Grundlagen und Möglichkeiten biologischer Therapien bei Autoimmunerkrankungen

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1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus DIE DRESDNER. Grundlagen und Möglichkeiten biologischer Therapien bei Autoimmunerkrankungen Martin Aringer Medizinische Klinik und Poliklinik III

2 Ziele Biologika Entzündung TNF IL-1 IL-6 Andere Zytokine B-Zellen Kostimulation

3 TNF-Physiologie TNF TNF-R1 TNF-R2

4 stnf und stnf-r TNF

5 TNF und Infektionen Tuberkulose Keane et al NEJM 2001;345:1098ff Histoplasmose Lee et al, Arthritis Rheum 2002;46:2565ff Listeriose Slifman et al, Arthritis Rheum 2003;48:319ff

6 Basistherapie innerhalb 3 Mo Vera Lera 21,4 22,4 24,8 15 s c o r e ,3 7,7 5,5 3,5 4,2 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 baseline 12 months 24 months 36 months Nell et al, Rheumatology 2004;43:906ff

7 Therapie nach Werten besser Grigor et al, Lancet 2004;364:263ff

8 TNF-Blocker Infliximab Golimumab Adalimumab Certolizumab Pegol Etanercept

9 TNF-Blocker bei RA ACR 20 CRP Maini et al, Lancet 1999;354:1932ff

10 Anti-TNF frühe RA <3a Breedveld et al, Arthritis Rheum 2006;54:26ff

11 TNF-Blockade frühe RA <2a Emery et al, Lancet 2008;372:375ff

12 TNF-Blockade frühe RA <2a Emery et al, Lancet 2008;372:375ff

13 Frühe RA (<2a) BEST study DAS>2,4 nächste Stufe DAS<2,4 >6 Monate: ein DMARD 4 Arme Switch Step up Step down antitnf Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

14 n=126 n=121 n=133 n=128 MTX SSZ MTX MTX SSZ MTX SSZ MTX CyA Pred MTX IFX 33% 30% 58% 72% Pred SSZ Leflu MTX SSZ HCQ MTX SSZ Leflu IFX MTX MTX SSZ HCQ Pred IFX MTX MTX CyA Pred IFX MTX Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

15 Anti-TNF auf Dauer 17 Patienten (2a ATTRACT): 100% Flare nach Absetzen Buch et al, Rheumatology 2004;43:243f

16 n=126 n=121 n=133 n=128 MTX SSZ MTX MTX SSZ MTX SSZ MTX CyA Pred MTX IFX 33% 30% 58% 72% Pred SSZ Leflu MTX SSZ HCQ MTX SSZ Leflu IFX MTX MTX SSZ HCQ Pred IFX MTX MTX CyA Pred IFX MTX MTX 53% Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

17 DINORA Patienten: Sehr frühe (<14 Wochen) Arthritis Persistenz (2-12 Wochen) Handbeteiligung / Polyarthritis Endpunkt Remission ohne Therapie

18 DINORA Placebo MTX-mono MTX+INF MTX+INF MTX-mono Placebo Placebo Placebo Blinded observation off therapy wk 0 wk 14 wk 54 wk 106

19 Anti-TNF-Wechsel oft gut Van Vollenhoven et al, ARD 2003;48:1500ff

20 TNF-Blockade bei PsA Mease et al, Lancet 2000;356:385ff

21 TNF-Blocker bei Bechterew Braun et al, Lancet 2002; 359:1187ff

22 SLE: Immunpathogenese APC T B Ak IK C MΦ Entzündung

23 TNF and SLE activity 250 p< r=0.52, p< serum TNF serum TNF HC SLE Aringer et al, Rheumatology 2001; 40: 876ff SIS

24 TNF-Blockade SLE SLE, mäßige Krankheitsaktivität Stabile Therapie: Azathioprin (oder MTX) 4x300 mg Infliximab (anti-tnf-moab)?? Primärer Endpunkt: SLE-Schübe Sekundär: Proteinurie, Gelenke Positives Votum der Ethik-Kommission

25 Anti-dsDNA und Infliximab anti-dsdna Crith %Baseline * weeks after 1st infusion Aringer et al, Arthritis Rheum 2007; 56: 274ff

26 Lupus-Arthritis und Infliximab Joint count (32) swollen tender weeks after 1st infusion

27 Lupus-Nephritis und Infliximab proteinuria (g/24h) weeks after 1st infusion

28 TNF-Blockade Wegener Etanercept nicht wirksam Infliximab aber vermutlich schon WGET Research Group, N Engl J Med 2005; 352: 330ff Bartolucci et al, Rheumatology (Oxford) 2002, 41: 1126ff Lamprecht et al, Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1303ff Booth et al, J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717ff

29 Unterschiede TNF-Blocker Antikörper Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab Etanercept

30 RA DC B T MΦ Fibroblasten TNF IL-1 IL-6 Endothelzellen Osteoklasten

31 IL-1-Physiologie IL-1 IL-1ra IL-1R II IL-1RAcP IL-1R I

32 IL-1-Blockade mit Anakinra Cohen et al, Ann Rheum Dis 2004;63:1062ff

33 TNF- und IL-1-Blockade? Genovese et al, Arthritis Rheum 2004;50:12ff

34 IL-1-Blockade bei SLE Anakinra sicher, aber nur vorübergehend wirksam bei 2/3 und 4/4 Patienten mit Lupus-Arthritis Kiberd et al, Moosig et al, Lupus 2004; 13: 605ff Ostendorf et al, Ann Rheum Dis 2005;64: 630ff

35 Anakinra bei Morbus Still Lequerré et al, Ann Rheum Dis 2008;67:281ff

36 IL-6-Physiologie IL-6 IL-6Rα sil-6rα gp130 gp130 gp130 Jak1 Jak1 Jak1 Jak1 Stat3 pstat3

37 IL-6-Effekte Akute Phase, CRP direkt Anämie chronischer Erkrankungen Erhöhung von Granulozyten Absenkung von Cholesterin Osteoblastenhemmung, Osteoklasten

38 IL-6R-Blockade ACR20 Smolen et al, Lancet 2008; 371:961ff

39 IL-6-Blockade bei SLE Erste Ergebnisse bei mildem SLE erfolgversprechend Leukopenie und Komplementverbrauch Tackey et al, Lupus 2004; 13: 339ff Illei et al, ACR 2006 late breaking abstract L20

40 DC T B Plasmaz Ak IC C MΦ Entzündung

41 Rituximab bei SLE 18 Patienten 6 Patienten 1x100 mg/m² 6 Patienten 1x375 mg/m² 6 Patienten 4x375 mg/m² alle 7 Tage Basisimmunsuppression Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

42 Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

43 Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

44 Depleters only Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

45 APC T B Ak IAS IK C MΦ Entzündung

46 SLE-Aktivität unter IAS Stummvoll et al., Ann Rheum Dis 2005;64:1015ff

47 Proteinurie unter IAS Stummvoll et al., Ann Rheum Dis 2005;64:1015ff

48 Rituximab IgG erniedrigt % Patientenn Van Vollenhoven et al, ARD 2007;66(S2):180 * Weeks 1. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus Aber Impfungen unter Therapie ineffizient

49 Rituximab (+IVCP) bei SLE 21 Patienten 6: 2 x (500mg Rituximab + 750mg IVCP) 13: 2 x (1g Rituximab + 750mg IVCP) 2: 2 x 1g Rituximab Monotherapie Nur HCQ + Prednisolon Depletion 3-8 Monate,1 >23 Monate 9 stabil, 7 erneut behandelt Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff Leandro et al, Arthritis Rheum 2004; 50:S447

50 Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff.

51 Rituximab (+IVCP) bei SLE Gunnarsson et al, Arthritis Rheum 2007;56:1263ff

52 Rituximab ± IVCP in SLE 4 x 375 mg/m² wöchentlich 40 mg Prednison -12 h und -1h 2 x1g + 2x750mg CP 2wöchentlich 60 mg Prednisolon für 5 Tage (von -1) Vortherapie Paracetamol + Antihistaminikum

53 Alternativen B-Zell-Therapie Epratuzumab Humanisierter anti-cd22 14 Patienten 73% verbessern Score um 50% Belimumab Moderater Effekt wahrscheinlich Dörner et al, Arthritis Res Ther 2006;8:R74ff Stohl et al; Merrill et al Arthritis Rheum 2007;56:S210

54 RA DC B T MΦ Fibroblasten TNF IL-1 IL-6 Endothelzellen Osteoklasten

55 B-Zell-Depletion bei RA Edwards et al, NEJM 2004;350:25ff

56 RA DC B T MΦ Fibroblasten TNF IL-1 IL-6 Endothelzellen Osteoklasten

57 RA DC B T MΦ Fibroblasten TNF IL-1 IL-6 Endothelzellen Osteoklasten

58 LJP394 CD20 BCR CD22 TACI BCMA BAFFR B-cell CD40 CD40L TCR T-cell CD40L TCR CD40 MHC DC B7 B7RP 1 CD28/CTLA 4 ICOS CD28/CTLA 4 ICOS B7 B7RP 1 Anolik & Aringer; Best Pract Clin Rheumatol 2005; 19:859ff

59 Kostimulationsblockade RA Kremer et al, Arthritis Rheum 2005;52:2263ff

60 Zusammenfassung Biological Response Modifiers heute Routine in der Rheumatologie TNF-Blocker Routine bei RA, PsA, AS, experimentell bei SLE, Wegener, IL-1-Blockade bei Fiebersyndromen IL-6(R)-Blockade bei RA ab 2009 B-Zell-Depletion RA, off label bei SLE und Vaskulitiden Kostimulationsblockade bei RA