Veränderung der Stimmungslage und der Befindlichkeit durch niederfrequente repetitive transkranielle Magnetstimulation:

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1 Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität München Vorstand: Prof. Dr. med. H.-J. Möller Veränderung der Stimmungslage und der Befindlichkeit durch niederfrequente repetitive transkranielle Magnetstimulation: Untersuchungen zur Hemisphärenlateralisation bei gesunden Probanden am präfrontalen Kortex Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München vorgelegt von Daniel Hermelink aus Tübingen 2003

2 2 Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München Berichterstatter: Prof. Dr. med. H.-J. Möller... Mitberichterstatter: Prof. Dr. A. Danck Priv. Doz. Dr. H.-U. Dodt Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter: Dr. med. Frank Padberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. K. Peter Tag der mündlichen Prüfung:

3 3 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Einleitung Entwicklung und physikalische Grundlagen der TMS Neurophysiologische und neuropsychologische Befunde Motorik Wahrnehmung, Lernen und Gedächtnis TMS und Bildgebung Einfluß der Stimulationsfrequenz Zur Sicherheit von TMS und mögliche Nebenwirkungen Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit der TMS bei psychischen Störungen Affektive Störungen Grundlagen der Anwendung von TMS bei affektiven Störungen TMS-Studien bei Depression Andere klinische Anwendungen von TMS TMS-Untersuchungen zur Stimmungsmodulation bei gesunden Probanden Zur Funktion des präfrontalen Kortex Anatomie Physiologie Neuropsychologie Kognition Motilität Gedächtnis Planungsfähigkeit 34

4 Exekutive Funktionen Sprache Affekt und Emotionen Präfrontale Syndrome Neurophysiologische Korrelate von Stimmungen und Emotionen EEG-Studien Ergebnisse invasiver neurophysiologischer Untersuchungen und funktioneller Bildgebung bei depressiven Patienten Neuroanatomische Korrelate induzierter Emotionen Allgemeine Modelle menschlicher Emotionsregulation Zusammenfassung Ziel dieser Arbeit Material und Methoden Probanden Untersuchungsdesign Voruntersuchungen zur Bestimmung der motorischen Schwelle und zur Lokalisation der Stimulationspunkte Durchführung der rtms Psychologische Meßinstrumente Persönlichkeitstests NEO-Five-Factor Inventory Sensation Seeking Scale Stimmungs- und Befindlichkeitstests Die Eigenschaftswörterliste (EWL-G) Die visuellen Analogskalen Durchführung der Tests Statistische Auswertung 60

5 5 3. Ergebnisse Untersuchungen zur Stimmungsveränderungen nach rtms Individuelle Verläufe der Stimmungsvariablen Vergleich der Zeitverläufe der Stimmungsvariablen Deprimiertheit (EWL-G) Gehobene Stimmung (EWL-G) Stimmung (VAS) Fröhlichkeit (VAS) Lachen (VAS) Zusammenfassung der Ergebnisse der Zeitverläufe Vergleich der präfrontalen Bedingungen mit der occipitalen Bedingung Seitenvergleich der dorsolateralen und anteromedialen Bedingungen Vergleich der dorsolateralen mit den anteromedialen Bedingungen Zusammenfassung der Ergebnisse bei den Stimmungsskalen Explorative Analyse der Effekte von rtms auf verschiedene Befindlichkeitsvariablen Individuelle Zeitverläufe Vergleich der Zeitverläufe der Befindlichkeitsvariablen Vergleich der präfrontalen Bedingungen mit der occipitalen Bedingung Seitenvergleich der dorsolateralen und anteromedialen Bedingungen Vergleich der dorsolateralen mit den anteromedialen Bedingungen Zusammenfassung der Ergebnisse bei den Befindlichkeitsskalen Ergebnisse der Schmerzskalen Explorative Ergebnisse der Persönlichkeitstests NEO-FFI Sensation Seeking Scale 91

6 6 4. Diskussion Die Methoden und Ergebnisse dieser Arbeit Methodendiskussion Stimmungseffekte Explorative Befunde bei den Befindlichkeitseffekten Explorative Befunde zum Einfluß von Persönlichkeitsvariablen Weitere Perspektiven Zusammenfassung Literaturverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Danksagung Eigene Veröffentlichungen zum Thema Lebenslauf 147

7 7 1. Einleitung Entwicklung und physikalische Grundlagen der TMS Die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) basiert auf dem Prinzip der magnetischen Induktion, das 1831 von Faraday entdeckt wurde (Faraday 1965). Durch eine rasche Änderung eines sehr starken Magnetfeldes wird im Hirngewebe ein elektrisches Feld induziert, das einen Stromfluß erzeugt, das wiederum zur Depolarisation von Neuronen führen kann. Bereits seit Ende des 19. Jahrhunderts wurde mit der Einwirkung von Magnetfelder auf das Gehirn experimentiert (d'arsonval 1896; Dunlap 1897; Beer 1902; Thompson 1910), es wurde u.a. das Auftreten von Phosphenen (kurze Lichterscheinungen) beschrieben erhielten Pollacsek und Beer in Wien ein Patent zur Behandlung von Depressionen und Neurosen ; mit Hilfe eines über dem Vertex positionierten Elektromagneten sollte der Schädel in Vibrationen versetzt werden. Ein historischer Überblick findet sich bei Geddes (1991) und George (2000). Die moderne TMS wurde 1985 von Barker et al. (1985) als eine Methode zur nicht-invasiven, sicheren Stimulation des motorischen Kortex eingeführt. Das Magnetfeld wird durch eine Spule erzeugt mit ca. 8 Windungen, die mit der Hand tangential an den Kopf gehalten wird. Durch einen Stromfluß bis zu 8000 A für die Dauer von ca. 0,25 1 ms wird ein Magnetfeld von 1,5 2 Tesla erreicht. Das Magnetfeld ist dabei ca mal stärker als das Erdmagnetfeld und entspricht in etwa der Stärke, wie sie bei der Magnetresonanztomographie (MRT) verwandt wird. Bei ausreichender Feldstärke und damit ausreichender Stimulation der kortikalen Neuronen kann man so z.b. den motorischen Kortex stimulieren und bei überschwelliger Stimulation eine motorische Antwort, z.b. eine Fingerbewegung oder eine Aktivität im Elektromyogramm (EMG) erhalten. Da die Stärke des magnetischen Feldes logarithmisch zur Entfernung von der Spule abfällt, wird derzeit je nach Konstruktion der Spule eine Eindringtiefe in den cerebralen Kortex von 1,5 2 cm erreicht (Epstein et al. 1990; Rudiak und Marg 1994), die maximale räumliche Auflösung beträgt minimal 5 mm (Basil-Neto et al. 1992). Aufgrund der räumlichen Ausrichtung des induzierten elektrischen Feldes parallel zur Oberfläche werden dabei die Interneurone eher als die efferenten Neurone aktiviert (Gottesfeld et al. 1944; Rothwell et al. 1991; George et al. 1996a). Eine größere Eindringtiefe erscheint bei veränderten Spulenkonstruktionen, z. B. durch Einsatz paramagnetischer Spulenkerne möglich (Weissman et al. 1991; Davey et al. 1992). Derzeit werden vor allem offene Spulen in der Form einer Acht verwandt, wodurch eine bessere Fokussierung des Magnetfeldes erreicht wird, auch kommen unterschiedliche Stimulationsparameter zur An-

8 8 wendung. Es werden sowohl Einzelimpulse als auch Impulsserien appliziert. Impulsserien umfassen in der Regel Einhundert bis einige Tausend Impulse, sie werden als repetitive TMS (rtms) bezeichnet. Je nach der Frequenz der Impulse wird zwischen niederfrequenter (bis 1 Hz) und hochfrequenter (> 1 Hz) rtms unterschieden (Wassermann 1998). Die Reizstärke orientiert sich an der sog. motorischen Schwelle (motor threshold MT), die Bestimmung erfolgt allgemein nach der method of limits unter elektromyographischer (EMG) Kontrolle (Rossini et al. 1994). Die MT ist hierbei definiert als die minimale Intensität der TMS-Stimuli, bei der in 50 % der Fälle ein maximales Aktionspotential > 50 µv über dem rechten M. abductor pollicis nachgewiesen werden kann Neurophysiologische und neuropsychologische Befunde Motorik Von Beginn an wurde TMS in der Neurologie zur Bestimmung der zentralen motorischen Latenz eingesetzt, aber auch als eine Methode des Brain-Mapping, d.h. zur funktionellen Lokalisierung kortikaler Rindenfelder. Die topographische Untersuchung motorischer kortikaler Repräsentationen beschrieben u.a. Wassermann (1992; 1993), Levy (1991), und Classen (1998). Es konnte die Plastizität der motorischen Gehirnfunktionen nach Lernen (Pascual-Leone et al. 1999), nach Schlaganfällen (Giesen et al. 1994), nach Deafferentationen (Fuhr et al. 1992) und bei weiteren angeborenen und erworbenen Hirnveränderungen (Cohen et al. 1991) nachgewiesen werden. Mittels rtms über der Broca-Region konnte erstmals non-invasiv eine reversible, vollständige Inhibition der Sprachproduktion (speech-arrest) während der Stimulation induziert werden (Pascual-Leone et al. 1991; Epstein et al. 1996). In Studien zur Reaktionsgeschwindigkeit konnten durch TMS die Antwortlatenzen in Abhängigkeit von Lokalisation, Zeitpunkt und Intensität der Stimuli beeinflußt werden. Durch überschwellige Stimulation des motorischen Kortex konnte die Reaktionszeit verlängert, durch schwache Reize verkürzt werden (Pascual-Leone et al. 1992b). Durch Stimulation des rechten oder linken motorischen Kortex konnte auch die Bewegungsvorbereitung unabhängig von der Willensbildung beeinflußt werden. Versuchspersonen bewegten häufiger den kontralateralen Zeigefinger, obwohl sie sich subjektiv frei für jede Seite entscheiden konnten (Brasil-Neto et al. 1992) Wahrnehmung, Lernen und Gedächtnis Durch TMS und rtms kann die Wahrnehmung peripherer elektrischer Stimuli supprimiert werden (Seyal et al. 1992). Amassian et al. untersuchten die primäre und

9 9 sekundäre Sehbahn mit TMS, es konnten kurzdauernde Skotomata provoziert werden (Amassian et al. 1989). Mit TMS-Impulsen über dem occipitalen Kortex wurden visuelle Stimuli unterdrückt, bei parietaler TMS konnten selektive Löschungen kontralateraler visueller Stimuli induziert werden (Pascual-Leone et al. 1994a). Durch Einzelimpuls rtms konnte die zeitliche Verzögerung bei der visuellen Informationsverarbeitung präzise bestimmt werden (Amassian et al. 1993) und weitere Erkenntnisse über die Phänomene des visual masking und backward masking gewonnen werden (Amassian 1993). Durch verschiedene Studien konnte gezeigt werden, daß TMS bei Einzelimpulsen wohl keinen Einfluß auf das Langzeitgedächtnis hat (Bridgers und Delaney 1989; Pascual-Leone et al. 1993; Pascual-Leone und Hallett 1994), die Ergebnisse beim Kurzzeitgedächtnis sind uneinheitlich. Während bei den Untersuchungen von Hufnagel (1993) und Ferbert (1991) kein Effekt auf das Kurzzeitgedächtnis nachgewiesen werden konnte, zeigten sich jedoch in anderen Studien mit überwiegend überschwelliger Stimulation deutliche Effekte auf das Arbeitsgedächtnis sowie auf das visuomotorische prozedurale Lernen (Pascual-Leone und Hallett 1994; Müri et al. 1996). Bei Anwendung von rtms über dem linken temporalen oder bilateralem dorsofrontalen Kortex kam es zu einem deutlichen Defizit beim recall einer zuvor gelernten Wortliste (Grafman et al. 1994). Stimulation des kontralateralen dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) (Pascual-Leone et al. 1996c) bzw. des mesialen frontozentralen Kortex (Gerloff et al. 1997; Gerloff et al. 1998) führte zu deutlich verzögertem Lernen komplexer visuomotorischer Sequenzen. Umfangreiche Tierversuche ergaben weitere Informationen über die neurophysiologischen Effekte der TMS (vgl. George et al. 1999a). Lisanby (1998) untersuchte an Rhesusaffen die räumliche Ausbreitung des rtms-induzierten elektrischen Feldes durch intracerebrale Ableitungselektroden. Die Entwicklung des tractus corticospinalis, Aspekte der motorischen Steuerung und Medikamenteneffekte auf die kortikospinale Exzitabilität wurde an Primaten mit TMS-Einzelimpulsen untersucht (Amassian et al. 1990; Edgley et al. 1990; Ghaly et al. 1990; Flament et al. 1992; Baker et al. 1995b; Baker et al. 1995a). Kammer et al. (1996) beschrieben zusammenfassend Anwendungen der TMS zur Untersuchung höherer Hirnfunktionen. Eine umfassende Übersicht der neurophysiologischen TMS-Studien findet sich bei Ziemann (2000), Grafman (2000), Siebner (1999) sowie bei Lisanby (2000) TMS und Bildgebung Trotz einiger technischer Probleme sind in den letzten Jahren eine Reihe von bildgebenden Untersuchungen in Kombination mit TMS veröffentlicht worden. Bei den

10 10 ersten Studien wurden Radiotracer verwendet, die außerhalb der Kamera injiziert werden konnten. Wassermann (1997), und Kimbrell (1997) führten mittels Positronen- Emissions-Computertomographie (PET) Messungen des cerebralen Metabolismus mit 18-Fluorodeoxyglucose durch, Stallings (1997), Nahas (1998c) und George (1999b) untersuchten die regionalen Perfusionen mit Single Photon Emission Computertomographie (SPECT). In neueren Arbeiten wurde TMS gleichzeitig mit PET (Fox et al. 1997; Paus et al. 1997b; Paus et al. 1997a; Paus 1999) oder mit funktional Magnetic Resonance Imaging (fmri) durchgeführt (Bohning et al. 1998; Bohning et al. 1999; Shastri et al. 1999a). Es konnte nachgewiesen werden, daß TMS nicht nur in dem Gewebe unterhalb der Spule, sondern auch in entfernteren Regionen, vermutlich über transsynaptische Verbindungen, einen physiologischen Effekt hervorruft. Außerdem konnten weitere Informationen über die räumliche Ausdehnung des magnetischen Feldes im Gehirn und über die Wirkungen der verschiedenen Stimulationsparameter gewonnen werden. Einige Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit MRI-geleiteten Systemen, um eine optimale Spulenposition über einer spezifischen Region zu erreichen. Bohning et al. (1999) gelang eine direkte Darstellung des TMS-Magnetfeldes im MRT-Bild, dabei wurde bestätigt, daß das Magnetfeld nicht durch die Kopfform oder durch den knöchernen Schädel beeinflußt wird. Auch läßt sich mit dieser Technik das resultierende Magnetfeld einer Kombination aus mehreren Spulen darstellen, damit könnten dann auch gezielt tiefere Hirnstrukturen erreicht werden Einfluß der Stimulationsfrequenz Pascual-Leone et al. untersuchten die neurophysiologischen Effekte unterschiedlicher Stimulationsfrequenzen bei der Stimulation des motorischen Kortex (Pascual-Leone et al. 1994e): Niedrige Stimulationsfrequenzen evozierten konsistente motorisch-evozierte Potentiale (MEPs) in der jeweiligen peripheren Zielmuskulatur, o- berhalb einer Frequenz von 10 Hz kam es zu einer gegenseitigen Verstärkung der Stimuli, bei einer Frequenz von 20 Hz fiel jeder zweite Impuls in die Refraktärphase (ca. 100 ms) des vorherigen Impulses, so daß ein hoher Grad an Synchronizität der Impulse im kortiko-spinalen Trakt resultierte, da jeder nachfolgende Impuls wieder auf viele Neuronen traf, die nicht mehr inhibiert waren. In der motorischen Antwort kam es zu einem Alternieren von sehr niedrigen und extrem hohen MEPs (Valls-Sole et al. 1992), (vgl. George et al. 1996a). Ebenfalls im motorischen Kortex wurde gezeigt, daß hochfrequente (5-20 Hz), überschwellige rtms zu einer Fazilitation der nachfolgenden Stimuli mit einer zunehmenden Erhöhung der MEP-Amplitude und einer Erniedrigung des MEP- Schwellenwertes, die bis zu 4 Minuten anhielt (Pascual-Leone et al. 1994b; Jennum et

11 11 al. 1995; Jahanshahi et al. 1997; Berardelli et al. 1998) und zu einer Abnahme der intrakortikalen Inhibition führte (Tergau et al. 1997; Pascual-Leone et al. 1998b). Es gibt aber auch Hinweise darauf, daß hochfrequente (3-5) Hz rtms kortikale inhibitorische Mechanismen fazilitiert mit einer Verlängerung der kortikalen Latenzzeit (Berardelli et al. 1999). Im Gegensatz dazu kam es nach langen Serien niederfrequenter TMS um ca. 1 Hz zu einer zu einer zunehmenden Reduktion der kortikalen motorischen Exzitabilität mit einer supprimierten Antwort auf Test-Stimuli mit einer Abnahme der Amplitude des MEPs, die mindestens 1 15 Minuten nach Beendigung der rtms anhielt (Wassermann et al. 1996; Chen et al. 1997a; Tergau et al. 1997). Siebner et al. zeigte jedoch in einer Behandlungsstudie bei Patienten mit Schreibzwang, daß die Anwendung von 1 Hz unterschwelliger rtms über 20 Minuten bei diesen Patienten zu einem allmählichen Anstieg der MEP-Amplitude (Siebner et al. 1999a) sowie zu einer Normalisierung der defizitären intrakortikalen Inhibition, einer Verlängerung der kortikalen Latenzzeit und zu einer signifikanten Reduktion des Schreibdrucks führte (Siebner et al. 1999c). Mark George setzte diese Ergebnisse in Beziehung zu tierexperimentellen Befunden bei der direkten elektrischen Stimulation einzelner Neurone. Hochfrequente elektrische Stimulation kann zu einer langanhaltenden Verstärkung der Effizienz der synaptischen Übertragung zu anderen Neuronen führen, die long-term potentiation (LTP) genannt wurde und die als eine Grundlage für bestimmte Formen des Lernens angesehen werden (vgl. Sastry et al. 1986; Gustafsson und Wigstrom 1988; Iriki et al. 1991). Elektrische Stimulation im Bereich um 1 Hz führte hingegen zu einer langanhaltenden long-term associative depression (LTD) der synaptischen Erregungsübertragung im Bereich des Hippocampus (Artola et al. 1990) und des motorischen Kortex (Sil kis et al. 1994) was möglicherweise dazu dient, gelernte Assoziationen wieder zu löschen (vgl. George et al. 1996a). Weiss et al. (1995) konnte nachweisen, daß bei Ratten, bei denen durch eine hochfrequente elektrische Stimulation die Anfallsschwelle gesenkt wurde ( kindling ), nach einer täglich für 15 Minuten durchgeführte 1-Hz-Stimulation die normale Anfallsschwelle wieder erreicht werden konnte. Die Autoren nannten diesen Prozeß quenching. George schloß aus diesen Tierexperimenten, daß auch rtms in der Lage sein könnte, länger anhaltende kortikale Funktionsänderungen über synaptische Veränderungen hervorzurufen, wobei die Stimulationsfrequenz unterschiedliche, evtl. sogar entgegengesetzte Effekte auslösen könnten. Die oben von George (1996a) geäußerte Vermutung, daß hochfrequente rtms exzitatorische physiologische Veränderungen, niederfrequernte rtms dagegen inhibitorische Effekte bewirken, konnte auch durch Studien mit bildgebenden Verfahren bislang nicht eindeutig verifiziert werden; die Ergebnisse sind uneinheitlich: Einige Stu-

12 12 dien mit niederfrequenter rtms über dem motorischen (Wassermann et al. 1997) oder präfrontalen (Kimbrell et al. 1997) Kortex ergaben in den lokalen und entfernteren Arealen eine verminderte Hirnaktivität, andere Studien fanden eine Erhöhung der Aktivität (Fox et al. 1997), (Bohning et al. 1999). Bei Untersuchung mit hochfrequenter (10 Hz) rtms über dem Augenbereich fanden Paus (1997b) eine erhöhte Perfusion im Gebiet der Stimulation und im visuellen Assoziationskortex, in anderen Untersuchungen (Paus et al. 1997a), (Stallings et al. 1997) fand sich eine dosisabhängige Reduktion des zerebralen Blutflusses. In einer Studie mit kombinierter niederfrequenter rtms und fmri konnte gezeigt werden, daß die Veränderungen, die durch rtms hervorgerufen wurden, den Veränderungen bei willkürlichen Fingerbewegungen sehr ähnlich waren (Shastri et al. 1999b). In zwei neueren Studien behandelten Speer et al. (1998; 2000) 10 medikationsfreie Patienten mit major Depression in einem cross-over Design mit 20 Hz und 1 Hz rtms über dem linken präfrontalen Kortex, jeweils über 10 Tage. Bei jedem Patienten wurde jeweils vorher und 27 Stunden nach jeder Behandlungsserie der regionale zerebrale Blutfluß (rcbf) mittels 15 H 2 O PET gemessen. Die Applikation von 20-Hz rtms waren ausschließlich mit Erhöhungen des rcbf, und zwar linksbetont im präfrontalen Kortex und im G. cinguli, in der linken Amygdala sowie in der bilateralen Inselrinde, in den Basalganglien, dem Uncus, Hippocampus, Parahippocampus, Thalamus und im Cerebellum assoziiert. 1 Hz rtms war dagegen ausschließlich mit Erniedrigungen des rcbf in kleinen Arealen des rechten präfrontalen Kortex, linken medialen temporalen Kortex, in den linken Basalganglien und in der linken Amygdala assoziiert. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, daß zumindest nach 10-tägiger Anwendung von rtms eine niederfrequente Stimulation eher inhibitorisch, eine hochfrequente Stimulation dagegen eher exzitatorisch wirkt. Es muß in diesem Zusammenhang jedoch betont werden, daß eine Verminderung des Blutflusses oder des Metabolismus nicht mit einer Inhibition der Neurone gleichgesetzt werden kann, da auch eine Erregung inhibitorisch wirkender Neurone zu einer Netto-Reduktion der Perfusion oder des Metabolismus führen könnte. Insgesamt muß festgehalten werden, daß die genauen neuronalen Mechanismen jedoch noch unklar sind, darüber hinaus bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede in der Reaktion des motorischen Kortex auf die Applikation von rtms (Tergau et al. 1997; Pascual-Leone et al. 1998b). Man kann davon ausgehen, daß auch bei Stimulation anderer kortikaler Areale in ähnlicher Weise interindividuelle Unterschiede bestehen. Als möglicher genereller Effekt wird eine vorübergehende Störung der kortikalen Aktivität diskutiert, George (1996a) beschrieb diese als reversible funktionelle Läsion.

13 Zur Sicherheit von TMS und mögliche Nebenwirkungen Die Methode wurde bezüglich der Sicherheit in den vergangenen Jahren durch Tierversuche und Probandenstudien intensiv untersucht. In keiner der zahlreichen bisherigen Studien mit einer Ausnahme waren pathologische Befunde, nachhaltige Veränderungen des zerebralen Blutflusses sowie Umbau- oder Kindlingphänomene nach TMS nachweisbar (Tsubokawa et al. 1989; Sgro et al. 1991; Gates et al. 1992; Counter 1993; Hamano et al. 1993; Counter 1994; Mano et al. 1998). Counter (1993) untersuchte die Auswirkung einer intensiven TMS-Anwendung (1000 Stimuli, 2,0 Tesla) an Kaninchen. Es fanden sich in dieser Studie weder in den kernspintomographischen Untersuchungen, noch in den histopathologischen Untersuchungen am Gehirn nachweisbare strukturelle Schädigungen. Ebensowenig konnten während der Anwendungen schädliche Auswirkungen auf Vitalparameter wie Herzfrequenz oder Atmung festgestellt werden. Gates (1992) konnte in einer histologischen Untersuchung der resektierten Temporallappen von 2 Patienten mit Epilepsie, die präoperativ ca TMS-Stimuli über diesem Gebiet erhalten hatten, keine auf TMS zurückführbare Läsionen feststellen. Kernspintomographische Bilder, die vor und 2 Wochen nach einer rtms-behandlung an 30 depressive Patienten angefertigt wurden, zeigten keine Veränderung (Nahas et al. 1998b). Histopathologische Veränderungen wurden lediglich in zwei Veröffentlichungen (Matsumiya et al. 1989; Matsumiya et al. 1992) beschrieben, die Autoren konnten bei Ratten mikrovakuoläre Veränderungen im Neuropil des Kortexschicht III und IV als Folge einer TMS mit hohen Feldstärken (2,8 Tesla) nachweisen, bei niedrigeren Feldstärken (normalerweise werden Feldstärken bis ca. 2 Tesla angewandt) fanden sie jedoch keine Veränderung. Nach Ansicht von George (1999a), sind diese Veränderungen jedoch am ehesten als Artefakte durch mechanische Läsionen aufgrund von Kopfbewegungen während der Stimulation zu deuten. Pascual-Leone (1992a) untersuchte, ob das akustische Artefakt, das Lautstärken bis zu120 db erreichen kann, Gehörschäden verursachen kann. Es zeigte sich bei 20 Probanden, daß es zwar zu einer vorübergehenden Senkung der Hörschwelle kommen kann, zu längerdauernden Hörschäden kam es jedoch nicht. Es wurde deshalb die Anwendung eines gewöhnlichen Gehörschutzes empfohlen. Sowohl TMS als auch rtms können als direkte Wirkung kognitive Beeinträchtigungen während der Stimulation hervorrufen, die rasch wieder abklingen. Eine nachhaltige Beeinträchtigung von kognitiven Funktionen wurde bisher jedoch weder im Tiermodell noch beim Menschen festgestellt (Ferbert et al. 1991; Hufnagel et al. 1993; Pascual-Leone et al. 1993; Yamada et al. 1995).

14 14 Die TMS wird, insbesondere bei höheren Intensitäten und Frequenzen der Stimuli, von den einzelnen Probanden in unterschiedlichem Maß als unangenehm bis schmerzhaft erlebt da gleichzeitig auch oberflächliche Muskeln und sensorische Nervenfasern erregt werden. Dies kann im Einzelfall die Anwendung der TMS limitieren. Je nach Studie wird über ein vorübergehendes Auftreten von Spannungskopfschmerzen mit einer Häufigkeit zwischen ca. 5% bis 20% berichtet (vgl. George et al. 1999a), diese Kopfschmerzen lassen sich jedoch mit ASS gut behandeln. Über mögliche Langzeitfolgen weiß man bisher wenig, andererseits wird TMS bereits seit über 10 Jahren angewandt, ohne daß Informationen über schädliche Langzeiteffekte bisher bekannt geworden sind. Das Auftreten von Krebserkrankungen bei Personen, die berufsmäßig über längere Zeiträume starken magnetischen Feldern ausgesetzt sind, wie z.b. bei MRI-Assistenten ist nicht erhöht (Baker und DeVos 1996; vgl. George et al. 1999a) Ein nicht zu vernachlässigendes Risiko ist die Möglichkeit, daß epileptische Anfälle ausgelöst werden können. Tatsächlich wurde TMS auch eingesetzt, um bei Epilepsiepatienten im Rahmen des präoperativen Mappings des Sprachzentrums Anfälle auszulösen (Dhuna et al. 1990; Hufnagel et al. 1990). Der primäre motorische Kortex ist nach der mesialen temporalen Region, die allerdings derzeit mit rtms nicht erreicht werden kann, die am stärksten epileptogene Region (Gottesfeld et al. 1944; Penfield und Jasper 1954; Ajmone-Marsan 1972; Prince 1987). Der Effekt der rtms auf die Krampfschwelle ist unterschiedlich und hängt von den Stimulationsparameter und der Dauer der Stimulation ab (vgl. Jennum und Klitgaard 1996; Wang et al. 1996). Bisher sind weltweit bei mindestens 8 Personen nach rtms epileptische Anfälle aufgetreten (Wassermann 1998). Die Gesamtzahl der insgesamt durchgeführten TMS-Sitzungen ist unbekannt, sie dürfte jedoch bei mehreren Tausend liegen. Bei Verabreichung von Einzelimpuls-TMS bzw. bei Stimulationsfrequenzen unter 1 Hz sind bei gesunden Probanden bis heute keine Krampfanfälle beschrieben worden (Lorberbaum und Wassermann 2000), allerdings wurden bei einigen Patienten mit kortikalen Läsionen, z.b. nach cerebralen Infarkten auch bei Gabe von Einzelimpulsen Krampfereignisse beobachtet (Hömberg und Netz 1989; Fauth et al. 1992). Pascual-Leone et al. (1993) untersuchten bei 19 Probanden in jeweils 2 Experimenten die Sicherheit der rtms bei Frequenzen von 5 bis 25 Hz. Bei den hohen Frequenzen fallen die Stimuli z.t. in die refraktäre Periode der stimulierten Rindenareale. Es wurden nur bei einer Versuchsperson, bei der die höchste Stimulusintensität zur Anwendung kam, ein fokaler, sekundär generalisierter Krampfanfall ausgelöst. Bezüglich neurologischer, kognitiver, physiologischer oder endokrinologischer Parameter konnten keine wesentlichen Nebenwirkungen

15 15 festgestellt werden. Bei 2 neurologisch gesunden Männern sind nach überschwelliger 3 Hz bzw. 5 Hz rtms des motorischen Kortex epileptische Krampfanfälle aufgetreten (Wassermann 1998). Pascual-Leone et al. (1993) schlugen in dieser Studie Sicherheitskriterien für die Anwendung von TMS vor, insbesondere sollten bei den Probanden eine vorbestehende erhöhte Krampfbereitschaft ausgeschlossen werden, es sollten TMS-Anwendungen nur unter ärztlicher Leitung durchgeführt werden wobei adäquate Möglichkeiten zur Behandlung eines evtl. auftretenden Krampfanfalls zur Verfügung stehen müssen. Weiterhin sollte jeweils unter EMG-Kontrolle die individuelle motorische Schwelle bestimmt werden. Wegen der Gefahr der Erhitzung oder Bewegung dürfen sich keine metallischen Gegenstände im Kopf oder in der Nähe des Kopfes befinden, Probanden mit Herzschrittmachern, Medikamentenpumpen ect. müssen ebenfalls ausgeschlossen werden. In der Folgezeit wurden jedoch noch sechs kasuistische Berichte veröffentlicht, wonach eine nach den Sicherheitskriterien von Pascual-Leone et al. (1993) als sicher geltende rtms bei fünf gesunden Probanden und einem depressiven Patienten unter Medikation epileptische Anfälle auslöste (Pascual-Leone und Wassermann 1996). Insbesondere ein kurzes Intervall zwischen den Stimulationsserien (< 20 Sekunden) wurde als problematisch eingeschätzt. In einer internationalen Konsensuskonferenz wurden 1996 umfassende Richtlinien zur Anwendung der rtms festgelegt (Wassermann 1998). Diese beinhalten ethische Voraussetzungen, Beschränkungen bei der Wahl von Stimulationsparameter (Intensität, Frequenz), physiologisches und neuropsychologisches Monitoring, Voraussetzungen des umgebenden Teams, Sicherstellung eines ausreichenden medizinischen und psychosozialen Managements für mögliche Anfälle und eine Festlegung von absoluten und relativen Kontraindikationen wurden noch zusätzliche Richtlinien für eine Mindestdauer der Intervalle zwischen den Serien eingeführt (Chen et al. 1997b). Seither wurden in keiner TMS-Studie generalisierte epileptische Anfälle oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen mehr beobachtet. Auch bei der vorliegenden Studie wurden diese Sicherheitsrichtlinien erfüllt. Eine ausführliche Übersicht über Sicherheitsaspekte bei TMS findet sich bei Lorberbaum und Wassermann (2000).

16 Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit der TMS bei psychischen Störungen Affektive Störungen Grundlagen der Anwendung von TMS bei affektiven Störungen Bereits bei neurologischen TMS-Untersuchungen mit Einzelimpulsen am motorischen Kortex wurden quasi zufällig positive Stimmungseffekte bei einzelnen Probanden beschrieben (Bickford 1987). An Tierversuchen wurde mit TMS in der Folgezeit Effekte beschrieben, wie sie auch durch Antidepressiva und durch EKT hervorgerufen werden können, eine Übersicht findet sich bei Belmaker.(2000). So erhöht rtms die a- pomorphin-induzierte Stereotypie (Fleischmann et al. 1994) und reduziert die Immobilität im Porsolt schen Schwimmtest (Fleischmann et al. 1996). Ähnlich wie EKT, induziert rtms Veränderungen der Monoamine im Gehirn von Ratten, β-adrenerge und 5- Hydroxytryptamin (5HT 2 )-Rezeptorcharakteristiken und eine Gen-Induktion (Fleischmann et al. 1994; Fleischmann et al. 1996; Fujiki und Steward 1997; Ben- Shachar et al. 1999). Bei Ratten, die mit TMS behandelt wurden, sank der Dopamin- Gehalt im präfrontalen Kortex um 26%, während er im Hippocampus um 18% und im Striatum um 25 % stieg (Ben-Shachar et al. 1997). Im Hippocampus fand sich ein Anstieg von Serotonin (5-HAT) und von 5-Hydroindolessigsäure (5-HIAA), jedoch nicht in anderen Gehirnregionen (Ben-Shachar et al. 1997). Diese Veränderungen waren ähnlich zu denen, die nach einer EKT Behandlung beobachtet wurden (Glue et al. 1990; Zis et al. 1991; Zis et al. 1992). Levkovitz und Mitarbeiter untersuchten an Ratten den Effekt von TMS auf die neuronale Reaktivität der granularen Zellen des Gyrus dentatus auf Stimulation des Tractus perforans, der die entorhinale Region (Area 28) mit dem Gyrus dentatus des Hippocampus verbindet. Die Stimulation des Tractus perforans produziert in Zellen des Gyrus dentatus ein typisches exzitatorisches postsynaptisches Potential, begleitet von einem typischen Population-Spike (PS), der wiederum durch verschiedene Monoamine, z.b. durch die serotonerge Substanz Fenfluramin (FFA) und durch lokale inhibitorische Netzwerke moduliert werden kann (Levkovitz und Segal 1997). Kurzzeitige Applikation von rtms führte zu einem deutlichen, aber vorübergehenden Anstieg von PS, ähnlich wie nach Gabe von FFA, nach längerdauernder Applikation von hochfrequenter TMS über 7 Tage kam es zu einer über drei Wochen anhaltenden Verminderung des verstärkenden Effektes von FFA auf den PS nach Stimulation des Traktus perforans (Levkovitz et al. 1999). Bei dieses Tierversuchen ist jedoch anzumerken, daß keine fokale TMS bei Ratten möglich ist, da entsprechend kleine TMS-Spulen nicht verfügbar sind, es wurde jedesmal das gesamte Gehirn stimuliert. Dennoch können diese Tier-

17 17 versuche zu einem besseren Verständnis der Wirkung von TMS bei affektiven Störungen beitragen TMS-Studien bei Depression Inzwischen gibt es eine Vielzahl von TMS-Studien bei Depression, Die meisten wurden jedoch mit relativ kleinen Probandenzahlen durchgeführt. George (1999a) gibt einen Überblick über die bisherigen Studien (s. Tabelle 1). Als Meßinstrument wurde allgemein die Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) eingesetzt. Die ersten klinischen TMS-Pilotstudien bei depressiven Patienten wurden mit niedrigfrequenter TMS über dem Vertex durchgeführt. Höflich (1993) behandelte 2 Patienten mit einer therapierefraktären Depression an jeweils 10 Tagen mit niederfrequenter (0,3 Hz) motorisch überschwelliger TMS mit insgesamt 2500 Stimuli. Bei dem einen Patienten zeigte die TMS keine klinische Besserung der depressiven Symptomatik, jedoch die anschließende EKT-Behandlung. Bei dem anderen Patienten jedoch war bereits während der TMS-Serie eine klinische Besserung festzustellen. In einer einfachblinden placebokontrollierten Pilotstudie untersuchte Kolbinger (1995) 3 Gruppen mit je 5 Patienten über 5 Tage. Die erste Gruppe erhielt insgesamt 1250 niederfrequente motorisch überschwellige Stimuli über dem Vertex, die zweite Gruppe erhielt ebenfalls 1250 niederfrequente, aber motorisch unterschwellige Stimuli. Die dritte Gruppe wurde nachträglich rekrutiert und erhielt eine Placebo-Stimulation. Interessant war dabei, daß die motorisch unterschwellig stimulierte Gruppe eine stärkere Abnahme der depressiven Symptomatik zeigte (34 % Abnahme des HDRS-Score), als die überschwellig stimulierte Gruppe (15 % Abnahme). In einer offenen Studie an 10 Patienten konnte Grisaru (1994) bereits nach 60 sehr niederfrquenten Stimuli (0,017 Hz) über dem Vertex bei 4 Patienten eine leichte klinische Besserung der Depression erzielen. Ausgehend von Ergebnissen der Bildgebung über funktionelle Störungen im präfrontalen Kortex bei Depression (vgl. Baxter et al. 1989; George et al. 1993; Pardo et al. 1993; George et al. 1994) und Hinweisen darauf, daß die Effizienz der EKT-Behandlung mit einer Modulation der präfrontalen Funktion verbunden ist (Nobler et al. 1994), vermuteten George et al. (1994), daß eine nichtkonvulsive TMS des präfrontalen Kortex eine stärkere antidepressive Wirkung haben könnte als eine Stimulation über dem Vertex. George et al. (1995b) behandelten 6 therapieresistente depressive Patienten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einer unterschwelligen, hochfrequenten (20 Hz) TMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC). Im Ergebnis fiel der HDRS-Score von 23,8 auf 17,5 Punkte.

18 Übersicht über klinische TMS-Studien bei Major Depression Untersucher Jahr n Design Stimulationsort Intensität Hz Dauer einer Serie Serien Intervall Anzahl der Sitzungen Serien pro Sitzung Gesamtanzahl der Impulse Verbesserung (in % des HDRS- Scores) Anmerkungen Hoflich et al Offen Vertex 105%-130% 0.3??? ? Kein therapeutischer Effekt George Offen linker DLPFC 80% 20 2 s 60 s 20 5 > Reduktion des HDRS score von 23.8 auf 17.5 Grisaru Offen Vertex 2 T 0.017??? 1 60? 4 leicht verbessert, 1 schlechter, 5 unverändert Kolbinger Offen Vertex 0.3 T über MT ??? Offen Vertex 0.3 T unter MT ??? Conca Offen Linker DLPFC 1.9 T <0,17??? rtms als add-on zur Medikation (SSRI) Pascual Blind, crossover Linker DLPFC 90% s >50 s HDRS score Erniedrigung von 25.2 auf 13.8 Leone George Blind, crossover Linker DLPFC 80% 10 2 s >58 s rtms besser als sham, aber nur geringe Abnahme bei den Depressions-Ratings Epstein Offen Linker DLPFC 110% 10 5 s 30 s Alter <65 J, 4 dropouts, Abnahme des HDRS scores < 10 bei 50% der Patienten Figiel Offen Linker DLPFC 110% 10 5 s 30 s ? Stichprobenüberlappung mit der Epstein-Studie, aber zusätzlich Patienten über 65 J. Klein Offen? 1 T, 0.1 ms 1 60 s 180 s Klein Blind, parallel Rechter DLPFC 1 T, 0.1 ms 1 60 s 180 s HDRS score sinkt von 26 auf 13; bei sham Bedingung von 26 auf 20. Loo Blind, parallel Linker DLPFC 110% 10 5 s 25 s Signifikanter Abfall des HDRS score nach 10 Sitzungen; aber kein Unterschied zur sham- Bedingung. Nahas Blind, parallel Linker DLPFC 100% 5 / 20 8 / 2 s 28 s / 28 6 von 10 / 3 von 10 / 0 von 10 Responder nach 2 Wochen. Pridmore Offen Linker DLPFC 110% Tage rtms als add-on nach einer EKT Sitzung pro Woche. Ebenso effektiv wie 2 Wochen EKT links unilateral. Padberg Blind, parallel Linker DLPFC 90% 10 / 0,3 5 / 7,5 s 30 s 5 / / 19 Nichtsignifikante Reduktion des HDRS score nach 10 Hz, signifikante Reduktion nach 0.3 Hz rtms, keine Änderung bei sham. Verbale Gedächtnisleistung signifikant erhöht bei 10 Hz rtms. Greene Offen Linker DLPFC 110% 10 5 s 25 s % 50 % Reduktion des HDRS scores. Grunhaus Offen Linker DLPFC 90% 10 2 / 6 s? / Vergleich mit EKT: 9 von 20 Responder bei rtms, 16 von 20 bei EKT; bei nichtpsychotischen Patienten kein signifikanter Unterschied. Berman Blind, parallel Linker DLPFC 80% 20 2 s 58 s Reduktion des HDRS score von 37 auf 23; bei sham Stimulation Reduktion um 0.2 Punkte. George Blind, parallel Linker DLPFC 100% 5 / 20 8 / 2 s 22 / 28 s / von 10 Responder bei 5 Hz rtms, 3 von 10 Responder bei 20 Hz rtms. 5 Hz rtms signifikant überlegen im Vergleich zu sham nach 2 Wochen 18 Tabelle 1: klinische rtms-studien, nach George (1999a) und Nahas (1999b), modifiziert. Abkürzungen s. Text

19 19 In einem etwas anderen Design verglichen Conca et al. (1996) in einer offenen Studie 2 Gruppen mit je 12 depressiven Patienten, von denen die eine Gruppe nur die klassische pharmakologische antidepressive Behandlung mit einem SSRI erhielt, die andere Gruppe erhielt zusätzlich eine niederfrequente TMS an 10 aufeinanderfolgenden Tagen über 4 Stimulationsorten (präfrontal, präzentral, temporal und parietal) erhielt. Die Patienten mit einer kombinierten Therapie zeigten einen signifikant besseren Therapieerfolg. Die älteren TMS-Studien waren alle offene Studien ohne Placebo- Bedingung. Eine saubere Durchführung einer Placebo-Bedingung ist bei der TMS- Versuchsplanung noch immer ein großes Problem (vgl. Lisanby et al. 1998), da die Applikation einer TMS immer auch einen leichten Schmerzreiz verursacht. In der Folgezeit versuchten die meisten Autoren eine sham-bedingung durch Kippung der Spule herzustellen. Das akustische Artefakt ist dabei zwar ebenfalls hörbar, jedoch ist der Schmerzreiz zwangsläufig geringer. Es ließ sich bei einigen Standard-sham-Bedingungen sogar eine neuronale Stimulation nachweisen, so daß die Kriterien für eine ideale sham- Bedingung nicht erreicht wurden (Lisanby et al. 1998; Loo et al. 2000). In der Praxis muß daher immer ein Kompromiß zwischen einer effektiven Blindung und einer wirklich inaktiven Bedingung gefunden werden. Eine doppelblinde Untersuchung ist darüber hinaus kaum durchführbar, da der TMS-Untersucher immer die Untersuchungsbedingungen kennt. Die erste verblindete Studie wurde von Pascual-Leone (1996b) in einem multiple-crossover-design durchgeführt. Die Autoren untersuchten 17 Patienten mit einer pharmakoresistenten Depression an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Dabei wurden die Stimulationsorte Vertex, rechter und linker präfrontaler Kortex verglichen. Als sham- Bedingungen wurden der rechte und der linke präfrontale Kortex mit gekippter Spule behandelt. Die Untersuchungen wurden in einem Zeitraum von insgesamt 5 Monaten durchgeführt. Die Patienten erhielten dabei eine sehr hohe Zahl von insgesamt Stimuli. Obwohl in einem crossover-design carry-over-effekte nicht ganz auszuschließen sind, ergaben sich Hinweise, daß die hochfrequente Stimulation links präfrontal allen anderen Bedingungen überlegen war. Bei dieser Bedingung zeigte sich ein deutlicher antidepressiver Effekt, bei 11 der 17 Patienten kam es zu einer Reduktion des HDRS-Scores um mehr als 50 %. Dieser Effekt übertrifft damit auch die Ergebnisse, die durch Medikation oder mit EKT zu erwarten wären (Segman et al. 1995; Nobler et al. 1997), allerdings waren in dieser Untersuchung die Patienten nicht medikamentenfrei. Ebenfalls in einer blinden crossover-studie (George et al. 1997) konnte bei 12 medikamenten-resistenten depressiven Patienten eine durchschnittliche Abnahme

20 20 des HDRS-Scores um 26 % bzw. 5 Punkte der 21-Item-Skala erreicht werden. Es wurde eine unterschwellige (80% MT), hochfrequente (20 Hz) rtms über dem linken DLPFC mit insgesamt 8000 Stimuli durchgeführt. Die Ergebnisse waren gegenüber der sham- Bedingung signifikant. In einer offenen Studie an 56 Patienten, die meisten mit einer medikamenten-resistenten Depression konnte Figiel et al. (1998) zeigen, daß insgesamt 42% der Patienten respondierten. Die Stimulation wurde mit 110% MT und einer Stimulationsfrequenz von 10 Hz mit insgesamt 2000 Stimuli über dem linken DLPFC durchgeführt. Als Responder wurden nach den Kriterien von Sackeim (1987) die Patienten klassifiziert, die eine Reduktion des HDRS-Scores von mindestens 60 % aufwiesen und nach der Behandlung einen Score von höchstens 16 Punkten hatten. Die posttreatment-messung erfolgte 48 Stunden nach der Stimulation. Interessanterweise zeigte sich eine Altersabhängigkeit: Von den über 65-jährigen Patienten kam es bei nur bei 23 % zu einem Response, während in der Altersgruppe bis 65 Jahren 54 % der Patienten respondierten. Relative geringe Responseraten zeigten sich auch bei der Untergruppe der Patienten mit psychotischer Depression (25%) und Demenz (1 von vier Patienten). 6 Patienten brachen die Studie vorzeitig ab, über die aufgetretenen passageren Nebenwirkungen wird ausführlich berichtet. In einer randomisierten Blindstudie von Berman et al. (2000) bei 20 therapieresistenten depressiven Patienten kam es nach 2 Wochen Behandlung mit 20 Hz rtms über dem linken DLPFC bei einem von 10 Patienten in der aktiven Gruppe zu einer vollen Remission (Abfall des HDRS von 47 auf 7 Punkte) bei drei anderen zu einer Reduktion von % des HDRS-Scores. Bei der sham-bedingung kam es bei keinem Patienten zu einer wesentlichen Änderung. Grunhaus et al. (2000) verglich bei je 20 depressiven Patienten die Wirkung von elektrokonvulsiver Therapie (EKT) mit 10 Hz rtms über drei Wochen. In der EKT-Gruppe respondierten 16 von 20 Patienten, in der rtms-gruppe 9 von 20 Patienten. Bei nichtpsychotischen Patienten waren die Ergebnisse bei EKT und rtms nicht signifikant verschieden, bei psychotischen Patienten war jedoch EKT signifikant überlegen. Diese positiven Resultate werden jedoch etwas relativiert durch die Ergebnisse von Loo et al. (2000)., diese Gruppe fand in einer parallelen Blindstudie bei der aktiven Bedingung (10 Hz rtms über dem linken DLPFC) zwar einen schwachen, signifikanten Abfall des HDRS-Scores um 23 %, gegenüber der sham-bedingung ergab sich aber keine signifikante Differenz Aufgrund der unterschiedlichen Stimulationsparameter (Spulenarten, Stimulationsort, Intensität, Frequenz, Dauer und Anzahl der Sessions, Länge der Pausen) und der verschiedenen Studiendesigns (offen/blind, crossover/parallel) ist die Vergleichbarkeit der vorliegenden Ergebnisse erschwert. Einige Studien überprüften daher den Einfluß verschiedener Stimulationsfrequenzen, Reizstärken und Regionen (vgl. Abb. 1):

21 21 links Frontale rtms rechts rtms Frequenz Niedrig Mittel Hoch + 20 Hz vs. Sham (George et al. 1997, Berman et al. 2000) + 20 Hz Baseline-Hypometabolismus prädiziert Response (Kimbrell et al 1999) - 20 Hz nicht effektiv für Manie + 20 Hz antimanischer Effekt (Grisaru et al. 1998) + 10 Hz antidepressiv (Pascual Leone et al. 1996, 1998, Padberg et al. 1999) + 10 Hz schwächer als ECT (Grunhaus et al. 2000) + 5 Hz antidepressiv (Nahas et al. 1999, George et al. 2000) - 1 Hz nicht effektiv + 1 Hz Baseline-Hyperaktivität prädiziert Response (Kimbrell et al. 1999, Speer et al. 2000) - 10 Hz nicht effektiv + 1 Hz reduziert PTSD-Symptome (MC Cann et al. 1998) + 1 Hz antidepressiv (Pascual Leone et al. 1998) + 1 Hz antidepressiv vs. sham (Klein et al. 1999) + 0,3 Hz antidepressiv (Padberg et al. 1999) Abb. 1: Wirkung von TMS in Abhängigkeit von Stimulationsfrequenz und Stimulationsort, modifiziert nach Post (2000) Klein et al. (1999) randomisierten 71 depressive Patienten in 2 Gruppen, die eine Gruppe erhielt über 14 Tage eine niederfrequente (1 Hz) Stimulation über dem rechten präfrontalen Kortex mit einer runden, weniger fokussierenden Spule an 10 Sitzungen mit insgesamt 1200 Stimuli, bei der anderen Gruppe wurde eine Shambedingung eingesetzt. Die Reizstärke lag bei 110 % des MT. Bei der aktiven Gruppe respondierten 41 % der Patienten mit einer HDRS-Abnahme von mindestens 50 %, bei der Placebo-Gruppe waren es 17 % Responder. Allerdings wurden die meisten Patienten der Studie gleichzeitig auch medikamentös antidepressiv behandelt. Mit dieser Studie wird die bisherige Ansicht der meisten Autoren in Frage gestellt, daß eine links präfrontale Stimulation bei depressiven Patienten am wirksamsten sei. Außerdem wurden in dieser Arbeit die Ergebnisse der frühen TMS-Studien gestützt, daß auch eine

22 22 niederfrequente Anwendung der TMS antidepressive Effekte aufweisen kann. Ein wesentliches Argument für die Anwendung niederfrequenter rtms ist, daß diese besser toleriert wird und Vorteile bietet hinsichtlich der Gefahr des Auslösens epileptischer Anfälle. Nahas et al. (1998a) und George et al. (2000b) verglichen die Response-Rate (Reduktion des HDRS-Score um > 50%) bei depressiven Patienten bei einer Stimulation mit 5 bzw. 20 Hz und einer sham-condition über dem linken DLPFC. Nach 2 Wochen und einer Applikation von insgesamt Stimuli respondierten 6 von 10 Patienten bei einer Stimulationsfrequenz von 5 Hz, 3 von 10 Patienten respondierten bei einer Stimulationsfrequenz von 20 Hz. Padberg et al. (1999) untersuchten in einem doppelblinden parallelen Design 18 pharmakotherapie-refraktäre depressive Patienten, die in drei randomisierten Gruppen mit Stimulationsfrequenzen von 10 Hz bzw. 0,3 Hz und mit einer sham-condition über fünf aufeinanderfolgende Tage mit je 250 Stimuli über dem linken DLPFC behandelt wurden. Bei der niederfrequenten Stimulation zeigte sich eine statistisch signifikante Zeit- und Gruppen-Interaktion mit einer Abnahme des HDRS-Scores um 19 % gegenüber baseline. Die MADRS-Scores ergaben lediglich einen statistischen Trend. Die Ergebnisse bei dieser Untersuchung ergaben aufgrund der zu geringen Stichprobengröße keine eindeutigen Hinweise darauf, ob eine niederfrequente Stimulation mit 0,3 Hz einer hochfrequenten Stimulation mit 10 Hz überlegen ist. Die Autoren betonen jedoch, daß die Ergebnisse im Trend erkennen lassen, daß eine niederfrequente Stimulation mit höheren Stimulusintensitäten für weitere Forschungen erfolgversprechend sein könnten. Kimbrell et al. (1999) untersuchten die Frequenzabhängigkeit der antidepressiven Wirkung einer 10 Hz rtms über dem linken präfrontalen Kortex in Beziehung zur vorher ermittelten Höhe des zerebralen Glucose-Metabolismus (CMRglu). Sie gingen von der Arbeitshypothese aus, daß hochfrequente rtms, analog zu den in-vitro durchgeführten elektrischen Stimulationen des Hippocampus (Malenka 1994; Malenka und Nicoll 1997) und der Amygdala (Li et al. 1998), die synaptische Effizienz steigert und niederfrequente rtms, analog zu LTD, die synaptische Effizienz senkt. Die Autoren fanden eine negative Korrelation der antidepressiven Wirkung nach einer 1 Hz Stimulation im Vergleich zu einer 20 Hz rtms. Darüber hinaus war eine bessere antidepressive Wirkung einer 20 Hz Stimulation assoziiert mit dem Ausmaß des baseline- Hypometabolismus, umgekehrt fanden sie einen Trend dafür, daß eine bessere antidepressive Wirkung bei 1 Hz mit einem Glucose-Hypermetabolismus assoziiert sein könnte. Aufgrund der geringen Stichprobengröße müssen diese Ergebnisse sicherlich als vorläufig betrachtet werden. Auch wurde in dieser Studie nicht die CMRglu nach jeder rtms-phase überprüft. Die Autoren gehen davon aus, daß eine klinische Besserung der

23 23 Depression mit einer Normalisierung der CMRglu verbunden sein könnte. Diese Hypothese wird gestützt durch die Ergebnissen von George (1995b) und Speer (1999), die über eine Normalisierung des baseline-hypometabolismus bzw. der baseline- Hypoperfusion nach einem Response auf 20 Hz rtms bei 2 depressiven Patienten berichteten. In einer weiteren Studie verglichen Speer et al. die unterschiedlichen Effekte von hoch- und niederfrequenter rtms über dem linken DLPFC auf den regionalen Blutfluß (rcbf) und auf die Stimmung bei 10 depressiven Patienten mittels 15 H 2 O PET Wasser (Speer et al. 2000). Nach 20 Hz rtms zeigten sich ausschließlich Erhöhungen des rcbf, nach 1Hz rtms über dem ausschließlich Erniedrigungen des rcbf (s.o.). Die Stimmungsänderungen nach den zwei unterschiedlichen Frequenzen waren signifikant negativ korreliert: Patienten, die bei der einen Frequenz eine Stimmungsverbesserung zeigten, verschlechterten sich nach Stimulation mit der anderen Frequenz. McCann (1998) beobachtete eine Verminderung eines Hypermetabolismus und eine klinische Verbesserung nach einer längerdauernden rtms des rechts präfrontalen Kortex bei zwei depressiven Patienten mit einer komorbiden posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD). Diese Ergebnisse erscheinen auch vereinbar mit den Befunden von Ketter et al. (1996b), die über eine unterschiedliche Responsivität nach Gabe der Stimmungsstabilisatoren Carbamazepin und Nimodipin bei depressiven Patienten mit baseline-hyperbzw. Hypometabolismus berichteten. Es gibt noch kaum Untersuchungen, die sich mit dem systematischen Vergleich unterschiedlicher Stimulusintensitäten beschäftigten. Die offene Studie von Figiel (1998) ergab eine Response-Rate von 56 % bei einer Stimulation von 110 % der motorischen Schwelle. Andere Untersuchungen mit unterschwelliger Intensität (80 % der MT) zeigten niedrigere Response-Raten (George et al. 1997; Berman et al. 2000). In Kombination mit fmri konnte bei überschwelliger Stimulation (110 % der MT) eine stärkere Änderung des Blutflusses beobachtet werden als bei Stimulation mit 80 % der MT (Bohning et al. 1999). Erste direkte Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Stimulusintensität und der Wirksamkeit ergeben sich in einer Studie von Zwanzger et al. (2000). In einem doppelblinden, placebokontrollierten Paralleldesign verglichen die Autoren den Effekt unterschiedlicher Stimulusintensitäten bei 30 depressiven Patienten. Eine Gruppe erhielt 10 Hz rtms bei 90% der MT, die andere 10 Hz bei 100% der MT. Die Gruppe mit der höheren Stimulusintensität zeigte die deutlicheren Stimmungsverbesserungen (Zwanzger et al. 2000). Insgesamt muß festgehalten werden, daß die Frage der optimalen Stimulationsparameter noch nicht eindeutig geklärt ist. So ergaben sich Hinweise, daß auch mit niederfrequenter rtms antidepressive Effekte erzielt werden können, möglicherweise