Populationspharmakokinetik, Allometrie und Skalierung von Modellparametern. Tillmann Utesch, Axel Rack, U. K., Max von Kleist

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1 Populationspharmakokinetik, Allometrie und Skalierung von Modellparametern Tillmann Utesch, Axel Rack, U. K., Max von Kleist

2 Übersicht Einleitung Allometrie (Populations-)Pharmakokinetik Zusammenfassung

3 Was ist Populationspharmakokinetik? Was möchte man? Verteilungen pharmakokinetischer Größen Was braucht man? Verteilungen physiologischer Größen Wozu? Identifizierung von Unterschieden in Wirkstoffsicherheit und Effektivität in Subpopulationen

4 Populationspharmakokinetik: Motivation Individuen unterscheiden sich in ihrer Physiologie Sammeln relevanter Informationen Messen und Identifizieren von Variabilitäten in (Sub-)Populationen Ursachen der Variabilitäten finden Abschätzung der zufälligen Variabilität in Bevölkerungen

5 Relevante Informationen: physiologische Parameter Physiologische Parameter erhält man aus: 1) Umfassenden Studien, wie NHANES III : 3rd National Health and Nutrition Examination Survey ( ) (Durchführung in den USA) 2) Speziellen Studien, wie die Studie von de Simone et al.(1997) zum Herzzeitvolumen. Keiner der beiden Ansätze ist umfassend Ausweg:Extrapolation mit Hilfe von Allometrie

6 Was ist Allometrie? griech.: das fremdartige Maß αλλο µετρον (allo metron) Befunddarstellung statistischer Abhängigkeit zweier physiologischer Größen Näherungsweise Bestimmung einer physiologischen Größe durch eine andere

7 Formen der Allometrie Ontogenetisch Phylogenetisch Intraspezifisch Interspezifisch dynamisch statisch

8 Allometrie: Eine Frage der Skalierung Wie sind zwei biologische Größen X Y korreliert? Wie kann die Beziehung mathematisch beschrieben werden? Naiver Ansatz: X und Y proportional Y = a X Zu bestimmender Parameter bekannter Parameter

9 Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergröße-Gewicht für Männer (0-99 Jahre) aus NHANES III Studie Körpergröße Gewicht Geringe lineare Korrelation zwischen Gewicht und Größe!

10 Allometrie: ein altes Konzept Eugène Dubois 1897: Beziehung zwischen Gehirngröße und Körpergewicht in Säugetieren 2 Faktoren: Grad der Cephalisierung Körpergröße e = c s r

11 Allometrie: ein altes Konzept Louis Lapicque 1898: Vergleich des relativen Gehirngewichts von Hunden mit Dubois Formel 1907: e log( e) = c log( s) logarithmisches Auftragen führt zu einer Geraden s r = log( c) + r

12 Allometrie: Das Potenzmodell Allgemeines allometrisches Potenzmodell: Y = a X b Potenz- Skalierungsfaktor Biolog. Größe Bekannte biolog. Größe Logarithmieren: lineare Beziehung log (Y) = log (a) + b log (X)

13 Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergröße-Gewicht für Männer (0-99 Jahre) aus NHANES III Studie log(körpergröße) 2,5 2,3 2,1 1,9 1,7 y = 0,3702x + 1,5406 R 2 = 0,9409 1,5 0,5 1 1,5 2 2,5 log(gewicht) Regression: Y = * X (R 2 = 0,9409)

14 Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergewicht-Größe Frauen (31-99 Jahre) aus NHANES III Studie 200 Körpergröße y = 0,0971x + 155,14 R 2 = 0, Gewicht

15 Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: log(körpergröße) - log(gewicht) bei Frauen (31+ Jahre) aus NHANES III Studie 2,28 log(körpergröße) 2,23 2,18 2,13 2,08 y = 0,0485x + 2,1203 R 2 = 0,0597 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 log(gewicht) Nicht immer sind Korrelationen in den Daten abzulesen!

16 Parameterskalierung in der Pharmakokinetik Vorhersage mit size models (Potenzmodell, pro Kilogramm Modell,...) Probleme: Interspeziesvergleiche vergleichende Stoffwechselphysiologie und Medizin Missverständnisse

17 Pharmakokinetische Mythen? Kinder haben eine höhere metabolische Clearance vieler analgetischer Medikamente aufgrund ihrer erhöhten relativen Lebergröße und/oder ihres erhöhten Leberblutflusses! Stimmt nicht! Die metabolische Clearance in Kindern ist geringer als in Erwachsenen! Artefakt des pro Kilogramm size models

18 Pharmakokinetische Mythen? Wirkstoffdosen für Kinder können mit size models geschätzt und als Anteil einer Erwachsenendosis berechnet werden! Stimmt nicht! Die Dosierung für ein Individuum hängt ab von: Clearance, Verteilungsvolumen, Pharmakodynamik Änderung mit dem Alter!

19 Allometrie: Skalierungsparameter Welche Daten stehen zur Verfügung? Anhand welcher Größen wird skaliert? Sind die Schätzungen zuverlässig? Für welche Personengruppen?

20 Beispiel: Herzzeitvolumen (CO) Katori (1979) Kinder (4-14J): CO (L/min) = BH (m) Erwachsene (14-78J): CO (L/min) = [surface area (m 2 )] de Simone et al. (1997) Kinder (1-18J): CO (ml/min) = 3294[surface area (m 2 )] 0.53 Erwachsene (18-85J): CO (ml/min) = 2421[surface area (m 2 )] 1.15 Quelle: Modeling Interindividual Variation in Physiological Factors used in PBPK Models of Humans, Price et al. 2003

21 Ethanol total amount 18 Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg Amount (g) Time (min)

22 Average ethanol concentration in body fluids Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg 0.4 Mass per volume (g/l body water) Time (min)

23 Ethanol concentration in vein Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg 0.3 Concentration (g/l) Time (min)

24 Was haben wir bis jetzt? Physiologische Parameter Pharmakokinetische Parameter Haben: Verteilungen über physiologische Größen Wollen: Verteilungen über pharmakokinetische Größen Populationspharmakokinetik

25 Übergang zur Populationspharmakokinetik Erstellung von Populationen aus Nhanes III (z.b. mit Monte Carlo -Methode). Für diese Populationen werden alle individuellen, relevanten Parameter (wie Lebervolumen, - clearance) berechnet (Referenz: 1) realistische Daten für das Pharmakokinetikprogram erlaubt Untersuchung von Populationen Variabilitäten pharmakokinetischer Grössen, Mittelwerte

26 Ähnliche Ansätze:Physiological Parameters for PBPK Modeling (P 3 M) Programm zur Parameterisierung für PBPK Modelle interindividueller Variation Parameterberechnung anhand von 1000 Datensätzen aus NHANES III Studie Ziehen aus der Datenbank mit zurücklegen erzeugt Populationen für die Simulation

27 Ethanol total amount Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg Amount (g) Time (min)

28 Average ethanol concentration in body fluids Simulationen Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg Mass per volume (g/l body water) Time (min)

29 Ethanol concentration in vein Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg 0.4 Concentration (g/l) Time (min)

30 Zusammenfassung: Populationspharmakokinetik Was macht Populationspharmakokinetik? Analyse der Variabilitäten von Medikamentenwirkungen in (Teil-) Populationen Warum macht man Populationspharmakokinetik? Einteilung der Bevölkerung Risikoabschätzung Dosierungsvorschriften von Wirkstoffen für Individuen einer Teilpopulation.

31 Zusammenfassung Allometrie ist ein wichtiges Modell um physiologische Parameter zu schätzen Andere Ansätze: z.b. Künstliche Neuronale Netze Qualtität der Modelle steht und fällt mit den Daten

32 Noch Fragen?

33 Referenzen Price et al. Modeling Interindividual Variation in Physiological Factors used in PBPK Models of Humans. Critical Reviews in Toxicology 2003; 33(5): Anderson et al. Size, Myths and the Clinical Pharmacokinetics of Analgesia in Paediatric Patients. Clinical Pharmacokinetics 1997; 33(5): Gayon J. History of the Concept of Allometry. American Zoologist; 40: Holford. A Size Standard for Pharmacokinetics. Clinical Pharmacokinetics 1996; 33(5): West et al. A General Model for the Origin of Allometric Scaling Laws in Biology. Science 1997; 276: