Multimorbidität verursacht Mehrfach- Medikation

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1 J. Donnerer Institut f. Exp. und Klin. Pharmakologie, Meduni Graz Multimorbidität verursacht Mehrfach- Medikation Multimorbidität (zwei oder mehr chronische Erkrankungen) in der Hausarztpraxis. Swiss Med Wkly Jan 28;140 1

2 Multimorbidität verursacht Mehrfach- Medikation Multimorbide Patienten nehmen im Durchschnitt 6 Medikamente ein; Vergleichspatienten mit nur einer Krankheit 2-3 Medikamente. Auf eine simple Formel gebracht: Je älter und kränker ein Mensch wird, desto mehr Medikamente nimmt er dauerhaft ein. Welchen Gefahren setzt er sich damit aus? Wechselwirkungen sind immer UNERWÜNSCHTE -Wirkungsverstärkungen -Wirkungsabschwächungen -Nebenwirkungen Faktoren, die Wechselwirkungen begünstigen: -geringe therapeutische Breite der Pharmaka -hohe Dosierungen -Multimorbidität und höheres Lebensalter 2

3 Applikation Resorption Verteilung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Speicherung Bindung an Rezeptoren Wirkung Biotransformation Exkretion Applikation Resorption Verteilung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung Biotransformation Exkretion 3

4 Arzneimittelinteraktionen Pharmakokinetische (=ADME) Interaktionen absorption-distribution-metabolism-elimination 1) Absorption: Interaktionen reduzieren fast immer * die Aufnahmerate (für Dauermedikation unbedeutend) * die Gesamtmenge an aufgenommener Substanz 3 mögliche Auslöser: * Anhebung des Magen -ph durch Antacida, Antihistaminika, Protonenpumpenhemmer * Absorption (z.b. Aktivkohle) Chelatbildner (Cholestyramin, Metallionen der Antacida) deshalb 2-3 h von anderen Arzneimitteln trennen * Hemmer der gastrointestinalen Motilität (Anticholinergika, Opioide) *Chem. Gruppen der Tetrazykline, die mit 2-wertigen Metallionen Chelate bilden 4

5 Antacida: Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid Calcium-Tabletten Eisentabletten Ausweg: 2 3h Zeitintervall zur Antibiotikaeinnahme Umgekehrt können auch Arzneistoffe die Verfügbarkeit von Nahrungsbestandteilen/Vitaminen beeinträchtigen: Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Orlistat; Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Cholestyramin 5

6 Applikation Resorption Verteilung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung Biotransformation Exkretion Arzneimittelinteraktionen 2) Distribution (Verteilung): Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet: es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein 6

7 Arzneimittelinteraktionen Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet: es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein Der helle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des proteingebundenen Anteils eines Pharmakons im Plasma (B). Links: Ausgangszustand Mitte: Zustand unmittelbar nach der Verdrängung Plasmakonzentration eines Pharmakon B = 90% B = 80% A = 10% A = 20% B = 80% A = 20% Der dunkle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des freien Anteils eines Pharmakons im Plasma (A). Applikation Rechts: resultierender Zustand nach neuer Gleichgewichtseinstellung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Resorption Verteilung Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung Biotransformation Exkretion 7

8 Arzneimittelinteraktionen 3) Metabolismus: Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden, die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden. Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt: Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums Cytochrom P (CYP) 450 Enzyme Intestinales Lumen Arzneimittelmetabolismus Enterozyt Portalvene Leber CYP CYP P-Glycoprotein 8

9 Arzneimittelmetabolismus in der Leber unveränderte Substanz Phase I CYP 450 Metabolismus -OH Systemische Zirkulation zum Wirkort Phase II Metabolismus - Glucuronid Portalvene Wichtigste CYP Isoenzyme: 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 zur Niere Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum 9

10 OH O Cytochrom P 450 OH Glucuronyltransferase O Beispiel: Metabolismus von Triazolam, HALCION An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in weiterer Folge an diesen OH Gruppen Konjugation mit Glucuronsäure (Phase II) Ausscheidung 3) Metabolismus: Arzneimittelinteraktionen Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden, die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden. Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt (Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) * Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch; innerhalb von 2-3 Tagen Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen 10

11 Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von Arzneistoffen R O Glucuronid R Metabolismus Phase I + II 5 [µg / L] Zeit (h) Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von Arzneistoffen R Metabolismus 5 [µg / L] Zeit (h) 11

12 Typische Enzymhemmer: Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.a. SSRI Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin Proteaseinhibitoren: Ritonavir, Lopinavir u.a. Grapefruitsaft Und viele andere Arzneistoffe Grapefruitsaft (250 ml) hemmt CYP3A4 vorallem in den Enterozyten Wilkinson GR, N Engl J Med 2005;352:

13 Wilkinson GR, N Engl J Med 2005;352:2211 Wilkinson GR, N Engl J Med 2005;352:

14 Blutspiegel (E/ml) Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels 2 1 erforderlicher Wirkspiegel NW, Toxischer Bereich Zeit (d) Enzymhemmung CYP3A4 Substrate: Inhibitoren: * Lovastatin, Simvastatin * Erythromycin, Clarithromycin * Nifedipin, Felodipin * Itraconazol * Midazolam, Triazolam * Diltiazem, Verapamil * Ciclosporin, Tacrolimus * Fluoxetin, Fluvoxamin * Carbamazepin * Ritonavir * Grapefruitsaft 14

15 CYP2D6 Substrate * Codein Morphin * Dextromethorphan *Amitryptilin * Metoprolol Inhibitoren * Amiodaron * Fluoxetin * Paroxetin CYP2C9 Substrate * Acenocoumarol * Phenprocumon * Diazepam Inhibitoren * Fluconazol * Amiodaron 15

16 CYP2C19 Substrate * Diazepam * Clopidogrel Inhibitoren * Omeprazol * Fluvoxamin CYP1A2 Substrate * Theophyllin * Coffein Inhibitoren * Ciprofloxacin * Fluvoxamin 16

17 Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine Lovastatin Simvastatin weniger: Atorvastatin Fluconazol Erythromycin Diltiazem Itraconazol Grapefruitsaft CYP 450 3A4 Plasmaspiegel der Statine Gefahr von Nebenwirkungen steigt Keine Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine Pravastatin Fluvastatin Rosuvastatin CYP 450 Inhibitoren CYP 450 Kein Anstieg der Pravastatin, Fluvastatin Plasmaspiegel zu erwarten 17

18 3) Metabolismus: Arzneimittelinteraktionen Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden, die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden. Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt (Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) * Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch; innerhalb von 2-3 Tagen Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen Enzyminduktoren: Barbiturate Primidon Phenytoin Carbamazepin Rifampicin Efavirenz, Nevirapin Rauchen Johanniskrautextrakt ab ~300 mg Extrakt entspr. ~1mg Hypericin täglich 18

19 Enzyminducer interagieren mit nuklearen Rezeptoren (Pregnan X Rezeptor, Retinoid X Rezeptor) in der Leberzelle und führen zu vermehrter Gentranskription Wilkinson GR, N Engl J Med 2005;352:2211 Wilkinson GR, N Engl J Med 2005;352:

20 Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels Blutspiegel (E/ml) 2 1 erforderlicher Wirkspiegel Unwirksam Zeit (d) Enzyminduktion Eine Interaktion durch Enzyminduktion Cyclosporin serum level/dose ratio Heart transplant Cyclosporin Rifampicin Time (days) Transplant rejection Rifampicin erhöhte den Metabolismus von Cyclosporin; die Plasmaspiegel sanken. In der Folge Transplantatabstoßung (van Buren et al., Transplant Proc. 1984,16,1642-) 20

21 Hypericum perforatum Johanniskrautextrakte zur Therapie depressiver Verstimmungen Nicht verwenden bei Immunsuppressiva-Medikamenten nach Organtransplantation. Kein Problem bei oralen Kontrazeptiva. Generell ist der Metabolismus der Arzneistoffe stärker von Enzymhemmung und induktion betroffen, wenn die Substanzen peroral gegeben werden; bei i.v., sublingualer oder transdermaler Gabe sind die Interaktionen weniger stark ausgeprägt. 21

22 Interaktionen beim Arzneimittel- Transport Es gibt eine Reihe von Transportmolekülen, die Arzneistoffe, nachdem sie in die Zelle gelangt sind, wieder heraustransportieren können. Verapamil ist z.b. ein Hemmstoff für P-Glykoprotein ABC = ATP-binding-Cassette-Familie SLC = Solute-Carrier-Familie P-gp = P-Glykoprotein MRP = Multi-Drug-Resistance-Protein OATP = Organic-Anion-Transporter OCT = Organic-Cation-Transporter Interaktionen beim Arzneimittel- Transport Eine Gruppe von Exportpumpen bindet ATP deshalb ATP-binding-cassette (ABC Transporter); ABCB1 = P-Glykoprotein Diese Eigenschaft von P-Glykoprotein wurde urpsrünglich antumorzellen entdeckt, u.zw. in Zusammenhang mit multidrug resistance (MDR) von Tumorzellen deshalb MDR1 MDR1 = ABCB1 = P-Glykoprotein = P-gp 22

23 Interaktionen beim Arzneimittel- Transport: P-Glykoprotein 23

24 P-Glykoprotein Substrate * Digoxin * Dabigatranetexilat Inhibitoren * Amiodaron/Dronedaron * Verapamil * Itraconazol * Clarithromycin * Ciclosporin Applikation Resorption Verteilung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung Biotransformation Exkretion 24

25 Arzneimittelinteraktionen 4) Elimination: Fast alle Arzneistoffe werden über die Niere oder über die Gallenwege ausgeschieden. * Niere: Veränderung des ph des Tubulusharns (spielt meist nur eine geringe Rolle) Konkurrenz bei tubulären Transportprozessen Harn ansäuern mit Ammoniumchlorid, L-Methionin (Acimethin) Harn alkalisieren mit Na-bicarbonat oder Nacitrat 25

26 Eine Interaktion bei der renalen Ausscheidung Plasma Tubuluszelle saurer Urin alkalischer Urin Tubuluszelle Plasma COOH OH COO OH Na + Salicylsäure Natriumsalicylat Im sauren Harn sind schwache Säuren (z.b. Salicylate) nicht dissoziiert und können rückresorbiert werden. Im alkalischen Harn sind sie dissoziiert und gehen mit dem Harn viel schneller verloren. Eine Interaktion bei der tubulären Sekretion Plasma Tubuluszelle Tubuluslumen Aktive Sekretion Passive Wiederaufnahme Probenecid verdrängt andere Pharmaka von der tubulären Sekretion - es verzögert sich deren Ausscheidung. Probenecid selbst wird später wieder rückresorbiert. 26

27 Arzneimittelinteraktionen 4) Elimination: * Biliäre Ausscheidung: enterohepatischer Kreislauf kann durch Schädigung der Darmflora bei Antibiotikagabe unterbrochen werden Applikation Resorption Verteilung Pharmakokinetik- Pharmakodynamik Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung Biotransformation Exkretion 27

28 Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort Additive oder synergistische Interaktionen *verstärkte Sedierung, Benommenheit: Benzodiazepine + Alkohol, Alkohol + Sedativa, Alkohol + Opiate, Opiate + Sedativa Opioidanalgetika Morphin, Oxycodon, Hydromorphon Interaktionen mit anderen sedierend wirkenden Pharmaka (Alkohol, Benzodiazepine u. analoge Schlafmittel, sedierende Neuroleptika u. trizykl. Antidepressiva) additive ZNS-Hemmung, Benommenheit, Hypotension, psychomotor. Hemmung, Atemdepression, Bewußtlosigkeit Komb. vermeiden bzw. überwachen gilt auch für Kombination von Benzodiazepine + Alkohol, Alkohol + Sedativa 28

29 Oft werden zu viele zentral wirksame Medikamente verordnet Mb. Parkinson: Notwendige dopaminerge Medikation und/oder Demenzsymptome: Cholinesterasehemmer/Memantin Wegen Symptomen von Konfusion, geistiger Abwesenheit, depressiver Verstimmung, motorischer Unruhe, Schlaflosigkeit neuropathischer Schmerzen werden zusätzlich verordnet + Antipsychotika + sedierende Antidepressiva + Schlafmittel + ev. Antiepileptika Jetzt erst recht Müdigkeit und eingeschränkte Lebensweise Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort Additive oder synergistische Interaktionen *Verstärkte Blutungsgefahr: Orale Antikoagulantien + Thrombozytenaggregationshemmer, Orale Antikoagulantien + NSAR, Heparin + NSAR, NSAR + SSRI 29

30 Interaktionen mit Antikoagulantien - INR Wert - - Blutungsgefahr - - Gastrointestinale Blutungen - Interaktion in Bezug auf erhöhte Blutungskomplikationen Orale Antikoagulantien + NSAR - ASS Clopidogrel + NSAR - ASS Heparin + NSAR Andere Gerinnungshemmer + Thrombozytenaggregationshemmer -jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monotherapie- 30

31 Risiko gastrointestinaler Blutungen Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347 Graphik G.Janssen Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort Additive oder synergistische Toxizität * additive Nephrotoxizität: Aminoglykoside + Ciclosporin * additive QT-Verlängerung: Antiarrhythmika + Neuroleptika * additive Muskelschädigung: Statine + Gemfibrozil 31

32 Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort Interaktionen an Transportmechanismen z.b. * Adrenalin + trizyklische Antidepressiva: überschießende Herz-Kreislauf-Reaktion Antagonistische Interaktionen z.b. * hohe Vitamin K Zufuhr + orale Antikoagulantien * Cholinesterasehemmer (Mb. Alzheimer-Therapie) + Anticholinergika * ß 2 -Agonisten + ß-Blocker Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Vitamin K Antagonist der OAK kann in hoher Dosis die antikoagulatorische Wirkung aufheben Vermeiden: Spinat, Broccoli, Kraut, Kohl, rote u. weiße Rüben, Salat, Preiselbeersaft (Cranberry Juice), Rindsleber, grüner Tee Ausweg: erlaubt sind Paprika, Artischocke, Karotten, Gurken, Tomaten, Sellerie, Radieschen, Kartoffeln, Avocado 32

33 Die cholinerge-anticholinerge Schleife Demenzsymptome werden mit Cholinesterasehemmer behandelt das Anticholinergikum macht die erwünschten Effekte des Cholinesterasehemmers teilweise oder ganz zunichte Durch ihre cholinerge Wirkung können sie die Dranginkontinenz fördern Die Inkontinenz wird mit einem Anticholinergikum behandelt Interaktionen bei der Elektrolyt-Balance: ACE-Hemmer/Sartane + kaliumsparende Diuretika (Spironolacton): Gefahr der lebensbedrohlichen Hyperkaliämie (wenn Spironolacton zu hoch dosiert wird, und/oder wenn es bei Patienten mit chronischen Nierenfunktionsstörungen gegeben wird) Wrenger et al. BMJ 2003;327:147 Juurlink et al. N Engl J Med 2004;351:543 33

34 Andererseits kaliumausscheidende Diuretika (Thiazide, Schleifendiurtika) + Lakritze: Gefahr der Hypokaliämie (Inhaltsstoff Carbenoxolon der Süßholzwurzel hat mineralokortikoide Wirkung relevant wenn größere Mengen gegessen werden) Arzneimittelinteraktionen Pharmakodynamik und Elektrolyt-Balance: Herzglykoside + Kalium-ausscheidende Diuretika (verstärkte Toxizität der Herzglykoside) 34

35 Serotonin-Syndrom Verursacht durch Überstimulation von Serotoninrezeptoren im ZNS Symptome: ZNS: Unruhe, Gereiztheit, Konfusion, Manie Autonomes Nervensystem: Schwitzen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost Neuromuskulär: Muskelkrämpfe, Zittern, Myoklonus Substanzen, die ein Serotonin-Syndrom auslösen können MAO-Hemmer, SSRI, Trizykl. Antidepressiva Tramadol Triptane Linezolid (die Kombination SSRI + Tramadol wird sehr häufig verordnet!) 35

36 Anticholinerges Syndrom Ausgelöst durch zwei oder mehrere Medikamente mit anticholinerger (atropinartiger) Wirkung Symptome: Magen/Darm: trockener Mund, Sprechen fällt schwer, Obstipation Auge: Akkomodationschwäche: Nahsehen beeinträchtigt Herz-Kreislauf: Tachykardie ZNS: Schwindel, Exzitation, Verwirrtheit Harnwege: Schwierigkeiten bei Blasenentleerung Substanzen, die ein anticholinerges Syndrom auslösen können Antiparkinsonmittel: Benzatropin, Biperiden, Bornaprin Bronchialtherapeutika: Ipratropium Spasmolytika: Butylscopolamin Medikamente gegen Detrusorschwäche/Reizblase: Tolterodin, Oxybutynin, Trospium, Solifenacin Darifenacin Antihistaminika: Diphenhydramin Antidepresssiva: Amitryptilin, Doxepin Neuroleptika: Fluphenazin, Clozapin, Olanzapin 36

37 Substanzen die QT verlängern (problematisch ist es nur, wenn zwei Substanzen mit dieser Eigenschaft kombiniert werden) Antiarrhythmika Klasse I und III Malariamittel Antipsychotika: Amisulprid, Pimozid, Sertindol Dolasetron, Lithium Makrolid-Antibiotika Gyrasehemmer (Fluorchinolone) Tacrolimus, Tamoxifen, Tolterodin, Tropisetron Trizyklische Antidepressiva Kalium-Kanal-Blocker -verlängern QT-Intervall -verzögern die Repolarisation -verlängern die AP-Dauer -verlängern die Refraktärperiode 37

38 QT-Verlängerung und Herzrhythmustörungen: Eigentlich sollten durch QT-Verlängerung tachykarde Rhythmusstörungen unterbrochen werden; aber während des langen QT-Intervalls kommt es zu vermehrtem Ca 2+ Einstrom und Instabilität der Repolarisation = proarrhythmischer Effekt Die meisten Medikamente, die die QTc Zeit verlängern, hemmen repolarisierende Kaliumströme; Hypokaliämie = zusätzlicher Riskofaktor QTc Zeit - Oberer Grenzwert für Männer: 450 ms - Oberer Grenzwert für Frauen: 460 ms - Ein Wert >500 ms bzw. eine Verlängerung um 60 ms im Vergleich zu einer Voruntersuchung bedeutet Gefahr für Arrhythmien! 38