Diuretika. Michael Mayr Ambulante Innere Medizin & Medizinische Poliklinik USB

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1 Diuretika Michael Mayr Ambulante Innere Medizin & Medizinische Poliklinik USB

2 Ziel Praktisches Handling von Diuretika im Alltag wieviel? wie? Komplikationen und Nebenwirkungen?

3 Nieren sind hocheffizient in der Salz- und Volumenregulation Primärfiltrat: 150 Liter/d + 20`000 mmol/d Na + (ca gr. Salz) % Rückresoption Urin: 1,2 Liter/d mmol/d Na + (ca. 12 gr. Salz)

4 Tubulus: Wirkorte der Salz- und Volumenregulation Distaler Tubulus: 3-5% Proximaler Tubulus % Sammelrohr: 1-2 % Henle`sche Schleife: 20-25% Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:

5 Na + 3 Na + Na + Na + ATPase K + Na + Na + 2 K + Na +

6 Na + K + 2CL 3Na + ATPase 2K + K + chleifendiuretika - Furosemid - Torasemid K + Cl -

7 Na + 3Na + ATPase 2K + K + CL - Ca ++ K + Thiaziddiuretika Hydrochlorothiazid Chlorthalidon Ca ++ 3Na + Cl - Metolazon Indapamid

8 K + K + K + Na + 3Na + ATPase 2K + Aldosteron-Antagon. Spironalacton Epleneron K + K + K +

9 K + K + Na + 3Na + ATPase 2K + Kaliumsparende Diuretika K + Aldo K + Amilorid Triamteren

10 Verschiedene Diuretika-Klassen spezifischer Wirkort 3-5% Na + - Reabsorption 1-2% Na + und H 2 O Ausscheidung 20-25% Na + - Reabsorption Negative Flüssigkeitsbilanz Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:

11 Herzinsuffizienz und Diuretika Chronische Herzinsuffizienz Akut dekompensierte Herzinsuffizienz Hunt SA et al ACC/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults in Circulation 2009; 119:e391

12 Welches Diuretika und p.o. oder i.v.? 1. Schleifendiuretika Grösster möglicher natriuretischer Effekt 2. i.v.! Höhere und konsistentere Bioverfügbarkeit Schnellerer Wirkungseintritt Faris RF et al in Cochrane 2012;2:CD003838Yancy CW et al 2013 ACCF/AHA guidelines for the management of heart failure in Circulation 2013; 128:e240

13 In welcher Dosierung? Vorgängig Schleifendiuretika initiale Dosis p.o. x 2.5 = Dosis i.v. Beispiel: Ja Nein Furosemid mg i.v. Furosemid 40 mg p.o. Furosemid 100 mg i.v. x 2 Torasemid 20 mg p.o. Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

14 Liege ich richtig? Kontrolle am Bett: Diurese Ja? nein? Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden

15 Peak Natrium Exkretion nach Furosemid 75 min Natrium Exkretionsrate (meq/min) mg Furosemid Zeit (h) Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983:

16 Dosis-Wirkungsbeziehung mit Schwellenwert Exkretionsrate von Natrium im Urin (meq/min) 3 Bolus 40 mg i.v. Bolus 80 mg i.v. Bolus 120 mg i.v. 2 2 Threshold Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:

17 Liege ich richtig? Kontrolle am Bett: Diurese Ja? nein? Wie weiter? Ja? Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden

18 Natrium Exkretionsrate (meq/min) «Stärker» ist nicht immer besser mg Furosemid 40 mg 80 mg 3 Ceiling Effekt Threshold Zeit (h) Exkretionsrate von Furosemid im Urin (µg/min) adaptiert nach Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983; 34: ; Brater C et al in Kid Int 1984;26:

19 dafür lieber öfters 20 mg Furosemid Natrium Exkretionsrate (meq/min) Zeit (h) Jentzer JC et al in JACC 2010;56: ; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983:

20 Liege ich richtig? Kontrolle am Bett: Diurese Ja? nein? Wie weiter? Ja? Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden Bolus? (alle 6-12 h) Kontinuierlich? (über 24 h)

21 Bolus versus Kontinuierliche Infusion? Studien Keine Empfehlung aufgrund kleiner Fallzahlen und heterogener Daten 10 Studien Kein Unterschied erkennbar bessere/grössere Studien gefordert Acute heart filure. NICE, London, 2014 online: Salvador DR et al in Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD003178

22 n=308 akute dekompensierte HI (EF 35%) Vorbehandlung mit Lasix: mg* 0h 12h 24h Low: x 1 40 mg 40 mg Bolus High: x mg 100 mg Bsp: Lasix: 80mg/d Low: x 1 0h 80 mg 24h Cont. high x mg *Falls vorher Torem: Äquivalenzdosis Torem zu Lasix 1:2 Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

23 Bolus vs. kont. Infusion: Kein Unterschied Hohe vs. tiefe Dosis: Weniger Dyspnoe Mehr Urin Mehr Gewichtsverlust Patients assessment of symptoms during the 72-hour study treatment period Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

24 Höhere Dosen = höheres Kreatinin % 30 Patienten mit Kreatininanstieg* % Bolus Kont. Infusion 0 high dose low dose > 26 µmol/l (0.3 mg/dl) Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

25 Mortalität + Rehospitalisationen: kein Unterschied Bolus vs. kontinuierliche Infusion Hohe vs. tiefe Dosen Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

26 Bolus-Therapie: Risiko der Ototoxizität Furosemid: maximal 4 mg/min = 240 mg /h!! je öfter desto gefährlicher (kumulativ) RF: Niereninsuffizienz, Aminoglykoside Hörminderung, Tinnitus, Taubheit (auch irreversibel!) 1 Natrium- Exkretion (meq/ 0.8 min) 0.6 Bolus Kont. Infusion Zeit (h) adaptiert nach Rudy DW et al in Ann Intern Med 1991; 115:

27 Schleifendiuretika Infusionsdauer Es gibt keine Daten Bzgl. Ototoxizität: je langsamer desto sicherer Nicht schneller als 4mg/min! Dosis mg Zeitdauer min 20 bis 40 5 bis10 60 bis bis bis bis bis bis 60 Furosemid (Lasix ) Brater C in uptodate

28 Wenn Diuretika kontinuierlich i.v., dann nach diuretisch wirksamen Bolus Exkretionsrate von Natrium im Urin (meq/min) Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h Bolus 40 mg i.v. Bolus 80 mg i.v. Threshold Bolus 120 mg i.v. Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:

29 Schleifendiuretika kontinuierliche Infusion (Beispiele) 40 mg kein Ansprechen 80 mg +/- normale Nierenfunktion 5 mg/h (120 mg/d) mg 10 mg/h (240 mg/d) 80 mg kein Ansprechen egfr < 30 ml/ min 20 mg/h (480 mg/d) 40 mg/h (960 mg/d) Opinion Brater C in uptodate, Opinion Mayr M (USB)

30 Diuretika Resistenz oder weshalb wirken Diuretika schlechter bei Herzinsuffizienz?

31 Störung des Magen-Darm-Trakts Ödeme Perfusion Motilität Alteration der Absorption Absorbierte Menge vergleichbar mit Gesunden Verzögerte Absorption (time lag) Brater C et al in Kid Int 1984; 26:

32 Schlechtere renale Perfusion Vas afferens Glomerulum mit Kapillarschlingen Vas efferens Renaler Blutfluss Weniger Diuretika erreichen den Tubulus

33 Reduzierter Flow: weniger Diuretika/ Zeiteinheit ATPase Tubuläre Sekretion der Diuretika CL - OATs (MRPs) OA - - NaDC3 OATs OA - Burckhardt G in Pharmacol. Ther. 2012; 136:106-30; Rizwan AN and Burckhardt in Pharm Res. 2007;24:450-70; Physiol Rev 2015; 95:83-123

34 Häufig Ko-Inzidenz einer Niereninsuffizienz 1 Mio Nephrone 1 Mio Nephrone

35 20-25% Na + - Reabsorption 3-5% 1-2%

36 Kompetition von Anionen am Sekretionsort der Diuretika ATPase Niereninsuffizienz Retention von Anionen Kompetition mit Diuretika CL - OATs (MRPs) OA - - NaDC3 OATs OA -

37 1. Verzögertes Erscheinen am Wirkungsort von Schleifendiuretika (p.o.) p.o. Peak urinary excretion rate 80 mg normal CHF Normal CHF 40 mg min Brater DC et al in Kid Int 1984: ; Vasko MR et al in Ann Intern Med 1985;102:

38 2. Geringere Peaks werden erreicht Peak urinary excretion rate (µg/min) Normal CHF mg 80 mg Brater DC et al in Kid Int 1984:

39 3. Auch bei Erreichen «adäquater» Peaks weniger Wirkung Exkretionsrate von Natrium im Urin (meq/min) 3 2 Threshold Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) adaptiert nach Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:

40 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin Adrenerges Nervensystem Afterload Na + Na + Perfusion Na + Cl - Cl - NN Aldosteron Na + H + Na + H + Hypoperfusionsinduzierte Aktivierung des RAAS K + - Na + K + Na + Aldosteronrezeptor

41 Schleifendiuretika erhöhter Na + -flow und Na + -angebot stromabwärts kompensatorisch distale Reabsorption Na + Loon NR et al in Kid Int 1989;36: ; Jentzer JC et al in JACC 2010;56:

42 Bei hohen chronischen Diuretikadosen Bolus effektiver als kontinuierliche Infusion Kalkulierter netto Flüssigkeitsverlust in 72 h Bolus Kontinuierliche Infusion Pre-admission Furosemid-dosis mg/d Sha RV et al in Am Heart J 2012; 164: ; Felker G et al in NEJM 2011; 364:

43 Strategien die «Diuretika-Resistenz» bei Herzinsuffizienz zu durchbrechen

44 1. Intravenös und Dosis so lange verdoppeln bis Effekt auf Diurese Furosemid (mg) 240 Maximale Einzeldosis Zeit (h)

45 2. Verkürzung des Intervalls 80 mg Furosemid Natrium Exkretionsrate (meq/min) Zeit (h) Jentzer JC et al in JACC 2010;56: ; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983:

46 3. Sequentielle Nephronblockade +

47 Ab welcher Schleifendiuretika-Dosis mit Thiaziden starten? Furosemid 3 x 80 mg/d Torasemid mg/d Furosemid (240 mg/d) 50 bis 100 Torasemid ( mg/d) Jentzer JC et al in JACC 2010;56: ; Opinion M. Mayr

48 Welches Thiazid und in welcher Dosierung? Mythos Metolazon: In äquivalenter Dosis ist jedes Thiazid +/- gleich wirksam + Δ Körpergewicht (kg) 0-1 Bendrofluazid 10 mg 1 x tgl. Metolazon 10 mg 1 x tgl Tage Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:

49 Thiazid Äquivalenz - Dosen Typ Hydrochlorothiazide: äquivalente Dosis (mg) prakt. Anwendung (mg) (Esidrex, Disalunil ) mg/d (verteilt (1)-2 x tgl.) Hydrochlorothiazid- Analoga: max. Dosis (mg) Wirkdauer (h) h (24h)* Metolazon mg/d (verteilt 1(-2) x tgl.) Chlorthalidon (Hygroton ) Indapamid (Fludex, Natrilix ) mg/d (verteilt 1xtgl.) (bis 48h)* h* h Jentzer JC et al in JACC 2010;56: ; Hunt SA et al in J Am Coll Cardiol 2009;53:e1-90

50 Timing der Thiazidgabe? Mythos: Thiazidgabe 30 Minuten vor Gabe des Schleifendiuretikums? 0 h + > 30 min Thiazide mit längerer Wirkdauer + Schleifendiuretika mit kürzerer Wirkdauer : Überschneidung der Wirkung* 0 h 0.5 h 0 h 12 h 0 h 8 h 16 h 0 h *»theoretisch»: falls Schleifendiuretika i.v., aber Thiazid p.o. -> Thiazide 2-5 h vorher Jentzer JC et al in JACC 2010;56: ; Brater C. in uptodate

51 Wie lange duale Blockade? + 3 Tage Metolazon 10 mg (oder Äquivalent) whs. ausreichend Δ Körpergewicht (kg) Metolazon/Bendrofluazid 10 mg 3 Tage 1xtgl. Metolazon/Bendrofluazid 10 mg variabel 1xtgl Tage Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:

52 Duale Blockade auch bei schwerer Niereninsuffizienz effektiv? + Ja! Natrium-Exkretion im Urin /24 h (mmol) Placebo Torasemid 50 mg i.v. Torasemid 50 mg + Butizid 20 mg i.v Zeit (h) Fliser D. et al in Kid Int 1994;46:

53 Duale Blockade: 2/3 entwickeln relevante Hypokaliämie «Aus 2 mach 3!» + + Spironolacton: NYHA III-IV (EF <35%): 30% Reduction of Mortality Epleneron: AMI + EF 40% 15% Reduction of Mortality Pitt B et al in NEJM 1999;342: ; Pitt B et al in NEJM 2003; 348:

54 4. Den Körper ruhen lassen ml 1200 Diurese ml/min 120 Nierenfunktion Liegend Stehend 0 Liegend Stehend Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:

55 Positionsabhängige Aktivierung des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems Stehend Liegend 4 Noradrenalin Konzentration nmol/l Renin Konzentration mu/l Aldosteron Konzentration pmol/l Zeit (h) Zeit (h) Zeit (h) Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:

56 Diuretika-Resistenz bei nephrotischem Syndrom

57 Glomerulopathie Proteinurie > 3 gr/d Onkotischer Druck Albumin

58 Proteinbindung der Diuretika: Hypoalbuminämie Verteilungsvolumen Remuzzi et al in Kid Int 1997 (51): 2-15

59 CL - OATs (MRPs) OATs OA - OA - OA - Proteinurie Proteinbindung der Diuretika im Urin weniger am Na + K + 2CL 3Na + ATPase 2K + K +

60 Strategien die «Diuretika-Resistenz» bei nephrotischem Syndrom zu durchbrechen

61 Diuretika in Kombination mit Albumin Furosemid 60 mg i.v. plus 40 g Albumin Urin-Volumen (ml/8h) Urin-Volumen (ml/24 h) Albumin Furosemid Albumin + Furosemid 0 Fliser D et al in Kid Int 1999;

62 Diuretika in Kombination mit Albumin Kosten Effekt whs. nur marginal und nur von kurzer Dauer (8h) «The use of albumin and furosemide remains a controversial therapeutic option in the management of edema in patients with the nephrotic syndrome» Duffy M et al in Cells 2015; 4:622-30; Fliser D et al in Kid Int 1999;55:

63 Schleifendiuretika Dosierungen (i.v.)* Herzinsuffizienz +/- normale Nierenfunktion Furosemid Torasemid mg mg Niereninsuffizienz egfr (30-45 ml/ min) egfr (15-30 ml/min) Furosemid 80 mg 200 mg bis 500 mg Torasemid mg mg bis 200 mg akutes oligurisches Nierenversagen * Dosierung per os: Furosemid i.v. mg x 2; Torasemid i.v.mg = p.o. Brater C in NEJM 1998;339:

64 Schleifendiuretika Dosierungen (i.v.) Nephrotisches Syndrom +/- normale Nierenfunktion Refraktäre Ödeme Furosemid mg mg Torasemid mg (200) mg Leberzirrhose Furosemid Torasemid normale Nierenfunktion 40 mg mg * per os: Furosemid i.v. x 2; Torasemid i.v. = p.o. Brater C in NEJM 1998;339:

65 Diuretika: Pharmakokinetik Schleifendiuretika Bioverfügbarkeit (oral) in% Eliminationshalbwertzeit (h) Normale Patienten Niereninsuffizienz Herzinsuffizienz Furosemid (mean 50) Torasemid Zirrhose Brater C in NEJM 1998;339:

66 Vielen Dank