Aktuelle Warnungen und Diskussion zum Einsatz von HAES

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1 Aktuelle Warnungen und Diskussion zum Einsatz von HAES Sitzung der DGTI-Sektion 3 in Frankfurt am Prof. Dr. med. Erwin Strasser Obmann der DGTI-Sektion 3 Präparative und therapeutische Hämapherese erwin.strasser@uk-erlangen.de

2 Anwendung von HAES im Vergleich zu kristalloider Lösung als Volumenersatz BfArM, wurden die Ergebnisse von 2 großen klinischen Studien (6S-Studie, CHEST- Studie) publiziert, die zeigten, dass die HAES-Anwendung im Vergleich mit der Anwendung kristalloider Infusionslösungen mit höheren Risiken verbunden war. Dies ließ eine umfassende Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Anwendung HAES-haltiger Lösungen notwendig erscheinen. Bis eine abschließende Beurteilung und Entscheidung des europäischen Bewertungsverfahrens vorliegt, empfiehlt das BfArM, HAES bei Patienten mit schwerer Sepsis nicht anzuwenden. Bei intensivmedizinischen Patienten sollten wegen des Risikosignals aus der CHEST-Studie kristalloide Lösungen gegenüber HAES aus Gründen der Patientensicherheit bevorzugt angewendet werden, bis eine endgültige Evaluierung aller vorliegender Daten erfolgt ist. 2 Aktuelle Diskussion zum Einsatz von HAES

3 3 HAES (130/0.42) bei schwerer Sepsis

4 4 HAES (130/0.42) bei schwerer Sepsis

5 5 HAES (130/0.4) bei schwerer Sepsis

6 Schlussfolgerungen für diesen Themenkomplex 6 HAES (130/0.42) bei schwerer Sepsis

7 US Food and Drug Administration adds black boxed warning to Hydroxyethyl starch (HES) Summary of HES related Recommendations for ASFA members: ASFA-Mitteilung vom HAES und Granulozytenspende

8 8 HAES und Granulozytenspender

9 Mögliche Granulozytenspender sollten nach einer Niereninsuffizienz und der zugrunde liegenden Nierenerkrankung gefragt und/oder untersucht werden. (Risiko)-Aufklärung des Spenders vor der Granulozytenspende, die eine ausdrückliche Diskussion potentieller Risiken und Schulung über Anzeichen und Symptome beinhalten sollte, die nachfolgend im FDA-Dokument aufgeführt sind. 9 HAES und Granulozytenspender

10 Vermeidung der Anwendung von HAES bei intensivpflichtigen Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, Sepsispatienten, Patienten mit Blutungsrisiko, die sich einem therapeutischen Plasmaaustausch (TPA) unterziehen. Die Anwendung von HAES sollte beschränkt auf Situationen beschränkt werden, wo der Nutzen das Risiko ausgleicht. Beispiele hierfür (nicht ausschließlich begrenzt darauf): siehe oben. 10 HAES und Granulozytenspender

11 11 HAES und Granulozytenspende

12 Weitere Entwicklung auf EU-Ebene Auf Grundlage der Ergebnisse dieser randomisierten kontrollierten Studien initiierte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im November 2012 eine Sicherheitsüberprüfung aller in der EU im Handel befindlichen HAES-haltigen Infusionslösungen. 12 HAES und Granulozytenspende

13 13 Anwendungsbeschränkung für HAES

14 14 Anwendungsbeschränkung für HAES

15 15 Anwendungsbeschränkung für HAES

16 16 HAES und Granulozytenspende

17 17 Granulozyten-Transfusion bei Patienten

18 Hämotherapie-Richtlinien Granulozytenkonzentrate und RiliBÄK

19 Diskussionsgrundlage Einsatz von HAES HAES 6% (450 kda) wird seit vielen Jahren erfolgreich zur Herstellung von Granulozytapheresekonzentrate verwendet, um hierdurch eine optimale Ausbeute an Granulozyten bei vorbehandelten Blutspendern (G-CSF, Cortison) zu erzielen. Würde diese HAES-Lösung weggelassen, fällt die Ausbeute der Granulozyten pro Spende um bis zu 50% ab. Daraus ergeben sich z. B. folgende Konsequenzen: (1) Die Zieldosis, die für den Patienten benötigt wird, könnte möglicherweise nicht erreicht werden. (2) Dadurch werden mehr Granulozytentransfusionen für den Patienten benötigt und appliziert und mehr Spender müssen für die Granulozytenspende gefunden und herangezogen werden. (3) Neue Strategien für diese seltenen Therapieanwendungen müssen erst entwickelt werden. 19 HAES und Granulozytenspende

20 Der HAES-EFFEKT auf Erythrozyten 20 HAES und Granulozytenspende

21 Diskussionsgrundlage Belastung Es wird ungefähr ein Volumen von 500 ml HAES-Lösung pro Spende beim Spender eingesetzt. Durch Zumischung in einem Verhältnis von ca. 1:11 1:14 (Ratio HAES zu Blut), ist der Volumenanteil an HAES im Granulozytenprodukt gering. Es besteht daher keine vergleichbare Belastung für den Patienten wie bei einer Volumenersatztherapie (keine Gültigkeit der aktuell zitierten Studien).! Das Einsatzgebiet von HAES dient einem anderen Zweck, denn es ist kein Arzneimittel, sondern wird als Medizinprodukt eingesetzt, denn: 21 HAES und Granulozytenspende

22 Diskussionsgrundlage Rechtslage Medizinprodukt bezeichnet einen Gegenstand oder einen Stoff, der zu medizinisch therapeutischen oder diagnostischen Zwecken für Menschen verwendet wird, wobei die bestimmungsgemäße Hauptwirkung im Unterschied zu Arzneimitteln primär nicht pharmakologisch, metabolisch oder immunologisch, sondern physikalisch oder physikochemisch erfolgt. Die Abgrenzung zum Arzneimittel wurde durch Artikel 11 Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften (BGBl. I, 2192, 2223) konkretisiert, indem 2 Absatz 5 Nr. 1 MPG wie folgt gefasst wurde: (...) die Entscheidung darüber, ob ein Produkt ein Arzneimittel oder ein Medizinprodukt ist, erfolgt insbesondere unter Berücksichtigung der hauptsächlichen Wirkungsweise des Produkts, es sei denn, es handelt sich um ein Arzneimittel im Sinne des 2Absatz 1 Nummer 2 Buchstabe b des Arzneimittelgesetzes :..ein medizinische Diagnose zu erstellen. 22 HAES und Granulozytenspende

23 FAZIT HAES 6% (450 kda) wird bei der Herstellung von Granulozytapheresekonzentrate als Medizinprodukt eingesetzt, um hierdurch eine optimale Ausbeute an Granulozyten bei vorbehandelten Blutspendern (G-CSF, Cortison) zu erzielen. Ein gleich wirksamer Sedimentationsbeschleuniger steht nicht zur Verfügung. Es wird ungefähr ein Volumen von 500 ml HAES-Lösung pro Spende beim Spender eingesetzt, wobei Nebenwirkungen (z.b. Juckreiz, Allergien) auftreten können (Aufklärungspflicht). Durch Zumischung in einem Verhältnis von ca. 1:11 1:14 (Ratio HAES zu Blut), ist der Anteil an HAES im Granulozytenprodukt gering. Es besteht daher keine vergleichbare Belastung für den Patienten wie bei einer Volumenersatztherapie (keine Gültigkeit der aktuell zitierten Studien für die Granulozytengabe). Es besteht die Befürchtung, dass zukünftig keine HAES-Lösung mehr auf dem Markt verfügbar ist und für diese streng indizierten Einzeltherapien eingesetzt werden kann. 23 HAES und Granulozytenspende

24 Was kann sofort erfolgen: (Risiko)-Aufklärung des Spenders vor der Granulozytenspende anhand der vorliegenden Informationen Maßnahme: Kontrolle der Nierenwerte vor und nach HAES-Gabe. 24 HAES und Granulozytenspende

25 25 HAES und Granulozytenspende

26 Offene Fragen: 1. Werden HAES-Lösungen zukünftig verfügbar bleiben? 2. Gibt es zukünftig Alternativen zu HAES als Sedimentationsbeschleuniger für die Gewährleistung eines optimalen Ergebnisses bei der Granulozytapherese? 3. oder: neue methodische Ansätze zur Optimierung der Granulozytapherese? 4. Langzeiteffekte durch HAES bei gesunden Spendern in Abhängigkeit der Frequenz der Gabe? (aktuell laufende Analyse durch ASFA) 26 HAES und Granulozytenspende