Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung

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1 B. Feddersen, S. Noachtar Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung ISBN Kapitel C1 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 C 1 Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung von B. Feddersen und S. Noachtar * C 1.1 C Klinik Definitionen Von Epilepsie spricht man, wenn unprovozierte epileptische Anfälle auftreten. Klinisch äußern sich die Anfälle zwar sehr unterschiedlich, alle sind jedoch durch die plötzliche, zeitlich begrenzte, rhythmische und synchrone Entladung eines neuronalen Zellverbandes, maximal des gesamten Gehirns charakterisiert. Die Phänomenologie des epileptischen Anfalls (Semiologie) spiegelt die Funktion der betroffenen Hirnareale wider. Die Funktion eines Hirnareals wird dabei typischerweise aktiviert (Halluzinationen, motorische Entäußerungen) oder seltener gehemmt (Skotome, Paresen). Die Zahl der Anfälle kann sehr stark variieren. Von der Anfallsphase (iktale Phase) können die unmittelbar folgende Phase (postiktale Phase) und die Phase zwischen zwei Anfällen (interiktale Phase) abgegrenzt werden. Die Anfallsdauer beträgt wenige Sekunden bis Minuten. Während der postiktalen Phase, mit einer Dauer von wenigen Minuten bis Stunden (selten mehreren Tagen), kommt es zu einer Restitution der physiologischen Funktionen. Bis zum Beginn des nächsten Anfalls schließt sich die interiktale Phase mit einer Dauer von wenigen Minuten bis mehreren Jahren an. Einzelne isolierte Anfälle werden nicht als Epilepsie bezeichnet, da ohne Rezidive keine spezielle Behandlung erforderlich ist. Die pathophysiologischen Mechanismen des ersten Anfalls und weiterer Anfälle sind jedoch zumeist identisch. Bei etwa 35 % der Patienten kommt es nach einem ersten unprovozierten Anfall zu Rezidiven innerhalb von fünf Jahren (Hauser et al. 1998). Allerdings werden etwa drei Viertel derer, die einen zweiten Anfall erleiden, innerhalb der nächsten vier Jahre weitere Anfälle bekommen (Hauser et al. 1998). Da epilepsietypische Potenziale in der Elektroenzephalographie (EEG) das Risiko weiterer Anfälle um das 1,5- bis 3-fache erhöhen und strukturelle Veränderung in der Magnetresonanztomographie (MRT) das Risiko um das 2-fache (Berg et al. 1991, Stephen et al. 2008), besteht folgende Vorgehensweise: 1. von Epilepsie spricht man, wenn mindestens zwei unprovozierte Anfälle aufgetreten sind oder wenn 2. nach einem einzelnen Anfall Risikofaktoren für Rezidive bestehen (epilepsietypische Potenziale im EEG, Läsion im MRT) (Fisher et al. 2005). Treten epileptische Anfälle nur im Rahmen von akuten Gehirnerkrankungen oder Auslösesituationen auf, so sprechen manche Autoren von akuten epileptischen Reaktionen oder Gelegenheitsanfällen. Dies kann verwirren, da die Übergänge zu nachfolgenden»chronischen«epilepsien fließend sind und die Anfallsphänomenologie zumeist gleich ist. Besser ist es, von akuten symptomatischen Epilepsien zu sprechen. Dieser Terminus beinhaltet, dass es bei der Mehrzahl der Patienten (zumeist ca %) nach dem Abklingen der akuten Gehirnerkrankung zu einem Sistieren der Anfälle kommt. C Klassifikation In Ermangelung umfassender ätiologischer und pathophysiologischer Konzepte beschränken sich bisherige Klassifikationssysteme der Epilepsien auf Teilbereiche. Generell muss man zwischen der Klassifikation von epileptischen Anfällen und Epilepsiesyndromen unterscheiden. Epileptische Anfälle werden anhand klinischer Charakteristika unterteilt. In die Diagnose des Epilepsiesyndroms gehen alle Informationen, wie Anfallsformen, Anamnese, EEG-Befund, bildgebende Befunde und die Ätiologie ein. Die meisten Epilepsiesyndrome sind allerdings unabhängig von der Ätiologie, d. h. eine Temporallappenepilepsie z. B. äußert sich klinisch identisch trotz unterschiedlicher Ätiologie (mesiale temporale Sklerose, Gangliogliom, kortikale Dysplasie). C Epileptische Anfälle Die Klassifikation epileptischer Anfälle befindet seit einigen Jahren im Umbruch. Die noch gültige, aber kritisierte Empfehlung der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat den Vorteil der Übersichtlichkeit (Commission on Classification 1981). Sie unterscheidet zwischen Anfällen fokalen Ursprungs und»primär«generalisierten Anfällen, wobei die fokalen Anfälle weiter in einfach-fokale und komplex-fokale Anfälle unterteilt werden, je nachdem, ob das Bewusstsein im Anfall erhalten oder gestört ist (Commission on Classification 1981, Lüders et al. 1993). Früh wurde bemerkt, dass das Bewusstsein als Hauptkriterium zur Unterscheidung fokaler Anfälle problematisch ist (Gloor 1986). Darüber hinaus wurden noch sekundär genera- C 1 * Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: A. Hufnagel und S. Noachtar. 185

3 Epilepsien und Synkopen lisierte Anfälle unterschieden. Neuere Klassifikationsvorschläge umfassen rein semiologische Anfallsklassifikationen bzw.»glossare«(lüders et al. 1998, Noachtar et al. 1998, Blume et al. 2001) oder Vorschläge, die semiologische, pathophysiolgische und hirnlokalisatorische Aspekte vermischen (Engel 2006). In der kürzlich vorgestellten Klassifikation von epileptischen Anfällen und Epilepsien (Berg et al. 2010) wird weiterhin zwischen fokalen und generalisierten Anfällen unterschieden, da diese Unterscheidung für die Medikamentenwahl als wichtig empfunden wurde. Fokale Anfälle sollen anhand ihres klinischen Erscheinungsbildes (Semiologie) beschrieben werden (Berg et al. 2010). Epileptische Spasmen wurden neu in die Klassifikation generalisierter Epilepsien aufgenommen, da deren Zuordnung zu fokalen und generalisierten Anfällen als unklar angesehen wurde. Wir bevorzugen eine rein semiologische Anfallsklassifikation, die altbewährte Begriffe (Aura, klonischer Anfall etc.) aufgreift. In die Klassifikation des Epilepsiesyndroms gehen neben der Anfallsklassifikation alle weiteren Informationen bzw. Befunde (neurologischer Befund, Alter zu Epilepsiebeginn, Bildgebung, EEG etc.) ein (Lüders et al. 1998, Noachtar et al. 1998). Diese Vorgehensweise entspricht der neurologischen Systematik, das Symptom unabhängig vom Syndrom zu klassifizieren (Noachtar Bei den fokalen Anfällen nimmt die Anfallsentstehung ihren Ausgangspunkt in einem umschriebenen Hirnareal und breitet sich unter zunehmender Rekrutierung der umliegenden Zellverbände sukzessive auf Nachbarregionen oder durch synaptische Verbindungen auf entferntere Hirnregionen aus. Breitet sich der Anfall schließlich auf das gesamte Gehirn und insbesondere auf motorische Areale aus, entsteht ein generalisierter tonisch-klonischer Anfall. Bei generalisierten Epilepsien beginnen die Anfälle unabhängig in beiden Hemisphären und breiten sich rasch aus, wobei gestörte thalamokortikale Regelkreise eine große Rolle spielen. C Epileptische Syndrome Ein Epilepsiesyndrom umfasst in charakteristischer Weise zumeist verschiedene Anfallsformen, ähnliche pathophysiologische und phänomenologische Merkmale sowie teilweise Altersabhängigkeit des Auftretens und ätiologische bzw. genetische Aspekte. In die Klassifikation der ILAE von 1989 fließen folgende Kriterien ein: fokale versus generalisierte Epilepsie, Ätiologie idiopathisch (genetisch) versus symptomatisch versus kryptogen (Ursache nicht bekannt) und das Alter zu Beginn der Erkrankung. In der neuen Klassifikation von 2010 (Berg et al. 2010) wird nicht mehr zwischen fokalen und generalisierten Epilepsien unterschieden. Bei der Ätiologie findet eine Zuordnung zu genetischen, strukturellen/metabolischen und unbekannten Ursachen statt. Folgende Kriterien sind für die Evaluation der Patienten relevant: Alter zu Beginn der Erkrankung, Anfallsformen, Störung der Kognition und Entwicklung, Ergebnisse der neurologischen Untersuchung, EEG-Befunde, MRT-Befunde, eventuelle Auslösefaktoren und u. U. Auftreten der Anfälle in Relation zum Schlaf-Wach-Zyklus. In der klinischen Praxis ist die Syndromdiagnose z. B. bei generalisierten Epilepsien zur Prognoseabschätzung wichtig: Bei z. B. einer juvenilen myoklonischen Epilepsie besteht eine hohe Rezidivgefahr nach Absetzen der antiepileptischen Medikation (100 %), wohingegen bei der kindlichen Absence Epilepsie das Rezidivrisiko nur ca. 20 % beträgt (Shinnar et al. 1994). Fokale Epilepsien werden zumeist nach ihrem Ursprungsort zu Syndromen zusammengefasst, z. B. Temporallappenepilepsie oder Frontallappenepilepsie. Verlaufsformen und Ätiologie spielen z. B. beim Rasmussen-Syndrom eine Rolle. Die Lokalisation der epileptogenen Zone hat insbesondere in der chirurgischen Behandlung der Epilepsien Bedeutung, ist aber für eine Differenzierung der medikamentösen Behandlung unerheblich, da sich diese nicht nach dem Ursprungsort der Anfälle richtet. C Pathophysiologie Bei fokalen Epilepsiesyndromen entsteht der Anfall in einer epileptogenen Zone, zumeist assoziiert mit einer epileptogenen Läsion. Von dort breitet sich der Anfall über synaptisch verbundene benachbarte oder fern gelegene kortikale Strukturen aus. Die Änderung der Anfallssemiologie reflektiert die Ausbreitung der epileptischen Aktivität (Noachtar und Peters 2009). Im EEG zeigen sich epilepsietypische Veränderungen bei generalisierten und fokalen Epilepsien auch im Anfallsintervall. Bei den generalisierten Epilepsien entstehen epilepsietypische Entladungen über beiden Hemisphären mit geringer (10 20 ms) interhemisphärischer Latenz. Für die Entstehung spielen abnorme kortiko-thalamische Interaktionen eine Rolle, wobei neuere Arbeiten zeigen konnten, dass hierbei der Kortex der initiale Impulsgeber ist (David et al. 2008). C Genetik Die genetischen Grundlagen der Entwicklung der verschiedenen Epilepsien sind komplex und nur teilweise geklärt. Die Zuordnung des genetischen Defekts gelang bisher nur bei seltenen Syndromen mit vergleichsweise einfachem Erbgang (Steinlein et al. 1995). Insgesamt beträgt das Risiko an einer Epilepsie zu erkranken für das Kind 4 5 %, wenn die Mutter betroffen ist, und 2 %, wenn der Vater an einer Epilepsie erkrankt ist. 90 % aller Epilepsiepatienten haben keine Betroffenen in der Familie. Bei einem Teil der genetisch vermittelten Epilepsien handelt es sich um Ionenkanalerkrankungen verschiedener Subtypen von Kalium-, Natrium- und Kalziumkanälen. Bisher konnte überwiegend die genetische Grundlage von seltenen familiären Syndromen analysiert werden (Steinlein 2004). Es wurde gezeigt, dass die Schwere einer Temporallappenepilepsie durch genetische Polymorphismen moduliert werden kann (Stogmann et al. 2002), was allerdings nicht unbestritten blieb. Bei der Gruppe der kortikalen Dysplasien kommt es offenbar zur Fehlentwicklung von Steuerproteinen der neuronalen Migration wie z. B. des Filamins (Fox et al. 1998). 186

4 C Diagnostik Jeder erste Anfall muss zu einer diagnostischen Klärung führen. Ziel ist die Klassifikation des Anfalls bzw. des Epilepsiesyndroms sowie die Klärung der Ursache bzw. die differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Erkrankungen (Synkopen, Narkolepsie-Kataplexie-Syndrom, transitorisch-ischämische Attacken, Migräne, Hypoglykämie, psychogene Anfälle bei dissoziativen Störungen) (Mathias et al. C Anamnese Die Diagnose einer Epilepsie wird zumeist auf der Basis von Anfallsbeobachtungen oder -beschreibungen gestellt. Die Erhebung einer Fremdanamnese ist bei allen Anfällen mit Bewusstseinsstörung erforderlich. Die Beschreibung einer Aura kann wichtige lokalisatorische Hinweise geben, so sprechen z. B. epigastrische Auren für eine Temporallappenepilepsie und eine visuelle Aura eher für einen Anfallsursprung im Okzipitallappen. Orale und manuelle Automatismen bei erhaltenem Bewusstsein weisen auf einen rechts temporalen Anfallsursprung hin (Noachtar et al. 1992, Ebner et al. 1995). Einseitig motorische Phänomene (z. B. Kloni) deuten auf einen kontralateralen parazentralen Ursprung hin. Zungenbiss, offene Augen bei Bewusstseinsverlust und bilaterale motorische tonisch-klonische Entäußerungen sprechen für eine Epilepsie, umgekehrt sind die Augen bei psychogenen nicht-epileptischen Anfällen und Synkopen meist geschlossen. Die Auslösefaktoren sollten erfragt werden (Schlafmangel, Fieber, Alkoholentzug, Drogen, Medikamente, Stoffwechselstörungen). Die Frage nach dem Zeitpunkt der Anfälle im Schlaf-Wach-Rhythmus spielt für die Zuordnung zu einigen Epilepsiesyndromen eine Rolle. Frontallappenepilepsien neigen zu Anfällen aus dem Schlaf, während z. B. Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie Anfälle gehäuft morgens nach dem Aufwachen (insbesondere nach Schlafentzug) erleiden. C Körperliche Untersuchung In der akuten Situation gilt es zu klären, ob der Anfall bereits beendet ist, ein Status epilepticus besteht oder postiktale Phänomene, wie einseitige Parese oder Aphasie, lokalisatorische Hinweise liefern. Diagnostisch wichtig sind weitere Hinweise, wie z. B. Fieber oder Meningismus. C Laborchemische Untersuchung Eine Laboruntersuchung nach dem ersten Anfall und vor Einleitung einer antiepileptischen Therapie sollte Blutbild, Blutzucker, Elektrolyte, Leber- und Nierenparameter, Entzündungsparameter und die CK beinhalten. Die CK kann Stunden nach einem generalisiert tonisch-klonischen Anfall auf > U/l ansteigen und somit helfen, nicht-epileptische, insbesondere psychogene, von epileptischen Anfällen zu unterscheiden. Bei Verdacht auf Sinusvenenthrombose sollte das D-Dimer bestimmt werden. Eventuell sind toxikologische Untersuchungen, Drogenscreeening und Ethanolbestimmung im Serum sinnvoll. Bei Verdacht auf Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung Meningo-/Enzephalitis, Neoplasien mit paraneoplastischen Antikörpern, limbische Enzephalitis oder Meningeosis carcinomatosa ist eine Liquorpunktion indiziert. C Elektroenzephalographie An diagnostischen Hilfsmitteln ist zunächst das EEG wichtig (Lüders und Noachtar 2000, Noachtar und Remi 2009). Der Nachweis epilepsietypischer Potenziale im interiktalen EEG hat eine sehr hohe Spezifität und stützt die Diagnose einer Epilepsie, da nur bei 0,5 % Gesunder epilepsietypische Potenziale aufgezeichnet werden konnten und hierbei wiederum nur bei der Hälfte ohne Photostimulation (Gregory et al. 1993). Das EEG sollte möglichst früh nach einem epileptischen Anfall abgeleitet werden, da die Sensitivität in den ersten Stunden am höchsten ist. Epilepsietypische Potenziale lassen sich bei einmaliger Routine-EEG-Untersuchung über 30 Minuten nur bis zu etwa der Hälfte der Patienten mit einer Epilepsie nachweisen. Wiederholte EEG, Schlaf- EEG nach Schlafentzug, EEG-Langzeitaufzeichnungen und Aufzeichnungen mit Spezialelektroden im Rahmen der prächirurgischen Evaluation (z. B. Sphenoidalelektroden) können die Nachweisrate epilepsietypischer Potenziale deutlich erhöhen. So kann die Sensitivität durch serielle Ableitungen über die ersten vier EEGs auf 90 % erhöht werden. Generalisierte 3 4/s Spike-Wave-Komplexe sind kennzeichnend für idiopathisch-generalisierte Epilepsien. Ihre Häufigkeit kann bei Wiederholungsuntersuchungen als geeigneter Parameter für die Wirksamkeit der antikonvulsiven Therapie herangezogen werden. Die Korrelation fokaler epileptiformer Aktivität zum Therapieerfolg ist dagegen gering. Differentialdiagnostische Unklarheiten lassen sich durch Anfallsaufzeichnungen im Video-EEG-Monitoring klären, sofern die Ereignisse oft genug auftreten (> 1/Woche) (Noachtar und Borggräfe 2009, Noachtar und Peters 2009). C Strukturell bildgebende Verfahren Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes ist obligat und der zerebralen Computertomographie (CCT) deutlich überlegen. Das CCT hat seinen Stellenwert in der Akutdiagnostik, um nach bedrohlichen Konstellationen wie Blutungen, Ischämien oder Raumforderungen zu fahnden. Bei Verdacht auf eine Sinusvenenthrombose sollte eine venöse CT-Angiographie durchgeführt werden. Empfohlene Minimalanforderungen für die Durchführung eines MRT nach dem ersten epileptischen Anfall sind: sagittale und koronare T1, axiale T2, axiale und koronare FLAIR und eine temporal angulierte koronare T2 (Woermann et al. 2009). Bei Pharmakoresistenz müssen Epilepsie-MRTs durchgeführt werden, die dünnere Schichten und spezielle Sequenzen beinhalten (Woermann et al. 2009). Mit zunehmender Verbesserung der MRT werden bei fokalen Epilepsien häufiger (> 90 %) morphologische Veränderungen nachweisbar. Aus diesem Grund sollte bei therapieresistenten chronischen Epilepsien das MRT durchaus wiederholt werden, wenn möglich an einem 3-Tesla-Scanner, da der Nachweis von Läsionen eventuell epilepsiechirurgische Therapieoptionen eröffnet. 187 C 1

5 Epilepsien und Synkopen C Nuklearmedizinische bildgebende Verfahren Im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik kann die Positronen-Emmissions-Tomographie (PET) regionale Störungen z. B. des Hirnglucosemetabolismus anzeigen (Hammers et al. Die Single-Photon-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT) zeigt im Anfall eine Hyperperfusion, die wertvolle lokalisatorische Hinweise liefert und der interiktalen SPECT deutlich überlegen ist (Weil et al. C 1.2 C Epidemiologie und Verlauf Inzidenz, Prävalenz, Ätiologie Während epileptische Anfälle bei manchen Epilepsien das einzige oder prädominante Krankheitsmerkmal sind, kommen sie bei vielen Gehirnerkrankungen und Gehirnaffektionen als ein mögliches Symptom vor. In diesem Kapitel wird überwiegend auf die erste Gruppe eingegangen. Mit einer Prävalenz von 0,5 1 % in der Bevölkerung stellen Epilepsien nach den neurovaskulären Erkrankungen die zweithäufigste Gruppe neurologischer Erkrankungen dar. Die Inzidenz beträgt ca. fünf bis sieben Neuerkrankungen auf Personen/Jahr und ist altersabhängig (Forsgren et al. 2005). Deutlich mehr Personen erleiden jedoch einzelne oder sehr wenige epileptische Anfälle, ohne dass diese chronisch rezidivieren und damit die Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie besteht. Die Erstmanifestationsrate ist während der ersten beiden Lebensjahre hoch und fällt bis zum Ende der zweiten Lebensdekade kontinuierlich ab. Nach dem 60. Lebensjahr steigt sie wieder deutlich an. Idiopathische generalisierte Epilepsien zeigen charakteristische Manifestationsphasen während der Kindheit und des Jugendalters. Erstmanifestationen nach dem 20. Lebensjahr sind in dieser Gruppe selten. Fokale Epilepsien können sich in jedem Lebensalter neu manifestieren, spielen im Alter jedoch eine besonders große Rolle. Im Kleinkindesalter sind Missbildungssyndrome, neurometabolische Erkrankungen, perinatal erworbene Hirnschädigungen aber auch idiopathische benigne fokale Epilepsien des Kindesalters häufig. Temporallappenepilepsien manifestieren sich häufig zwischen dem fünften und 15. Lebensjahr. In der zweiten Lebenshälfte sind Traumen, Alkoholentzug, infektiöse Ursachen und Neoplasmen/Metastasen die häufigsten Ursachen epileptischer Anfälle. In der sechsten und höheren Lebensdekade sind Schlaganfälle für etwa % der neu entstehenden Epilepsien verantwortlich. Darüber hinaus stellen degenerative und metabolische Erkrankungen häufige Ursachen dar. C Prognose Nach einem ersten epileptischen Anfall bekommt mindestens ein Drittel der Patienten weitere Anfälle innerhalb der nächsten fünf Jahre (Hauser et al. 1998). Nach zwei Anfällen steigt das Rezidivrisiko innerhalb der nächsten vier Jahre auf etwa 70 % (Hauser et al. 1998). Die Prognose hängt entscheidend von der Ätiologie und dem Epilepsiesyndrom ab. Weitere Faktoren sind die familiäre Prädisposition, die initiale Anfallsfrequenz sowie Ätiologie, Ausmaß und Multifokalität einer kortikalen Hirnschädigung (MacDonald et al. 2000). Idiopathische generalisierte Epilepsien zählen zu den gut behandelbaren Epilepsien. Eine antiepileptische Behandlung führt bei ihnen in mehr als 70 % der Fälle zur Anfallsfreiheit. Idiopathische benigne fokale Epilepsien des Kindesalters sistieren mit der Adoleszenz. Eine dauerhafte Anfallsfreiheit lässt sich mit antiepileptischer Behandlung bei 65 % der Patienten mit fokalen Epilepsien erreichen (Kwan et al. 2000, 2010). Faktoren, die eher für eine günstige oder ungünstige Prognose sprechen, sind in Tab. C 1.1 zusammengefasst. Tab. C 1.1: Faktoren für eine eher günstige oder ungünstige Prognose Faktor Günstige Prognose ungünstige Prognose Syndrom Rolando-Epilepsie, Absence Epilepsie West-Syndrom, Lennox-Gastaut-Syndrom Ätiologie idiopathisch symptomatisch Strukturelle Läsion andere strukturelle Läsion Hippocampussklerose, kortikale Dysplasie, insbesondere große/multifokale Dysplasien Anfallsart fokale Anfälle, insbesonders Epilepsia partialis continua sekundär generalisiert tonischklonischer Anfall Manifestationsalter > 1 Jahr < 1 Jahr Zahl der Anfälle vor Therapiebeginn < 10 Anfälle > 10 Anfälle Kognitive Beeinträchtigungen wenn nicht vorhanden wenn vorhanden Psychiatrische Komorbidität keine Komorbidität Depression 188