Fortschritte in der GIST-Therapie Von der Evidenz zur Praxis

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1 Fortschritte in der GIST-Therapie Von der Evidenz zur Praxis 17. November 2011 Ralph Winterhalder

2 65 jähriger Patient Oktober 2007 symptomatische Eisenmangel-Anämie endoskopisch kugeliger Tumor Magenantrum Biopsie gastrointestinaler Stromatumor (CD117+, MNF116-, S-100-, Synaptophysin-)

3 Was ist der nächste Schritt? 1. sofortige Tumorresektion mittels laparoskopischer Gastrektomie 2. neoadjuvante Therapie mit Imatinib 3. Staging-Untersuchungen (welche?) 4. Helicobacter pylori-eradikation

4 65 jähriger Patient GIST des Magens CT-Abdomen: 6 cm grosser kugeliger Tumor Magenantrum keine Fernmetastasen, keine Organinfiltration Thorax pa./seitl. unauffällig November 2007 proximale Gastrektomie

5 65 jähriger Patient GIST des Magens Histologie: Gastrointestinaler Stromatumor des Magens Durchmesser 10 cm zahlreiche Mitosen: 40/50 HPF Tumorfreie Resektionsränder

6 Sie sehen den Patienten postoperativ zur Besprechung des weiteren Vorgehens. Was empfehlen Sie? 1. Gemäss TNM-Klassifikation: gastrischer Tumor T4N0M0 (St.II), niedriges Rezidivrisiko, keine weitere Therapie 2. Gemäss Fletcher-Klassifikation: high-risk Tumor, mindestes 6 Monate adjuvante Therapie mit high-dose Imatinib 3. Gemäss Miettinen-Klassifikation: high-risk Tumor (Rezidivrisiko 55-85%), adjuvante Therapie mit Imatinib 4. Adjuvante Therapie mit Sunitinib

7 GIST Risk Assessment: NIH/NCI Consensus Criteria Fletcher CDM et al. Hum Path 2002;33:459-65

8 GIST Risk Assessment: AFIP Classification 2006 Miettinen M et al. Arch Pathol Lab Med 2006;130:

9 Faktoren zur Risikostratifikation

10 Adjuvante Therapie mit Imatinib ACOSOG Z9001 Arm1: Imatinib Patienten (n=713) resected GIST 400mg daily 1year (n=359) Follow-up: 1.Jahr 2 monatlich ECOG 0-2 Tumor 3cm no mets KIT-positive 2.Jahr 3 monatlich 6 monatlich bis Jahr 5 Arm2: Placebo (n=354) Primärer Endpunkt: Recurrence-free survival Sekundärer Endpunkt: Overall survival De Matteo RP et al., Lancet 2009;373:

11 ACOSOG Z9001: Recurrence-free Survival De Matteo RP et al., Lancet 2009;373: high risk: 2year relapse rate 59% vs.23%, p<0.001

12 Scandinavian Sarcoma Group and German Association for Medical Oncology (SSG XVIII/AIO) Patienten (n=400) resectable GIST post-surgery high-risk for recurrence ECOG 1-3 Joensuu H et al. J Clin Oncol 2011; 29:5s Abstract LBA1 Patienten (n=400) Primärer resectable GIST Endpunkt: RFS post-surgery Sekundärer Endpunkt: OS high-risk for recurrence ECOG 1-3

13 Scandinavian Sarcoma Group and German Association for Medical Oncology (SSG XVIII/AIO) Joensuu H et al. J Clin Oncol 2011; 29:5s Abstract LBA1

14 SSGXVIII: Overall survival (ITT) % 96.3% % 94.0% % Months Hazard ratio 0.45 (95% CI, ) Months P = Joensuu H et al. J Clin Oncol 2011; 29:5s Abstract LBA Years

15 Zusammenfassung - adjuvante Therapie 1. ACOSOG Z9001 Signifikante Verbesserung des RFS Keine Verbesserung des OS 1 Jahr ist nicht genug 1. SSG XVIII/AIO 3 Jahre > 1 Jahr OS-Benefit Optimale Therapiedauer?

16 65 jähriger Patient GIST des Magens Histologie: Gastrointestinaler Stromatumor des Magens Durchmesser 10 cm zahlreiche Mitosen: 40/50 HPF Tumorfreie Resektionsränder high-risk Situation Dezember 2007 Beginn einer adjuvanten Therapie mit 400mg Imatinib

17 65 jähriger Patient GIST des Magens Beginn einer adjuvanten Therapie mit 400mg Imatinib Kontrolle nach 3 Monaten: Mutationsstatus? Histologie: KIT Exon11 Mutation

18 Beeinflusst der Mutationstatus die adjuvante Therapie? Was empfehlen Sie dem Patienten? 1. Adjuvant Imatinib ist nicht wirksam bei einer Exon 11 Mutation, deshalb Therapie abbrechen. 2. Steigerung der Imatinib Dosis auf 800mg pro Tag. 3. Therapiewechsel auf Sunitinib für 3 Jahre 4. Therapie mit Imatinib 400mg pro Tag beibehalten

19 Strukturelle Subtypen des GIST

20 GIST Genotyp: prädiktiver Biomarker für Imatinib-Benefit Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2008;26:5360

21 MetaGIST PFS und OS dosisabhängig 400mg (818 pts.) 800mg (822 pts.) Median PFS (months) year PFS (%) Overall population Hazard ratio 0.89 P value 0.04 KIT exon 9 mutations Median PFS (months) year PFS (%) 5 17 P value MetaGIST J Clin Oncol 2010;28:

22 65 jähriger Patient GIST des Magens Unter einer adjuvanten Therapie mit 400mg Imatinib Kontrolle nach 4 Monaten: Muskelkrämpfe, Nausea, Rash Emend durch HA Nausea besser Muskelkrämpfe, Rash, Anämie 90 g/l, Neutropenie Grad 1

23 Was empfehlen Sie dem Patienten? 1. Therapieabbruch, da mehr Nebenwirkungen als Nutzen 2. Dosisreduktion Imatinib (100mg) + Zofran 3. Stop Emend, Imatinib für einige Tage aussetzen, (Spiegelbestimmung) und Wiederbeginn mit 400mg 4. Therapie mit Imatinib 400mg pro Tag beibehalten

24 Begleittherapien CYP3A4 Inhibitoren Erhöhung der Plasmakonzentration (diverser TKI s) Ketokonazole, Macrolide, Grapefruit, Aprepitant... CYP3A4 Induktoren Verminderte Plasmakonzentration Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut... CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6 und CYP2C9 sind Kompetitiv inhibiert durch Imatinib und andere TKI s Cave: Kumarine, Makrolide, Benzodiazepine

25 65 jähriger Patient GIST des Magens Dezember 2008 Adjuvante Therapie mit Imatinib nach einem Jahr gestoppt November 2009 solitäre Lebermetastase (Segment VI)

26 Wie sieht Ihre Therapiestrategie aus? 1. Palliative Therapie mit Imatinib 2. Therapie mit Imatinib für 6-8 Monate, dann Metastasenresektion 3. Operation, keine Systemtherapie 4. Operation und adjuvante Therapie für 3 Jahre 5. Operation und palliative Therapie (unbefristet)

27 Therapie im Rezidiv Standard: Bei Ansprechen nach 4-8 Mt. Wiederbeginn mit Imatinib chirurgische Resektion erwägen keine RCT aber B2222 (long term follow-up)1 9-year PFS: 17% low bulk at baseline: bessere TTP und OS 1 von Mehren M et al. J Clin Oncol 2011;29:609s. Abstr.10016

28 67 jährige Patientin 2007 Resektion eines GIST des Dünndarms Durchmesser 3cm, 7 Mitosen/50HPF keine adjuvante Therapie 2009 Oberbauchschmerzen rechts CT-Abdomen mit multiplen Lebermetastasen Biopsie: GIST, KIT Exon 11 Mutation

29 Was empfehlen Sie der Patientin? 1. Chirurgisches Debulking 2. Palliative Therapie mit Imatinib 400mg pro Tag 3. Palliative Therapie mit Imatinib 800mg pro Tag

30 67 jährige Patientin Beginn palliative Therapie mit 400mg Imatinib Nach 6 Mt. Gute partielle Remission

31 67 jährige Patientin Nach 6 Mt. Gute partielle Remission Nach 14 Mt. Tumorprogredienz

32 Was empfehlen Sie der Patientin? 1. Therapiewechsel auf Sunitinib 37.5mg pro Tag 2. Steigerung Imatinib auf 800mg pro Tag 3. Re-Biopsie der progredienten Metastasen 4. Kontrolle der Compliance und des Plasmaspiegels

33 Imatinib Serumspiegel im steady-state (Tag 29) für 400mg und 600mg / Tag Demetri G D et al. J Clin Oncol 2009;27:

34 Time to progression Imatinib (Tag 29) Serumspiegel Demetri G D et al. J Clin Oncol 2009;27:

35 67 jährige Patientin Nach 6 Mt. Gute partielle Remission Nach 14 Mt. Tumorprogredienz Serumspiegel 830 ng/ml, Tabletten gespart Motivation zur regelmässigen Einnahme 3 Mt. später erneutes Tumoransprechen 1 Jahr später Tumorprogredienz bei adäquatem Plasmaspiegel Dosissteigerung auf 800mg (mehr NW) Nach 1 Mt. Tumorprogredienz

36 Was empfehlen Sie der Patientin? 1. Dosissteigerung auf 1200mg pro Tag 2. Wechsel auf Sunitinib 3. Imatinib 800mg + mtor-inhibitor 4. Re-Biopsie

37 Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329

38 Dosierung Sunitinib 1 Demetri GD et al. Lancet 2006;368: George S et al. Eur J Cancer 2009;45:

39 Therapien nach Imatinib / Sunitinib 1 Kindler HL, ASCO 2011, Abstr.10009; Ryu M, ASCo 2011, Abstr George S. ASCO 2011, Abstr Heinrich M, ASCO 2011, Abstr.10012

40 GIST Zusammenfassung Betreuung im Team Radiologie Viszeralchirurgie Pathologie Onkologie High-risk: adjuvante Therapie 3 oder mehr Jahre? Neue Therapien für 2. und 3. Linie