Nicht-Opioid-Analgetika: NSAIDs: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Glucocorticoid-Analoga

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1 Nicht-Opioid-Analgetika: NSAIDs: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Glucocorticoid-Analoga PD Dr. Edith Hintermann pharmazentrum frankfurt

2 Entstehung einer Entzündung Äussere oder innere schädigende Elemente Angeborene Immunabwehr

3 Mediatoren der Entzündung und des Schmerzes Aktivierung der Cyclooxigenasen Sensibilisierung Prostaglandin Freisetzung Leukotrien Freisetzung Erniedrigter ph-wert durch Aktivierung des anaeroben Stoffwechsels

4 Synthese & Wirkung der Eicosanoide Phospholipide Coxibe Arachidonsäure PG-H 2 PG-G 2 Zyklische Endoperoxide Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine Prostacyclin Thromboxane PG-D 2 PG-E 2 PG-F 2a PG-I 2 TXA 2, TXB 2 Mastzellen Gehirn Atemwege Gehirn Niere vsmc Blutplättchen Uterus vsmc Atemwege Auge Muskel Endothelium Niere Gehirn Blutplättchen Niere vsmc Blutplättchen M 4

5 Physiologische Wirkungen der Eicosanoide Prostaglandine Thromboxan Prostacyclin Leukotriene Gewebe PGE 2 PGF 2 TXA 2 PGI 2 LTC 4 /D 4 Blutgefässe: Vasodilatation Vasokonstriktion Vasodilatation Niere: Vasodilatation Vasokonstriktion Vasodilatation GFR GFR GFR Lunge: Bronchodilatation Konstriktion Konstriktion Konstriktion Uterus: Kontraktion Kontraktion Thrombozyten: Aggregation Aggregation Aggregation Magen: Säuresekretion Mukusbildung Hypothalamus: Fieber

6 Isoenzyme der Cyclooxygenasen (COX) Physiologischer Stimulus Physiologische Adaptation Inflammatorischer Stimulus COX-1 konstitutiv COX-2 konstitutiv regulierbar COX-2 induzierbar Blockade Entzündung Schmerz

7 Blockade der Eicosanoid Synthese Phospholipide Coxibe Arachidonsäure NSAIDs PG-H 2 PG-G 2 Zyklische Endoperoxide Leukotriene Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine Prostacyclin Thromboxane PG-D 2 PG-E 2 PG-F 2a PG-I 2 TXA 2, TXB 2 7

8 Nebenwirkungen durch COX Blockade Niere: GFR, Na + -,Wasserretention Ödeme, Hypertonie (PGE 2 ) Lunge: Bronchokonstriktion (LTC 4 /D 4 ) Uterus: Wehenhemmung, Verlängerung der Schwangerschaft (PGE 2 ) vorzeitiger Verschluss des Ductus Arteriosus Botalli Thrombocyten: Aggregationshemmung, Blutungsneigung (TXA 2 ) Magen: Schleimhautläsionen, Blutungen, Ulcera (PGE2 ) ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen

9 Physiologische Wirkung von PGE 2 in der Lunge Phospholipide Coxibe Arachidonsäure PG-H 2 PG-G 2 Zyklische Endoperoxide Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen PG-E 2 Bronchodilatation 9

10 Analgetika-Asthma Phospholipide Coxibe Arachidonsäure NSAIDs PG-H 2 PG-G 2 Zyklische Endoperoxide Leukotriene Bronchokonstriktion PG-E 2 Bronchodilatation 10

11 Effekte von PGE 2 auf die Magenschleimhaut + PGE 2 Arachidonsäure +

12 Gründe für die Entstehung des Magenulkus Gesteigerte Magensäureproduktion Reduzierte Schleimbildung COX Blockade Vasokonstriktion COX Blockade

13 Regulation der Säurebildung im Magen Blockade der Protonenpumpe Kursteil: Pharmakologie des Magen-/Darmtrakts

14 Protektive Co-Medikation bei chronischer Gabe von COX Inhibitoren Protonenpumpenhemmstoffe: Histaminantagonisten: Prostaglandinderivate: Polysacharide Schutzverbindungen: H + /K + -ATPase-Blocker (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol) H 2 -Rezeptorblocker (Cimetidin, Ramitidin) PGE 2 Analoga (Misoprostol) Sucralfat COX-2-spezifische Inhibitoren: z.b. Celecoxib

15 Physiologische Wirkungen von PGE 2 & PGI 2 auf die Niere Volumenmangel, Salz-Verlust, Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, Nephrot. Syndrom, Niereninsuffizienz u.a. Sympathikusaktivierung, RAAS Renin-Angiotensin- Aldosteron System Systemisch: Vasokonstriktion COX-2 Aktivierung im Endothel durch Scherkräfte Renal: Vasodilatation PGE 2, PGI 2 Verhindern Vasokonstriktion in der Niere Aufrechterhaltung der Diurese

16 Renale Wirkung von COX Inhibitoren Volumenmangel, Salz-Verlust, Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, Nephrot. Syndrom, Niereninsuffizienz u.a. Sympathikusaktivierung, RAAS Renin-Angiotensin- Aldosteron System Systemisch: COX Blockade Renal: Vasokonstriktion PGE 2, PGI 2 Vasokonstriktion Diurese blockiert: Wasserretention Vermehrte Herzinsuffizienz Ödembildung

17 Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Anreicherung im entzündeten Gewebe Hemmung der COX-1/COX-2 Enzyme Antipyretisch Analgetisch Antiphlogistisch NSAIDs nicht sauer Paracetamol Metamizol Phenylbutazon (sauer & antiphlogistisch) Keine Anreicherung Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) Antipyretisch Analgetisch Nicht antiphlogistisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar) Non-steroidal anti-inflammatory drugs

18 Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Anreicherung im entzündeten Gewebe Hemmung der COX-1/COX-2 Enzyme Antipyretisch Analgetisch Antiphlogistisch nicht sauer Paracetamol Metamizol Phenylbutazon (sauer & antiphlogistisch) Keine Anreicherung Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) Antipyretisch Analgetisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar)

19 Acetylsalicylsäure (Aspirin ): Salicylsäure-Derivate Indikation &: Analgetisch, antipyretisch: g/d Dosierung Antiphlogistisch-antirheumatisch (theoretisch): *(3 8 g/d) Hemmung der Thrombocyten-Aggregation Vorbeugung von Herzinfarkt & Schlaganfällen: mg/d Zusammen mit Clopidogrel (hemmt ebenfalls Blutgerinnung) auch bei Patienten mit Stents Vergiftung > 10 g Plasmahalbwertszeit: 15 min, (Salicylsäure 2-3h) Metabolisierung: Deacetylierung, Glucuronidierung, Oxidation, Glycinkopplung Ausscheidung: Überwiegend renal Nebenwirkungen: Siehe Nebenwirkungen durch COX Blockade speziell: *Magen-Darm Ulzera, erhöhte Blutungsneigung, Wehenhemmung, Asthma Bronchiale (ASS-Asthma) Reye-Syndrom: bei Kindern mit fieberhaften Infekten kann ASS zu Hirnschäden und Leberschäden (50% Lethalität) führen

20 Irreversible Hemmung der COX Enzyme durch ASS Kovalente Bindung der Acetylgruppe von ASS an Serin 530/516 im aktiven Zentrum der Cyclooxygenasen verhindert Substratbindung und blockiert somit das Enzym. COX-1 wird x stärker gehemmt als COX-2. Gleichzeitge Gabe von anderen NSAIDs reduziert ASS Wirkung durch Kompetition im aktiven Zentrum kardioprotektive ASS Gabe mind. 2h vor Ibuprofen

21 Das Prostacyclin Thromboxan Gleichgewicht ASS mg/d Nr Jahrgang 2004 Pharm. Unserer Zeit 501 Da Thrombocyten kernlos sind, können sie den Verlust der ASS-gehemmten COX-1 nicht durch Neusynthese ausgleichen. Die TXA 2 Konzentration nimmt erst wieder zu, wenn neue Thrombocyten ausgereift sind (nach 8-10 Tagen). Thrombocyten sind bereits im Pfortadersystem hohen [ASS] ausgesetzt. Lediglich ein geringer ASS Anteil erreicht systemischen Kreislauf und hemmt COX-1 des Gefässendothels. Zudem ist COX-1 Neusynthese in Endothelzellen möglich.

22 Therapie der ASS-Vergiftung Leitsymptome: Phase I.: nach wenigen Stunden: Schwindel, Nausea, Krämpfe, Hyperventilation Respiratorische Alkalose, da vermehrt CO 2 abgeatmet wird Phase II.: Atemlähmung durch Hypopnoe respiratorische Azidose durch Kompensationsmechanismen: metabolische Azidose mit vermindertem Bicarbonatspiegel Tiefe Bewußtlosigkeit mit finaler Atemlähmung Therapie: Künstliche Beatmung Infusion mit Bicarbonat zur Alkalisierung des Harns Forsierte Diurese (Schleifendiruetika) zur Entfernung der Substanz Hämodialyse bei lebensbedrohlicher Vergiftung (ASS sehr gut dialysegängig - bei schweren Vergiftungen absolut indiziert) Bicarbonatpuffersystem des Blutes: CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 - Kohlensäure Hydrogencarbonat

23 Propionsäure-Derivate Ibuprofen (Aktren, Imbun, Dolormin ) (ähnlich: Ketoprofen, Flurbiprofen, auch Naproxen, aber mehr GI Nebenwirkungen) Indikationen: Als OTC ( over the counter ) Präparat rezeptfrei ( mg) Gegen leichte-mittelschwere periphere Schmerzzustände Rheumatherapie Wichtig in der Pädiatire Dosierung: Antipyretisch, analgetisch: g/d Zusätzlich antiphlogistisch, antirheumatisch: bis 2 g/d Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Ca. 2h (schnelle Anflutung, aber auch schnelle Elimination) Glucuronidierung, Sulfatierung Renal Siehe Nebenwirkungen durch COX Blockade NSAID mit dem geringsten Risiko schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen

24 Essigsäure-Derivate I Diclofenac (Voltaren ) (meist verschriebenes Antirheumatikum, hemmt COX-2 etwas stärker) Indikationen: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Morbus Bechterew, Arthrosen, Neuritiden, Neuralgien, Gicht, Weichteilrheumatismus Antiphlogistisch entzündliche Schmerzzustände mg/d; Oral, parenteral, Pflaster, Gele Ca. 1,5 h Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung Renal, biliär Siehe Nebenwirkungen durch COX Blockade Zentralnervöse Störungen (bei 50%), Übelkeit, Erbrechen Knochenmarksschäden & Hämolytische Anämie (selten) u.a. bei Dauertherapie Allergische Reaktionen (Bronchospasmen, Hautausschläge) Vorsicht: bei parenteraler Gabe (i.v.): Gefahr eines Anaphylaktischen Schocks

25 Indometacin (AMUNO ) Essigsäure-Derivate II Indikationen: Selten verschriebenes Antirheumatikum, Marktanteil ca. 5% Antirheumatische und antiphlogistische Behandlung Akuter Gichtanfall Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Nebenwirkungen: mg/d; Oral, parenteral 3-11 h (da variable enterohepatische Rezirkulation) O-Demethylierung, Glucuronidierung, N-Desacylierung Renal (tubuläre Sekretion), biliär Siehe Nebenwirkungen durch COX Blockade Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Ulzerationen Bei Exsikkose: Gefahr eines akuten Nierenversagens Periphere Ödeme, Sehstörungen, Stirnkopfschmerz, Schwindel, Psychosen, Tinnitus

26 Oxicam-Derivate Meloxicam (Mobec ) historisch: bevorzugter COX-2 Hemmstoff (jetzt Coxibe) (ähnlich: Piroxicam,Tenoxicam, Lornoxicam aber weniger COX-2-spezifisch als Meloxicam) Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Kurzzeitbehandlung aktivierter Arthrosen Langzeitbehandlung der Rheumatoiden Arthritis Antiphlogistisch 7.5 mg/d max. Verdreifachung der Dosis möglich mit gesteigerter Gefahr gastrointestinaler Nebenwirkungen Meloxicam (20h), Piroxicam (40h),Tenoxicam (70h), Lornoxicam (3-5h) Ausscheidung: Renal (50%), hepatisch (50%) Nebenwirkungen: Keine Vorteile gegenüber den anderen NSAIDs Im Gegenteil: bei vielen Präparaten Gefahr einer Kumulation durch lange Halbwertszeit, deshalb stärkere Magenprobleme & allergische Reaktionen

27 COXIBE = COX-2 selektive Hemmstoffe Idee: Reduktion der Nebenwirkungen welche durch COX-1 Blockade ausgelöst werden z.b. gastrointestinale Nebenwirkungen Celecoxib (Celebrex ) Etoricoxib (Arcoxia ) Parecoxib Rofecoxib: Rücknahme 2004 Valdecoxib: Rücknahme 2005

28 Strukturelle Unterschiede zwischen COX-1 & COX-2 COX-1 COX-2 COX-1 Nicht-selektiver COX Inhibitor COX-2 Die unterschiedlichen Grössen der Substratbindungstaschen erklären das selektive Binden von COX-2 Inhibitoren Die grösseren COX-2-spezifischen Inhibitoren passen nur in das COX-2 Enzym und sind zu gross für COX-1 COX-2-selektiver Inhibitor Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15

29 Kardiovaskuläre Risiken: Vioxx (Rofecoxib) APPROVE-Studie (2600 Patienten weltweit) Resultat: Nach 18 Monaten Vioxx Einnahme 25mg/d kein Unterschied zu Placebo bezüglich Nebenwirkungen, aber danach signifikante Zunahme des Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen: Herzinfarkt, Hirnschlag, periphere Thrombosen Ursachen: Blockade der Shear-stress-induzierten endothelialen COX-2 reduziert die Synthese von Prostacyclin verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation COX-2 Blockade = Gefahr der Thromben-Bildung

30 Das Prostacyclin Thromboxan Gleichgewicht COX-2 Inhibitoren Prostacyclin Thromboxan A 2 Nr Jahrgang 2004 Pharm. Unserer Zeit 501 Thrombocyten Aggregation COX-2 spezifische Blockade im Gefässendothel verringert Prostacyclin (PGI 2 ) Synthese TXA 2 Konzentration bleibt wohl konstant, aber hemmende Wirkung von PGI 2 fehlt Thrombocyten Aggregation erleichtert

31 Das kardiovaskuläre Risiko steigt propotional mit der COX-2 Selektivität * * * Propionsäure-Derivate Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation COX-2 Blockade = Zunahme der kardiovaskulären Nebenwirkungen Abnahme der gastrointestinalen Nebenwirkungen VIGOR, EDGE, CLASS = Studien zum Thema

32 COXIBE = COX-2 selektive Hemmstoffe Celecoxib (Celebrex ), Etoricoxib (Arcoxia ), Parecoxib Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Rheumatischer Formenkreis, antiphlogistisch Gut analgetisch wirksam, aber nur langsam anflutend nicht bei akuten Schmerzen Zur Vermeidung unerwünschter Effekte der COX-1 Hemmung, besonders gastrointestinaler Nebenwirkungen z.b. Ulzera mg/d max. 6-20h Renal Verschlechterung einer Hypertonie Kardiovaskuläre Risiken Nierenversagen, Ödembildung, Hemmung der Ulkusheilung Hemmung der Wehenbildung, Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall Wichtig: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei Langzeittheraphie ebenfalls auf

33 Saure Pyrazolidon-Derivate Phenylbutazon, Oxyphenbutazon Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Stark antiphlogistisch, aber kein COX Inhibitor! Akuter Gichtanfall Akute Morbus Bechterew Schübe Akute rheumatoide Arthritis Für andere Anwendungen nicht empfohlen g/d für 3 Tage, oral, parenteral > 50 h, starke Kumulation (Metaboliten sind auch aktiv) Renal Schädigung der Blutbildung & Schleimhäute im GI Nierenfunktionsstörung Allergische Reaktionen Hautschädigungen Lyell-Syndrom Hemmung der Thrombozyten-Aggregation Schwere Nebenwirkungen mit z.t. tödlichem Ausgang Anwendung nur wenn andere NSAIDs versagen

34 Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Anreicherung im entzündeten Gewebe Hemmung der COX1/COX2 Enzyme Antipyretisch Analgetisch Antiphlogistisch nicht sauer Paracetamol Metamizol Keine Anreicherung Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) Antipyretisch Analgetisch Nicht antiphlogistisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar)

35 Anilin-Derivate 1886, Universität Strassburg: Aufgrund einer Verwechslung mit Naphthalin werden Patienten mit Acetanilid behandelt Fiebersenkende Wirkung entdeckt 1888, Farbenfabrik Bayer Nitrophenol, ein Abfallprodukt der Farbstoff- Produktion wird in Phenacetin umgewandelt 1955, USA Der Phenacetin Metabolit Paracetamol wird angewendet, da weniger toxische Nebenwirkungen auftreten

36 Anilin-Derivate Paracetamol (=Acetaminophen; ben-u-ron ): Phenacetin-Metabolit, seit 1950 Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Meist verwendetes Analgetikum in der Pädiatrie Gut verträglich während der Schwangerschaft Gut antipyretisch & analgetisch Keine antiphlogistische Wirkung g bis zu 4x täglich; oral, parenteral Bei Kindern 10 mg/kg Einzeldosis, 50 mg/kg Tagesdosis Vorsicht: Paracetamolvergiftung (> 8 g) 2-3 h Sulfatierung, Glucuronidierung, Renal Gering bei gesunder Leber & Niere Bei Dauergebrauch verkürzte Lebensdauer von Erythrozyten (Anämie) und Gefahr von Nierenschäden

37 Biotransformation des Paracetamols Paracetamol-Vergiftung Phase II-Reaktionen: Glucuronidierung, Sulfatierung Phase I-Reaktionen: N-Acetyl-pbenzochinonimin N-Acetylcystein Gabe als SH Donor Kursteil: Toxikologie Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine Zelltod Leberzellnekrose akuter Leberschaden

38 Renale Nebenwirkungen von Anilin-Derivaten Organische Nierenschäden insbesondere bei einer regelmässigen Einnahme analgetischer Kombinations- Präparate (z.b. zusammen mit ASS) über einen längeren Zeitraum Phenacetin-Niere Tubulusnekrose Chronische interstitielle Nephritis Papillennekrose Schwarzfärbung zeigt nekrotisches Gewebe Bildquelle: el-iph Universität Heidelberg, Pathologie

39 Analgetika in der Schwangerschaft und während der Stillzeit Trimenon Substanz I. II. III. Stillzeit Acetylsalizylsäure (+) (+) (+) Ibuprofen (+) (+) (+) Paracetamol Pyrazol-Derivate (+) Opiate/Opiode (+) (+) (+) (+) + Indikation (+) strenge Indikation Kontraindikation Experten warnen: Empfehlung, Paracetamol als sicheres und unbedenkliches Medikament während der Schwangerschaft einzusetzen, ist nicht mehr haltbar.

40 Pyrazol-Derivate Metamizol (Novalgin ) (ähnlich: Phenazon, Propyphenazon: beide in zahlreichen Kombinationspräparaten) Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Therapie starker akuter Schmerzustände u.a. bei Kolikschmerzen, da zusätzlich spasmolytische Wirkung Bei Tumorschmerzen Bei hohem Fieber Bei blutungsgefährdeten Patienten (keine COX Hemmer!) Nur als Reinform, nicht als Kombipräparat g, oral, parenteral (intravenös), 4 g/d 4-7 h Überwiegend renal Agranulozytose lokale Infekte mit Fieber bis Sepsis Unverträglichkeitsreaktionen (Nesselsucht, Schleimhautveränderungen) Blutdruckabfall, Kreislaufschock langsame Injektion (<1ml/min oder besser Kurzinfusion) nicht für Langzeitbehandlung geeignet

41 Steroidale Entzündungshemmer: Glucocorticoid-Analoga Adjuvante Analgetika/Co-Analgetika: Werden primär nicht als Analgetika eingesetzt, wirken aber in Kombination mit klassischen Analgetika schmerzlindernd

42 Synthese von Corticosteroiden Synthese erfolgt in der Nebennierenrinde Mineralocorticoide Aldosteron Niere: RAAS Renin- Angiotensin- Aldosteron System Cholesterin Progesteron Glucocorticoide Hydrocortison = Cortisol Corticosteroid Mangel bei Nebennierenrindeninsuffizienz z.b. Morbus Addison Physiologisch wichtigstes Glucocorticoid

43 Regulation der Glucocorticoidsynthese (ACTH) Nebennierenrinde kann ihre Hormone nicht speichern Neusynthese im zirkadianen Rhythmus Maximaler Plasmaspiegel zwischen 6-9 Uhr Neusynthese bei physischer Belastung Neusynthese bei psychischer Belastung Unter Stress 4 16-fach höhere Konzentration Tumor in der Hypophyse ACTH Cortisol Morbus chronisch Cushing ACTH = Adrenocorticotropes Hormon Corticotropin

44 Physiologische Wirkungen der Glucocorticoide Leber: Muskulatur &: Fettgewebe Neusynthese von Glucose aus Proteinen Gluconeogenese Förderung der Speicherung von Glucose in Form von Glykogen Förderung der Bereitstellung von Aminosäuren & Glycerin für die Gluconeogenese Generell werden Kohlenhydrat-, Protein- und Lipiddepots abgebaut und zur Energiegewinnung eingesetzt. Erhöhte Konzentration von Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren im Blut Aufrechterhaltung eines ausreichend hohen Glucosespiegels im Blut unter physiologischen Bedingungen und bei Stress Immunsuppression und Entzündungshemmung Bei entzündungshemmenden Konzentrationen auch Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor (wie Aldosteron) - Steigerung der Natrium-Rückresorption in der Niere - Erhöhte Ausscheidung von Kalium - Erhöhung des Wassergehalts im Körper Nebenwirkungen einer Cortisol-Behandlung

45 Intrazelluläre Wirkung der Glucocorticoide GC als Antiphlogistikum Transrepression NF- B-Blockade GC als Stresshormon Transaktivierung Bindung an Glucocorticoid-responsives Element GRE GCR-monomer GCR-dimer Antiphlogistische/immunsuppressive Wirkungen Metabolische (Neben-)wirkungen Immunsuppressive Wirkungen

46 Antiphlogistische & immunsuppressive Wirkungen der Glucocorticoide Blockade des pro-entzündlichen Transkriptionsfaktors NF- B (p50 / p65) Reduzierte Expression von NF- B abhängigen pro-entzündlichen Proteinen: - Synthesehemmung pro-inflammatorischer Enzyme: z.b. Collagenasen, Phospholipasen, Cyclooxygenasen, induzierbare NO-Synthase - Synthesehemmung von pro-inflammatorischen Cytokinen z.b. IL-1, IL-2, IL-8, TNF IFN - Synthesehemmung von Zellinteraktionsmolekülen z.b. Selektine, vaskuläre Adhäsionsmoleküle VCAM & ICAM Induktion der Expression anti-entzündlicher Proteine durch Bindung an Glucocorticoid-responsives Element (GRE) z.b. Inhibitor- B, IL10

47 Z. B. Hemmung der Phospholipase & COX Synthese durch Glucocorticoide Phospholipide Glucocorticoide Coxibe Arachidonsäure Glucocorticoide COX-2 PG-H 2 PG-G 2 Zyklische Endoperoxide Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine Prostacyclin Thromboxane PG-D 2 PG-E 2 PG-F 2a PG-I 2 TXA 2, TXB 2

48 Pathophysiologische Wirkungen der Glucocorticoide Hemmung der NF- B-abhängigen Genexpression Hemmung der Proliferation von T-Zellen (immunsuppressiv) Blockade entzündlicher Prozesse (antiphlogistisch) Hemmung der Proliferation von Fibroblasten und der Kollagensynthese (antiproliferativ, antifibrotisch) Verbesserte Mikrozirkulation im Schock; erhöhtes Ansprechen der Gefässe auf Katecholamine. Zunahme der Thrombozytenzahl im Blut (kurzfristig) NSAIDs vermindern nur Symptome einer Entzündung (rasche Wirkung) Gucocorticoide beeinflussen den Verlauf der Entzündungsreaktion durch ihren Eingriff in die Protein-Synthese (Wirkung erst nach Tagen)

49 Als Arzneimittel verwendete Glucocorticoide Prednison (Decortin ) Prednisolon (Decortin H ) Dexamethason (Decortin ) Indikation: Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: Nebenwirkungen: Hauterkrankungen (z.b. Ekzeme, Psoriasis) Rheumatische Erkrankungen (z.b. rheumatoide Arthritis) Erkrankungen der Niere, Lunge, Leber, GI (z.b. M. Crohn) Allergische Reaktionen, maligne Tumore, Transplantationen Prednisolon Anfangsdosis mg/d, später 5-7,5 mg/d Kleiner als Cushing Dosis = 7.5 mg Prednisolon-Äquivalent/d Einnahme morgens (natürlicher Regelkreis Cortisolsekretion) Behandlung in Intervallen bei Krankheitsschüben Ausschleichend absetzten, Gefahr Nebennierenrindenatrophie 2-3 h, Dexamethason 36 h Biliär, 10% renal Gering bei kurzzeitiger und lokaler Anwendung Stark bei Langzeittherapie Cushing Syndrom In Kombination mit NSAIDs starke Neigung zu Ulzerationen

50 Relative Wirkdauer verschiedener Glucocorticoide Mineralcorticoide / Aldosteron Wirkung Nebenwirkungen Anti-inflammatorische Wirkung Betamethason Dexamethason Methylprednisolon Prednisolon Prednison Cortisol Hydro-Cortison time [h]

51 Regulation der Glucocorticoidsynthese Problem des Negativen Rückkopplungs- Mechanismus: Für ausreichende antiphlogistische Wirkung sind Dosen nötig, welche die endogene Glucocorticoid-Synthese blockieren durch langanhaltende Induktion der negativen Rückkopplung Nebennierenrinden-Atrophie Nebennierenrindeninsuffizient Morbus Addison Ausschleichend absetzten damit endogene Glucocorticoid Synthese wieder einsetzt

52 Nebenwirkungen der Glucocorticoid Therapie Cushing Syndrom Verdünnung von Haut und Unterhaut; Umverteilung der Extrazellulären Matrix durch Collagenasen Muskelabbau v.a. an den Extremitäten Erhöhung des Blutzuckergehaltes (Hyperglykämie) Erhöhte abdominale Fettablagerung, Gewichtszunahme, Stiernacken, Vollmondgesicht mit roten Wangen Mineralocorticoideffekte: Na + - und Wasserretention (Ödeme), Blutdruck Hypokaliämie, Glaukombildung Erhöhte Infektanfälligkeit (durch generelle Immunsuppression) Verzögerte Wundheilung (durch generelle Immunsuppression) Osteoporose (Ca 2+ -Mobilisation zum Ausgleich des renalen Ca 2+ -Verlusts) Erhöhtes Thromboserisiko

53 Nebenwirkungen der Glucocorticoid Therapie Cushing Syndrom Erhöhung des Blutzuckergehaltes (Hyperglykämie)