Nosokomiale und Beatmungspneumonie pro und contra: Penicilline + ß-Laktamase- Inhibitoren versus Carbapeneme

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1 TU-Dresden Nosokomiale und Beatmungspneumonie pro und contra: Penicilline + ß-Laktamase- Inhibitoren versus Carbapeneme Gert Höffken Universitätsklinikum Dresden Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie Coswig

2 Nosokomiale Pneumonie Häufigkeit 5 50 auf Entlassungen Häufigste Infektion auf der Intensivstation (> 40% aller Infektionen) Inzidenz der intubationsassoziierten Pneumonie 5-20 fach höher Schwierige Diagnostik und Erregeridentifizierung Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes um d Hohe Letalität (> 20%) Torres 1990; Craven 1992; Rello 1996

3 Erregerspektrum bei VAP

4 Variations in Etiology of Ventilator-associated Pneumonia across Four Treatment Sites. Implications for Antimicrobial Prescribing Practices. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Acinetob. MRSA Pseudomonas Multi-resistant Barcel. Montev. Sevilla Paris Multi-resistant Pseudomonas MRSA Acinetob. P < 0.05

5 Bornstain et al CID 2004; 38: 1401

6 Endogene Flora: Ersatz durch exogene potentiell pathogene Enterobakterien Zeitdauer der Exposition (Krankenhausaufenthalt) P. aeruginosa RR 7.5 bei Intubation > 8 d Grunderkrankung/Immunsuppression P. aeruginosa RR 18.3 bei COPD Antibiotika-Exposition H. influenzae RR 8.1 ohne Antibiotika P. aeruginosa RR 5.5 mit Antibiotika Rello Chest 1992; 102:

7 Acinetobacter-Kolonisation Aspiration im Krankenhaus RR 2.9 ARDS RR 9.7 Neurochirurgie 10.0 Andere Risikofaktoren als für Pseudomonas aeruginosa! Baraibar Chest 1997; 112:

8 Risikofaktoren für multiresistente Erreger bei VAP VAP: Multiresistente Keime Variable OR p Beatmung > 7d P. aeruginosa A. baumanii MRSA Antibiotika 13 < Breitspektrum-Ab Ventilation > 7d / Antibiotika: 0 -/- +/- -/+ +/+ Trouillet AJRCCM 1998

9 Erregerspektren bei Early-onset und Late-onset VAP (Ibrahim EH et al. Chest 2000; 117: ) Erreger Early-onset VAP (78% ABT) Late-onset VAP (88% ABT) P P. aeruginosa 25% 38% OSSA 18% 11% ORSA 18% 21% Enterobacter 10% 10% S. maltophila 7% 11% H. influenzae 6% 2,7% Kein Wachstum 9% 4% 0.025

10 Letalität der early vs late-onset VAP Ibrahim EH etal. Chest 2000; 117: 1434

11 Erregernachweis und ABT bei VAP Kollef 1998 Rello 1993 De Castro 1996 Alavrez-L Anzahl Mikrobiologie 46% 89% 41% 58% Inadäquate EABT 73% - 41% 58% Änderung der EABT 39% 38% 38% 44%

12 Faktoren, assoziiert mit initial inadäqater AB-Therapie Multiresistente Erreger (ad. Kollef) % Occurrence of Pathogen P. aeruginosa S. aureus Acinetobacter Pathogens other K. pneumoniae % Inadequate Treatment of VAP Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.

13 Letalität* assoziiert mit initial inadäquater Antibiotika- Therapie bei kritisch kranken ITS-Patienten Alvarez-Lerma, 1996 Luna, 1997 Rello, 1997 Initial adäquate AB-Therapie Initial inadäquate AB-Therapie Kollef, 1998 Ibrahim, 2000 Harbarth, 2003 Valles, 2003 *Mortality refers to crude or infection-related mortality. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22: Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Harbarth S et al. Am J Med 2003;115: Kollef MH et al. Chest 1998;113: Ibrahim EH at al. Chest 2000;118: Luna CM et al. Chest 1997;111: Valles J et al. Chest 2003;123: Letalität* 0% 20% 40% 60% 80% 100%

14 Selektion von resistenten Erregern durch Antibiotika Cephalosporine Gruppe 3/Breitspektrum- Penicilline ß-Laktamase-produzierende GNB (Enterobacter u.a.), ESBL-produzierende GNB, MRSA Carbapeneme P. aeruginosa, S. maltophilia Fluorchinolone MDR P. aeruginosa, E. coli, S. aureus Sintchenko V et al. Internat J Antimicrob Agents 2001; 18: 223

15 Susceptibility of European P. aeruginosa pneumonia isolates Fluit AC et al. EJCMID 2000;19:370 Antibiotika Cefepime Imipenem Meropenem Piperacillin/T Amikacin MHK 50/90 2/16 1/>8 0,25/8 4/> 64 4/16 % empfindlich 87% 79% 87% 87% 91%

16 % Empfindlichkeit % 81-90% 71-80% 61-70% 51-60% 41-50% 31 40%

17 Emergence of resistance in ICU NNIS 2000

18 Parameter für die Auswahl von Antibiotika zur Therapie der NAP Patientenpopulation Lokales Erregerspektrum Lokales Resistenzmuster Schweregrad der Pneumonie Spezifische Risikofaktoren für Erreger Pharmakodynamik der Antibiotika

19 Ciprofloxacin Imipenem Anzahl (n) PaO2/FIO APACHE II Score 17,7 17,6 NAP (%) Beatmung (%) P. aeruginosa Infektion (%) 23 22

20 PP ITT

21 Fink et al. 1995: Imipenem vs Ciprofloxacin in CAP/NAP

22 Probleme in der ABT von NAP I Fink et al. AAC 1995 ITT Analyse Resistenz P. aeruginosa MRSA andere (Klebs.) Ciprofloxacin 6/33 (28%) 6/33 (18%) 4/45 (9%) Imipenem 22/44 (50%) 3/27 (11%) 2/72 (3%)

23 Probleme in der ABT von NAP II Fink et al. AAC 1995 ITT Analyse Superinfektion P. aeruginosa Klebsiella spp. Ciprofloxacin 2/32 (6%) 5/32 (16%) Imipenem 9/53 (17%) 6/53 (11%) MRSA 5/32 (16%) 2/53 (4%)

24 Treatment of severe nosocomial pneumonia: a prospective randomized comparison of intravenous ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. Torres A et al. Thorax 2000; 1033 Name. Jahr Design Indikation Anzahl Substanz A Substanz B Analyse Torres, 2000 ol-rct svap 152 Ciprofloxacin 0,8-1,2 g Imipenem 2-4 g ITT Mehr Therapieversager mit Imipenem bei P. aeruginosa Pneumonien (nichtsignifikant) Gesamtüberleben gleich

25 Ciprofloxacin vs Imipenem in svap Torres et al. Thorax 2000 Parameter Ciprofloxacin Imipenem Klinischer Erfolg* 29/41 71% 27/34 79% Bakt. Erfolg* 20/41 49% 17/34 50% Letalität* 8/41 20% 4/34 12% *nicht signifikant

26 Ciprofloxacin vs Imipenem in svap Torres et al. Thorax 2000 Parameter Ciprofloxacin Imipenem Klin. Erfolg 10/14 71% 8/12 67% P. aeruginosa* Bakt. Erfolg* 7/14 50% 3/12 25% P. aeruginosa Resistenz* 1/14 7% 4/12 33% *nicht signifikant

27 Meropenem versus imipenem/cilastatin as an empirical montherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Verwaest C A et al. Clin Microb Infect 2000; 6: 294 Name. Jahr Design Indikation Anzahl Substanz A Substanz B Analyse Verwaest 2000 ol RCT ICU-NAP 111 Imipenem/C Meropenem PP Vergleichbare klinische und bakteriologische Responseraten und Eradikationsraten, keine Daten zu Resistenz, Gesamtüberleben gleich

28 Therapiestudien bei nosokomialer Pneumonie Name. Jahr Design Indikation Anzahl Substanz A Substanz B Analyse Torres, 2000 ol-rct svap 152 Ciprofloxacin 0,8-1,2 g Imipenem 2-4 g ITT Joshi 1999 ol-rct HCAP, NAP, NLRTI 136 Piperacillin/T 6 x 3,375 + Tobra. Ceftazidime 3 x 2 g + Tobra. ITT

29 Joshi M et al. JAC 1999 Signifikant günstigere Responseraten (klinisch und mikrobiologisch Signifikant niedrigere Letalität Aber: Einschluss LRTI (HCAP, AB, NAP) Auswertbare Patienten 55% Statistik: keine ausreichende Power Keine Angaben zu Resistenz

30 Therapiestudien bei nosokomialer Pneumonie Name. Jahr Design Indikation Anzahl Substanz A Substanz B Analyse Torres, 2000 ol-rct svap 152 Ciprofloxacin 0,8-1,2 g Imipenem 2-4 g ITT Joshi 1999 ol-rct HCAP, NAP, NLRTI 136 Piperacillin/T 6 x 3,375 + Tobra. Ceftazidime 3 x 2 g + Tobra. ITT Alvarez- Lerma 2001 ol-rct ICU-NAP (85% VAP) 124 Piperacillin/T 4 x 4,5 g + Amikacin Ceftazidim 3 x 2 g plus Amikacin ITT

31 Piperacillin/Tazobactam vs Ceftazidim/Amikacin in NAP/VAP Alvarez-Lerma et al. ICM 2001; 27: 493 Parameter Klinischer Erfolg* Bakt. Erfolg* Piperacillin/T + Amikacin 54/88 31/50 (61%) 52% Ceftazidim/Amikacin 16/36 13/20 44% 65% Letalität* 27/88 31% 8/36 22% *nicht signifikant

32 Piperacillin/Tazobactam vs Ceftazidim/Amikacin in NAP/VAP Alvarez-Lerma et al. ICM 2001; 27: 493 Parameter Eradikation Piperacillin/T + Amikacin 31/50 62% Ceftazidim + Amikacin 13/20 65% Eradikation* 34/41 83% 13/16 81% GNB Eradikation* 8/14 57% 5/7 71% P. aeruginosa Superinfektion/ Rezidiv* 9/50 18% 4/20 20% *nicht signifikant

33 Penicillin plus ß-Laktamase- Inhibitor versus Carbapenem

34 Therapiestudien bei nosokomialer Pneumonie Name. Jahr Design Indikation Anzahl Substanz A Substanz B Analyse Jaccard 1998 ol-rct NAP (VAP ca. 49%) 154 Imipenem 4 x 0,5 g Piperacillin 3 x 4,5 g PP

35 Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis Jaccard C, et. Al. AAC 1998; 42: 2966 Parameter Piperacillin/T Imipenem/C Klin. Erfolg* 62/75 (83%) 56/79 71% Versagen* 13/75 17% 23/79 29% Exitus durch Infektion* 7/75 9% 6/79 7,5% *nicht signifikant

36 Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis Jaccard C, et. Al. AAC 1998; 42: 2966 Parameter Piperacillin/T Imipenem/C Klin. Erfolg* P. aeruginosa 19/21 (91%) 12/24 50% Versagen* P. aeruginosa 2/21 9,5% 12/24 50% Resistenz + 1 keine klinisch Besserung *signifikant p=

37 Diskussion Studie ohne ausreichende statistische Power Gesamtresponse zwischen Piperacillin versus Imipenem ohne Unterschied Subgruppenanalyse mit Benefit für Piperacillin bei P. aeruginosa Pneumonien zumindest in Zentren, in denen eine Resistenz gegen Piperacillin prae ante gering ausgeprägt ist

38 Variability in Antibiotic Prescribing Patterns and Outcomes in Patients With Clinically Suspected Ventilator-Associated Pneumonia * Robert A. Fowler et al. Chest 2003; ;123: Vergleichssubstanzen Fluorchinolone, Aminoglykoside, Cephalosporine: keine Carbapeneme

39 Antibiotic Resistance among gram-negative bacilli in US ICU Units. Neuhauser MM et al. JAMA 2003; 289:

40 Risk factors for Imipenem-resistant P. aeruginosa among hospitalized patients OR 4.96: Imipenem exposure OR 2.39: Piperacillin/Tazobactam exposure OR 2.2: Aminoglycoside exposure OR 1.8: other antibiotics, e.g. vancomycin Harris AD et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 340

41 Risk factors for Piperacillin-resistant P. aeruginosa in hospitalized patients OR 6,82: Piperacillin/Tazobactam exposure OR 2.6: ICU stay (per day 2% increase) OR < 2.5: other antibiotics: imipenem, aminoglycosides, 3rd gen. Cephalosporins Harris AD et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:

42 Aktuelle Resistendaten aus Deutschland: The Surveillance Network Jones ME et al. Ann Clin Microb Antimicrob 2004; 3: 14 Erreger E. coli Pip/T 3.4% Imipenem 0 Ciprofloxacin 12,4% Cefepime 1,2% K. pneumoniae 8,3% 0 9,4% 3,5% Acinetobacter spp. 7,5% 3,4% 22,9% 10,8% P. aeruginosa 10,7% 19% 24,4% 7,8% Data from ICU patients

43 Replacement of broad-spectrum cephalosporins by piperacillin-tazobactam: Impact on sustained high rate of bacterial resistance. Bantar, C. et al. AAC 2004; 48: 392 % Resistenz Cefepim res Prot Cefepim res. Kleb Halbjahr 2. Halbjahr Austausch von Cephalosporine Gr. 3 durch Piperacillin/T

44 Impact of antibiotic changes in empirical therapy on antimicrobial resistance in ICU acquired infections. Allegranzi B et al. J Hosp Infect 2002; 52: 136 % Resistenz PIP/T res. P. aeruginosa MRSA Halbjahr 2. Halbjahr Austausch von Piperacillin/T durch Imipenem/C

45 Impact of antibiotic changes in empirical therapy on antimicrobial resistance in ICU acquired infections. Allegranzi B et al. J Hosp Infect 2002; 52: 136 % Resistenz IMI res. P. aeruginosa Halbjahr 2. Halbjahr Austausch von Piperacillin/T durch Imipenem/C

46 Antibiotika-Strategie auf der Intensivstation Sofortiger Therapiebeginn bei schweren Infektionen (Luna 1997) Empirische parenterale Breitspektrum- Antibiotika (Trouillet 1998) Keine Aminoglykosid-Kombinationstherapie (Paul 2004) Jeder Antibiotika-Einsatz führt zur Selektion von resistenten Erregern (Harris 2002)

47 Antibiotika-Strategie auf der Intensivstation II Kein einseitiger Einsatz von Antibiotika (regelmäßiger Wechsel der AB-Regime) (Jahal 1998) Begrenzung der Therapiedauer (Singh 2000, Chastre 2003) Infektions-Überwachungsprogramme auf Intensivstationen lokale Kleinraumepidemiologie

48 Rotating strategy: Decrease of resistance Improvement of clinical outcome