotherapie ± G-CSF Gruppe A (konventionelles CE): Carboplatin: Kurzinfusion, Tag 1, angestrebter AUC-Wert: 5 (Dosisberechnung siehe ) Etoposid: 140 mg/m² i.v., 2-h-Infusion, Tag 1, 2, 3 Angestrebtes Therapieintervall: 4 Wochen. Angestrebte Zahl der Therapiezyklen: bis zu 6 Gruppe B (dosisintensiviertes CE): Carboplatin: Kurzinfusion, Tag 1, angestrebter AUC-Wert: 5 (Dosisberechnung siehe ) Etoposid: 190 mg/m² i.v., 2-h-Infusion, Tag 1, 2, 3 Lenograstim: 263 µg subkutan an Tagen 4 13 nach Beginn eines jeden Chemotherapiezyklus Angestrebtes Therapieintervall: 3 Wochen. Angestrebte Zahl der Therapiezyklen: bis zu 6 Es wird ein Chemotherapiezyklus bestehend aus Carboplatin als Kurzinfusion am Tag 1 nach Randomisierung und Etoposid als 2-Stunden-Infusion an den Tagen 1, 2 und 3 nach Randomisierung durchgeführt. Davon sollen bis zu 6 Zyklen (Gesamtzahl abhängig von der Verträglichkeit und dem Allgemeinzustand des Patienten) verabreicht werden. Die Behandlung erfolgt mit zunächst 2 Zyklen. Im Fall einer

18 CE-Studie 18 von 42 Progression nach dem 1. Zyklus sollte sofort auf ein frei vom behandelnden Arzt zu wählendes anderes Therapieschema umgestellt werden. Der Patient scheidet in diesem Falle aus der weiteren Studie aus. Bei Ansprechen werden bis zu 4 weitere Zyklen gegeben. Danach wird bei Patienten im Stadium ED I eine standardisierte Strahlentherapie (s. nächstes Kapitel) durchgeführt. Danach wird ohne Therapie bis zur Progression zugewartet. Falls nach dem zweiten Zyklus keine Remission zu verzeichnen ist, sollte auf eine frei vom behandelnden Arzt zu wählende Alternativtherapie umgestellt werden. Der Patient scheidet in diesem Falle aus der weiteren Studie aus. Jede Abweichung von der empfohlenen Dosierung der Studienmedikation muss im Studienprotokollbogen vermerkt werden Berechnung der Carboplatin-Dosis nach AUC Grundsätzlich sollte zur Berechnung der Dosis von Carboplatin nach AUC ein entsprechender Rechenschieber, wie er z.b. von der Firma Bristol-Myers Squibb zur Verfügung gestellt wird, Verwendung finden. Alternativ hierzu kann diese Dosierung von Carboplatin in mg (absolut) auch anhand der von CALVERT (1989) beschriebenen Formel berechnet werden. Die Formel lautet: Dosis (mg) = angestrebte AUC x (GFR + 25) GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; sie wird in der Formel von Calvert absolut und nicht auf die Körperoberfläche normiert, eingesetzt. Sie wird idealerweise mit der 51 Cr-EDTA-Methode bestimmt, kann aber bei einer Kreatinin-Clearance von über 60 ml/min in guter Annäherung mit der Formel von Cockcroft und Gault berechnet werden: Für Männer: GFR [ml/min] = (140 - Alter[Jahre]) x Körpergewicht[kg] 0,8136 x Serum-Kreatinin[µmol/l] Für Frauen : GFR [ml/min] = 0,85 x (140 - Alter[Jahre]) x Körpergewicht[kg] 0,8136 x Serum-Kreatinin[µmol/l] Dosismodifikation Die vorgesehenen Dosisreduktionen für Carboplatin und Etoposid basieren auf den jeweils während des letzten Zyklus beobachteten und nach den CTC-Kriterien beurteilten Toxizitäten (siehe Anhang). Die Untersuchung der Überwindung der hämatologischen Toxizitäten während der Hochdosischemotherapie mittels G-CSF stellt eines der Studienziele dar. Da das G-CSF nur in einem Arm als Standard-Therapie vorgeschrieben ist, muss das Vorgehen der Dosisreduktion für die einzelnen Therapiearme getrennt beschrieben werden. Da sich die Gabe von G-CSF nur auf die hämatologischen Toxizitäten, nicht jedoch auf die nicht-hämatologische Toxizitäten besitzt, müssen die Anweisungen zur

19 CE-Studie 19 von 42 Dosismodifikation für hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten im dosisintensivierten Arm zusätzlich getrennt aufgeführt werden. Gruppe A (konventionelles CE) Im Falle von hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizitäten (Grad IV nach CTC) erfolgt zunächst eine Dosisreduktion im darauffolgenden Zyklus von Carboplatin und Etoposid um ca. 20%, eine Supportivtherapie mit G-CSF sollte erst danach erfolgen Tabelle 1: Dosislevel für die Dosismodifikation bei Gruppe A Substanz Dosislevel 0 Dosislevel -1 Dosislevel -2 Carboplatin [AUC] 5 4 3,2 Etoposid [mg/m 2 ] Patienten, die eine Dosis von mindestens Carboplatin AUC=3,2 und Etoposid 90 mg/m 2 nicht tolerieren, werden aus der Studie ausgeschlossen. Sobald die Dosis einmal aufgrund einer Toxizität herabgesetzt wurde, darf sie nicht mehr erhöht werden. Gruppe B (dosisintensiviertes CE) - hämatologische Toxizitäten Sollten während der dosisintensivierten Therapie trotz der Gabe von G-CSF dennoch hämatologische Toxizitäten (Grad IV nach CTC) beobachtet werden, so wird die Dosis von Carboplatin und Etoposid dennoch nicht reduziert. - nicht-hämatologische Toxizitäten Im Falle nicht-hämatologischen Toxizitäten (Grad IV nach CTC) werden Carboplatin und Etoposid im darauffolgenden Zyklus um ca. 20% reduziert. Tabelle 2: Dosislevel für die Dosismodifikation bei Gruppe B (nicht-hämatologische Toxizitäten) Substanz Dosislevel 0 Dosislevel -1 Dosislevel -2 Carboplatin [AUC] 5 4 3,2 Etoposid [mg/m 2 ] Patienten, die eine Dosis von mindestens Carboplatin AUC=3,2 und Etoposid 120 mg/m 2 nicht tolerieren, werden aus der Studie ausgeschlossen. Sobald die Dosis einmal aufgrund einer Toxizität herabgesetzt wurde, darf sie nicht mehr erhöht werden Therapieverschiebung Das Vorliegen ausreichender hämatologischer Parameter vor Behandlungsbeginn ist Vorraussetzung für die Gabe der im Protokoll vorgesehenen Therapie. Am Tag 1 jedes Behandlungszyklus müssen die Leukozyten bei mindestens 3000/µl und die

20 CE-Studie 20 von 42 Thrombozyten bei mindestens /µl liegen. Werden diese Grenzwerte nicht erreicht, wird die Therapie um eine Woche verschoben. Sollten diese Grenzwerte an Tag 8 ebenfalls noch nicht wieder erreicht worden sein, so wird die weitere Therapie freigestellt und der Patient nicht weiter im Rahmen des Protokolls behandelt. Eine Therapiefortsetzung nach Dosisreduktion ist in diesem Fall nicht geplant. Die weitere Therapie bleibt dem jeweils behandelnden Arzt überlassen Strahlentherapie Bei Patienten ohne Fernmetastasen (ED I) wird nach Abschluss der Chemotherapie folgende Strahlentherapie durchgeführt: Bestrahlung des Primärtumors mit 50 Gy über 5 6 Wochen, prophylaktische Schädelbestrahlung (30 Gy über 3 Wochen) Begleit- und Supportivtherapie Weitere (medikamentöse) Therapien, welche für die Gesundheit des Patienten als notwendig erachtet werden, können in der Verantwortlichkeit des untersuchenden Arztes verordnet werden. Falls im Verlauf der 2 Jahre der maximalen Studiendauer zusätzliche oder andere Chemo- oder Hormontherapeutika oder Immunstimulanzien zur Anwendung kommen, wird der Patient aus dem weiteren Verlauf der Studie ausgeschlossen. Die Patienten dürfen auch keine Prüfmedikationen anderer Studien erhalten. Tritt bei einem Patienten unter Chemotherapie eine Thrombozytopenie mit weniger als Zellen/mm 3 ohne Blutungszeichen oder weniger als Zellen/mm 3 mit Blutungszeichen auf, so sollten Thrombozytenkonzentrate substituiert werden. Entwickelt ein Patient im Laufe der Therapie eine Anämie mit einem Hämoglobinwert von unter 80 g/l, so sollten leukozytenarme Erythrozytenkonzentrate substituiert werden. Der Hb-Wert sollte im weiteren Verlauf der Erkrankung auf über 80 g/l gehalten werden. Alternativ zur Substitution von roten Blutkörperchen ist auch eine Behandlung mit Erythropoetin bei Auftreten einer Anämie mit einem Hb-Wert von unter 100 g/l gerechtfertigt und zulässig. 9 Klinische Untersuchungen (Visiten) 9.1 Eingangsuntersuchungen Anamnese einschl. Vorerkrankungen und Vorbehandlung Überprüfen der Ein- und Ausschlusskriterien Einholen eines schriftlichen Einverständnisses nach vorheriger mündlicher und schriftlicher Aufklärung Körperliche Untersuchung einschließlich Vitalparameter, Größe, Gewicht, Körperoberfläche und WHO Leistungsgrad Hämatologie: Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin Routine-Biochemie EKG Bronchoskopie inkl. Biopsie Knochenmarksbiopsie

21 CE-Studie 21 von 42 Röntgenaufnahme Thorax CT-Thorax inkl. retroperitoneale Lymphknoten und Nebennieren CT-Abdomen, falls indiziert CT-Gehirn (mit und ohne Kontrastmittel) Sonographie-Abdomen inkl. Leber, Pankreas, retroperitoneale Lymphknoten und Nebennieren Skelettszintigraphie und Röntgen-Skelett nach Szintigraphie bei Verdacht auf Knochenmetastasen 9.2 Kontrolluntersuchungen während der Chemotherapie Vor jedem Therapiekurs: Hämatologie: Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin Routine-Biochemie EKG (falls indiziert) Klinische Nebenwirkungen, unerwünschte Ereignisse Tumoransprechen Verabreichte Medikation, G-CSF-Gabe Unerwünschte Ereignisse Zusätzlich wöchentlich während der Behandlungsphase: Hämatologie: Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin 9.3 Untersuchungen nach Abschluss der Chemotherapie / Abschlussvisite Hämatologie: Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin Routine-Biochemie EKG (falls indiziert) Klinische Nebenwirkungen, unerwünschte Ereignisse Tumoransprechen Zuletzt verabreichte Medikation, G-CSF-Gabe Evtl. Grund für vorzeitige Studienbeendigung Re-Bronchoskopie, bei kompletter Remission fakultativ Bei Auftreten klinischer Symptome sind entsprechende Zusatzuntersuchungen in Abhängigkeit von der Symptomatik durchzuführen. Wird durch die Nachsorgeuntersuchung ein erneutes Tumorwachstum nachgewiesen, so ist die Einleitung der Second-Line Therapie bzw. ggf. auch später der Third-Line Therapie vorzunehmen. Bei diesen Patienten ist die Abschlussuntersuchung vorzunehmen und der Patient beendet die Teilnahme an der Studie. 10 Dauer der Studienteilnahme Die maximale Beobachtungsdauer beträgt für jeden randomisierten Patienten 104 Wochen (2 Jahre). Sollte ein Wechsel der Behandlungsart notwendig werden (s. Kapitel 4), so scheidet der Patient aus der weiteren Studie aus. Auch diese Patienten gehen jedoch in die Auswertung ein. Ausscheiden eines Patienten aus der Studie / Therapieabbruch Ein Patient soll von der weiteren Behandlung ausgeschlossen werden,

22 CE-Studie 22 von 42 wenn es nach Meinung des Prüfarztes aus medizinischer Sicht erforderlich ist insbesondere wenn sich eine Progression der Tumorerkrankung zeigt und der Therapeut ein frei zu wählendes alternatives Behandlungsregime verabreichen möchte wenn der Patient dies wünscht (ungeachtet seiner Gründe) Wird ein Patient von der weiteren Behandlung ausgeschlossen, muss dies im Prüfbogen vermerkt und die Gründe für den Ausschluss angegeben werden. Der Patient sollte ungeachtet der Ausschlussgründe baldmöglichst der Abschlussuntersuchung unterzogen werden. Dabei sollten alle bei der normalen Abschlussvisite vorgesehenen Untersuchungen durchgeführt werden. Der Prüfbogen soll in jedem Fall so weit wie möglich ausgefüllt werden. Einmal ausgeschlossene Patienten sollen nicht wieder in die Studie aufgenommen werden. Notfallmaßnahmen Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, dass geeignete Hilfsmittel für die Bewältigung von Notfallsituationen vorhanden sind. Tritt während der Behandlung eine Notfallsituation ein, liegen die geeigneten Gegenmaßnahmen im Ermessen des Prüfarztes. Steht die Notfallsituation im direkten Zusammenhang mit der Verabreichung der Studienmedikation, ist die Medikation augenblicklich zu stoppen und die Fa. SKM sowie der Leiter der klinischen Prüfung, Herr Dr. Gatzemeier, sind umgehend zu informieren (siehe Kapitel: Unerwünschte Ereignisse). Brechen des Notfallcodes: Da die Studie offen durchgeführt wird, ist ein besonderes Verfahren dazu nicht notwendig. 11 Ermittlung der Wirksamkeit Das Hauptzielkriterium ist die Gesamtüberlebenszeit. Die Auswertung erfolgt inferenzstatistisch nach dem intent-to-treat Prinzip mit dem Logrank-Test. Die folgenden Studienziele sind sekundär und werden deskriptiv analysiert: Vergleich des progressionsfreien Zeit (TTP) Vergleich der Remissionsrate (RR) Vergleich von Verträglichkeit und Sicherheit Vergleich der Lebensqualität. Die Wirksamkeitsanalyse wird anhand der Daten derjenigen Patienten vorgenommen, die in die Studie aufgenommen wurden und mindestens 1 Therapiezyklus erhalten haben. Patienten, die aus der Studie ausscheiden, bevor sie einen Therapietag erhalten haben, werden deskriptiv demografisch beschrieben. Die Beobachtungszeit beträgt im Rahmen dieser Studie maximal 2 Jahre. Die Patientendaten werden dabei entsprechend dem Ablaufplan in Kap während der Behandlungszeit vor und während der Therapiezyklen erfasst, danach bis zum Ende des sechsten Monats nach Randomisierung monatlich, bis zum Ende des ersten Jahres nach Randomisierung alle 2 Monate und während des letzten Beobachtungsjahres alle 3 Monate.

23 CE-Studie 23 von Ermittlung der Sicherheit 12.1 Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis ist jedwede unerwünschte Begleiterscheinung, die bei einem/r Patienten/Patientin auftritt, der/die mit einem pharmazeutischen Produkt behandelt wird, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit der Arzneimittelgabe vermutet wird oder nicht. Alle unerwünschten Ereignisse sollen bis 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation verfolgt und im Prüfbogen unter Angabe von Art, Dauer (von - bis), Schweregrad und Intensität, Maßnahmen (u.a. bzgl. Studienmedikation) und Ausgang dokumentiert werden. Auch wenn kein unerwünschtes Ereignis während der Therapiedauer auftritt, muss dies an der entsprechenden Stelle im Prüfbogen vermerkt werden. Unerwünschte Ereignisse, die nach Beendigung des oben genannten Zeitraumes auftreten und bei denen der Prüfarzt einen Zusammenhang zwischen dem Ereignis und der Prüfsubstanz vermutet, müssen genauso behandelt werden wie unerwünschte Ereignisse während des Therapiezeitraums Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich ist, zu Arbeitsunfähigkeit oder einer Behinderung führt, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung nötig macht, eine angeborene Anomalie zur Folge hat oder einer ärztlichen Behandlung bedarf, um bleibende Beeinträchtigungen/Schäden zu verhindern. die Folge einer Überdosis (gewollt oder ungewollt) darstellen zu einer Medikamentenabhängigkeit oder missbrauch führen ein wichtiges medizinische Ereignis darstellen (definiert als ein medizinisches Ereignis das nicht unmittelbar lebensbedrohlich ist, zum Tode oder zur Hospitalisation führt aber, aufgrund der medizinisch wissenschaftlichen Einschätzung des Arztes, den Patienten gefährdet, oder Interventionen (z.b. medikamentös oder operativ) erfordert, die eines der oben genannten Ereignisse verhindern. Beispiele hierfür sind z.b. Behandlung auf der Intensivstation, oder zu Hause wegen eines allergischen Bronchospasmus; epileptische Anfälle die nicht zur Hospitalisation führen). Eine WHO Grad IV-Toxizität mit Ausnahme der hämatologischen Nebenwirkungen darstellen Es muss nicht in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Dabei ist zu beachten, dass schwerwiegend nicht unbedingt mit schwer gleichzusetzen ist. Ein Ereignis kann schwer sein (z.b. schwere/starke Kopfschmerzen), jedoch nicht medizinisch relevant im Sinne von schwerwiegend. Die Bezeichnung schwerwiegend bezieht sich auf ein Ereignis, welches die oben ausgeführten Kriterien erfüllt, z.b. das lebensbedrohlich ist oder das zu Funktionsverlusten führt. Nach Bekannt werden eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses muss der Prüfarzt den Leiter der klinischen Prüfung sowie das zur Monitorierung der Studie

24 CE-Studie 24 von 42 beauftragte Auftragsforschungsinstitut SKM GmbH, Wiesbaden innerhalb eines Arbeitstages telefonisch oder per Fax informieren, ungeachtet der Zeit, die zwischen dem Auftreten des Ereignisses bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der Prüfarzt davon Kenntnis erhielt, verstrichen ist. Hr. Dr. med. U.Gatzemeier KH Großhansdorf Abt. Pneumologie und Onkologie Wöhrendamm Großhansdorf Tel.: / (Zentrale 6010) Fax: / SKM Oncology Research GmbH Wilhelmstr Wiesbaden Tel.: 0611/ Fax: 0611 / Spätestens fünf Arbeitstage nach Bekannt werden des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses muss ein Folgebericht erstellt, unterzeichnet und der Fa. SKM (Anschrift siehe oben) zugesandt werden, (siehe auch Formblatt "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen", Anhang). Es muss ebenfalls festgehalten werden, ob die Prüfmedikation abgesetzt, reduziert oder weitergegeben wurde und welche andere Maßnahmen ergriffen wurden. Dabei ist besonders darauf zu achten, dass eine Kausalitätsbewertung seitens des Prüfarztes vorgenommen wird. Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit der Prüfmedikation wird folgendermaßen definiert: Ein Zusammenhang ist nur auszuschließen, wenn: Das Ereignis nicht während einer angemessenen Zeitspanne nach Applikation der Prüfsubstanz auftritt. Das Ereignis eindeutig durch den klinischen Zustand des Patienten, die Umgebung, toxische Faktoren oder andere therapeutische Maßnahmen hervorgerufen wird. Das Ereignis bereits vor Applikation der Prüfsubstanz bestand und nach weiterer Applikation der Prüfsubstanz weder verstärkt wurde, noch es erneut auftritt. In allen anderen Fällen ist ein Zusammenhang zumindest möglich. Alle schweren unerwünschten Ereignisse sind bis zum Abklingen oder bis zur Stabilisierung zu verfolgen. Die zuständige Ethikkommission soll über die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die in möglichem Zusammenhang mit dem Produkt stehen, ebenfalls unterrichtet werden. Der Leiter der klinischen Prüfung ist für die Benachrichtigung der Ethikkommission zuständig.

25 CE-Studie 25 von 42 Der Leiter der klinischen Prüfung ist verpflichtet, das BfArM und weitere Prüfärzte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu informieren Unerwartetes unerwünschtes Ereignis Dies sind Ereignisse, welche nicht in der Fachinformation von Lenograstim, Carboplatin oder Etoposid beschrieben sind. Diese sind wie schwerwiegende UE zu melden und zu dokumentieren Ausnahmen von der Meldepflicht Im Rahmen dieser Studie sollen die folgenden Ereignisse von der Meldepflicht ausgenommen werden: Schwerwiegende oder unerwartete oder unerwünschte Ereignisse, die nach dem Erteilen des Einverständnisses, jedoch vor Behandlungsbeginn eintreten Eine Hospitalisierung im Zusammenhang mit therapeutischen Maßnahmen (Applikation der Prüfsubstanz, Bluttransfusionen). Ein Ereignis, bei dem es sich um einen Rückfall oder eine erwartete Änderung im Zustand des Patienten handelt oder um ein Fortschreiten der bestehenden Krankheit ohne das Auftreten zusätzlicher Symptome / Krankheitszeichen als die, die bereits vor der Behandlung bestanden haben Erfassung von Sicherheitsparametern Die Patienten werden an allen Untersuchungsterminen nach unerwünschten Ereignissen befragt. Darüber hinaus werden bei jedem Besuchstermin die Vitalparameter (Blutdruck, Puls, Gewicht) dokumentiert. Ebenfalls zu allen Untersuchungsterminen wird das Blutbild überprüft sowie regelmäßig die Blutchemie bestimmt. Die folgenden Laborparameter werden bestimmt: Differentialblutbild, Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin Na, K, Cl, Kalzium, Glucose, Harnstoff-N, Kreatinin, Bilirubin, ALT, AST, AP, gamma-gt Kreatinin-Clearance bei Therapie mit Carboplatin 1 PTT, Quick Die Bestimmungen werden in Labors der Prüfzentren durchgeführt. Die Normalwerttabelle dieser lokalen Labors mit den verwendeten Maß-Einheiten werden dem Prüfarztordner beigefügt. Im CRF ist vom Prüfarzt anhand seiner lokalen Normwerte zu bewerten, ob ein Parameter innerhalb oder außerhalb der Norm liegt und ob dieser Befund von klinischer Relevanz ist. Darüber hinaus steht es im Ermessen des behandelnden Prüfarztes, zusätzliche (apparative) Untersuchungen durchführen zu lassen, falls dies für die Sicherheit des Patienten als notwendig erachtet wird. Zur Auswertung der Daten zur Sicherheit werden alle Patienten herangezogen, die in die Studie aufgenommen wurden und mindestens eine Therapie erhalten haben. 1 24h-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance vorgeschrieben zur Baselineuntersuchung, bei einem Messwert > 60ml/min kann im Folgenden auf einen Rechenschieber zurückgegriffen werden, siehe auch Kapitel 8.3.2

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