Gibt es Neues in der Uro-Onkologie auf dem Gebiet der Nierentransplantation?

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1 Heynemann,H.;Loertzer,H.;Gerbershagen,H.P.;Hamza,A.;Fornara,P. Gibt es Neues in der Uro-Onkologie auf dem Gebiet der Nierentransplantation? Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Direktor: Univ.Prof. Dr. P. Fornara Medizinische Fakultät an der Martin-Luther-Universität Halle- Wittenberg

2 Die Organ-Transplantation im Spannungsfeld der Zeit.und der malignen Neoplasien!

3 Neoplasie-Praevalenz vor NTX Problem: Tm-Rezidiv und de novo-tm nach NTX 382 Pat. auf Warteliste: 38 Pat. mit 45 Neoplasien (Regensburg) 20 Tm des UGT! Die meisten Pat. kurativ therapiert, dann wieder T FAZIT Fast 10 % auf Warteliste haben Tm-Anamnese Ziele: 1. Identifikation dieser Risiko-Pat. durch intensiv. Monitoring vor und nach NTX 2. Spezielles, individuelles Immunsuppressions-Regime Fischereder, M. et al. Transplantation (2005)

4 Urologische Neoplasien und Nierentransplantation Durchschnittsalter der Bevölkerung Anstieg maligner Neoplasien im Alter Bessere Langzeit-Remissionen nach Tm-Therapie Transplantation älterer Patienten Transplantation älterer Spenderorgane Kanzerogene NW immunsuppressiver Medikamente ( Langzeit! )

5 1. Praeexistente Neoplasien 2. Transplantierte Neoplasien 3. De novo-neoplasien

6 1. Praeexistente Neoplasien 2. Transplantierte Neoplasien 3. De novo-neoplasien

7 NZK und End Stage Renal Disease (ESRD) Transplantations-Zentrum Mississipi-Medical-Center 852 Pat. mit ESRD auf NTX-Warteliste US-, CT-Diagnostik 19 Pat suspekte Befunde 17 Pat Nephrektomie: 14 NZK FAZIT Pat. mit ESRD haben häufiger NZK als Normalpopulation Regelmäßiges US-Screening der Patienten auf NTX-Warteliste erforderlich Farivar-Mohseni, H. et al. J. Urol. (2006)

8 Klinisch-pathologische Charakteristik des NZK bei ESRD Vergleich NZK bei Pat. mit/ohne ESRD 150 Pat. mit NZK ( ): pt1-pt3 Nx Mo 134 ohne ESRD 16 mit ESRD follow up: median 30 Mo. (1-84 Mo.) Ergebnisse: Nichtsignifikante Faktoren: - Pat.-Alter - T-Stadium (auch inzidential) - Tumorgröße - Grading Signifikanter Faktor: 5 J.-Rezidivfreiheit ohne ESRD höher FAZIT ESRD ist ein unabhängiger Prognosefaktor Pat. mit ESRD haben höheres Progressionsrisiko Nippon Hinyokika Gakkai zasshi (2003)

9 Transitionalzell-Karzinom bei ESRD Pat. mit Urothel-Ca. bei ESRD im Dialyseprogramm (häufigster Tm. des UGT bei Dialyse-Pat. in Taiwan) 25 / 30 Frühstadium (high grade!) Therapie: FAZIT TUR (bei alleiniger Lokalisation in der Blase), aber: Rezidivgefahr! Bilaterale Nephroureterektomie und Zystektomie bei Multifokalität auch im oberen Harntrakt (one-or multi-step) Dialyse-Pat. mit TZK zeigen höhere Rezidiv-Rate im oberen Harntrakt Empfohlene Th.: Bilaterale Nephroureterektomie + Zystektomie WU-CHING-FANG et al. J. Urol (2004)

10 Kurative PCA-Therapie: Wann NTX? Pat. mit dialysepflichtiger termin. NI (ESRD) und kurativ behandeltem PCA warten gegenwärtig 5 Jahre bis zur Aufnahme auf die Warteliste! 59 % sterben in der Zeit (nicht am Progress des Tm.!) Analyse der Daten der Sloan-Kettering PC-database Ergebnisse: Nutzung von Nomogrammen zur Vorhersage der Progression (individuelles Risiko) ist effektiver als pauschale Festlegung des Zeitintervalls: Tm-Sanierung NTX-Warteliste z.b.: Kattan M.W.;Scardino,T.(1999) Partin,K.(2001) SECIN, F. F. et al. / MSKCC Transplantation (2004)

11 Urologische Neoplasien und Nierentransplantation 1. Wann sollten Patienten auf die Warteliste zur Transplantation gesetzt werden? 2. Gibt es Risikogruppen für die de novo-entstehung von urologischen Karzinomen nach Transplantation? Management der Überwachung! DREIKORN, K., HEICAPELL, R., HEYNEMANN, H., KLEBINGAT, K.J., REEK, C., SCHÖNBERGER, B., SEITER, H., WOLFF, J. M. (AK Nierentransplantation Urologe A 40 [2001] 493-4)

12 PCA Tx-Warteliste Steigende Inzidenz (BRD 2004: > Neuerkrankungen) Zunahme kurativ behandelter PCA Tx-Warteliste: Nach kurativer Therapie organbegrenzten Tumors PSA (ultrasensitiv) nicht nachweisbar 2 Jahre > 2 Jahre bei T3-Tm (stadienabhängig) individuelle Entscheidung Empfehlungen des AK Nierentransplantation der Fort- und Weiterbildungskommission der DGU Urologe A, 40 (2001), 493-4

13 Wartezeit für Tx-Liste in Abhängigkeit von Tm-Art < 2 J. > 2 J. Basaliom Bronchial-Ca. Squamöses Ca. Malignes Melanom Inzid. NZK Symptom. o. großes NZK Harnblasen-Ca. (T A -T1) Harnblasen-Ca. (> T1) Kleine solitäre Tm PCA Cervix-Ca. (in situ) Cervix-Ca. (invasiv) Colorectales Ca. eau-guidelines 2006

14 1. Praeexistente Neoplasien 2. Transplantierte Neoplasien 3. De novo-neoplasien

15 Neoplasien Organ-Spende Tm-Übertragung mit Tx: (Risiko bei 0,04-0,2%) NZK: 57 % Melanom: 10 % Chorion-Ca.: 9 % Wahrscheinlichkeit der Übertragung des Tm vom Spender: Chorion-Ca.: 93 % Melanom: 77 % NZK: 63 % Tx-Empfänger, die einen Tm des Spenders entwickeln, versterben in 38 %! ITTR / Cincinnati (2003)

16 Tx von Spendern mit Tm-Anamnese Israel Penn International Transplant Tumor Registry (ITTR) UNOS Tumor-Register (Daten von Spendern) FAZIT Hohe Rate von Tm- Transfer : Haut, Brust, UGT (Niere!) Kolon, Lunge, ZNS Rate: 0,04 % 38 % der transpl. Pat. versterben am Tm! Keine Tx, auch wenn der pot. Spender bereits lange rezidivfrei ist! Winter-Meeting des ASTS Miami 2003

17 Spendernieren mit Neoplasie: NTX? Sind Spendernieren mit kleinsten Neoplasien, die zur Entnahme exzidiert werden, zu transplantieren? Auswertung der Daten des ITTR: 14 Nieren (11 von Lebend-Spenden) Tm-Größe 0,5 4 cm ( 2 cm ) Fuhrman-grade I / II negative Absetzungsränder Durchschnittsalter der Empfänger: 40,8 J median follow up: 69 Mo ( Mo ) Ergebnisse: Kein Rezidiv o. Progress (1, 3 u. 5 Jahre) NTX-survival: % FAZIT Diese kleinen Fallzahlen zeigen guten Verlauf! Buell, J. F. et al. Transplant. Proc. (2005)

18 1. Praeexistente Neoplasien 2. Transplantierte Neoplasien 3. De novo-neoplasien

19 Aktuelle Tumor-Inzidenz in den USA in Abhängigkeit vom transplantierten Organ und vom Jahr der Transplantation (nach Kauffman OPTN/UNOS-Register) ATC:Boston,May 2004

20 De novo-neoplasien Etwa jeder 4. Patient ist 10 Jahre nach Transplantation krebskrank (n. 30 J: 80 % [70 % Haut-Tm]) USA/Europa: Melanome / keratinozytäre Tm (5x bzw. 15x höhere Inzidenz) Mit zunehmendem Alter nimmt das relative Risiko ab! Mit zunehmender Dauer nach Tx steigt das Risiko!( AGRAHARKAR,M.L.et al. Kidney Int. 2004) Chapman, R. / Sydney (ATC: Boston, 2004)

21 Tumoren des UGT nach NTX: Therapie u. Prognose Transplantations-Zentrum Münster : 1804 Pat NTX 44 Pat. mit 39 UGT-Tm. 15 Pat: 18 NZK (z. T. multifokal) 6 Pat: Urothel-Ca. 6 Pat: PCA 6 Pat: Gyn.Tm 2 Pat: Seminom 9 Pat: nicht auswertbar FAZIT Frühe Diagnostik ermöglicht kurative Tm-Th. Risiko-adaptiertes Screening zur Früherkennung Spezifisches immunsuppressives Regime Diller, P. et al Transpl. Proc. (2005)

22 NZK in Transplantat-Niere Fallbericht 173 Mo. nach NTx: Asymptom. NZK nach Lebendspende im Tx Therapie: Partielle Nephrektomie (zur Vermeidung der Dialysepflichtigkeit!) Follow up: 22 Mo. progressionsfrei ohne Dialyse! FAZIT Partielle Nephrektomie in ausgewählten Fällen sinnvoll (z. B. asymptom. T1A) Indiv. Immun-Suppressions-Konzept LAMB, G. W. A. et al. Urol. Res. (2004)

23 NZK im Nierentransplantat Fallbericht: Rezidivierendes NZK im Transplantat Th.: Perkutane HF-Ablation des Tm im Tx mit gutem p.o.-verlauf bei stabiler Tx-Funktion Einsatz neuer, wenig invasiver Techniken steht zur Disposition! Goeman L. et al. (Leuven) Urology (2006)

24 Therapie des de novo-nzk im Tx Ziel: Organerhaltende Therapie in Abhängigkeit von Tm-Größe, -Lokalisation, Absetzungsränder Moudouni, S. M. et al. (2005) Thomalla, J. V. (2004) Forderung: Engmaschiges Monitoring Spezifische Immunsuppression

25 De novo NZK in native kidneys nach NTX Transplantations-Zentrum Marseille: : 933 NTX-Pat. 11 Pat: 12 NZK in native kidney (10 Tm. asymptomatisch ) Therapie: Nephrektomie 7 klarzellige NZK ) 3 basophile NZK ) pt 1A 2 chromophobe NZK ) Fuhrman Grad 3 FAZIT Screening ( US ggf. CT ) auch der eigenen Nieren! Neuzillet, Y. et al. Cancer (2005)

26 PCA NTX IIPTTR (Cincinnati) 90 PCA-Pat. registriert: 77 Nieren -Tx ( 61,3 J. Alter ) 10 Herz - Tx 3 Leber - Tx Ergebnisse: median follow up nach Tx: 20,5 Mo mediane time to progress (TTP) : 10,6 Mo median survival (tm-related): 49,2 Mo Mortalität: 28,8 % PCA-bezogene Sterberate: 7,8 % FAZIT PCA-bezogene Sterberate 3 x höher Höhere Tm-Stadien korrelieren mit höherer Rezidivquote WOODLE, E. S. et al. Transpl. Proc. (2005)

27 PCA: PSA-Screening (Organ-Transplantation) Transplantierte Patienten Dialysepatienten Männliche Spender

28 Sirolimus reduziert Tm-Risiko nach NTX? Hypothese: Onkogener Effekt der Immun-Suppressiva durch Inhibition der T-Lymphozyten zur Immun-Abwehr Sirolimus stellt Tm-Risiko-Senkung in Aussicht 525 NTX-Pat.: offene random. multizentr. Studie Th-Beginn (ü. 3 Mo.) Sir + CyA + Steroide Sir + CyA-Steroide Sir + Steroide follow up: 5 Jahre Maligne Haut-Tm: 16 8 ) FAZIT Transplantierte Pat. haben erhöhtes Krebsrisiko Sirolimus-basierte Th. zeigt (nichtsignif.!) Reduktion des Tm-Risikos Campistol, J.M. et al. J. Am. Soc. Nephrol (2006)

29 Molekular-Monitoring bei Nachweis zirkulierender Tm-Zellen Auf der Basis der RT-PCR Detektion zirkulierender Tumorzellen bei Tx-Empfängern von Organ- Spendern mit Tm-Anamnese (ITALIEN) 5 Pat. erfasst:follow up 26 Mo.(3 monatl.rt-pcr) 2 Pat.: Nieren von einem Spender mit PCA 3 Pat.: Nieren und Leber von einem Spender mit NZK FAZIT Organspende von Spendern mit Neoplasie- Anamnese erfordert spez. Monitoring der Tx-Pat.! Gabusi,E. et al.(transpl. Proc. 2004)

30 Lymphozyten-Subpopulationen bei NTx-Pat mit Neoplasien: Biomarker? Bei 281 NTx-Pat wurden (1-12/1995) CD4, CD8, CD19 bestimmt follow up bis 1999 ( 42 ± 9 Mo) 22 Pat entwickelten Tm (7,9 %) Ergebnisse Signifikant niedrige CD4-Werte bei älteren Pat mit soliden Neoplasien (außer Haut-Tm) FAZIT CD4 Abfall als Biomarker bei der Entwicklung solider Tm und Lymphomen bei älteren NTx-Pat? DUCLOUX, D. et al Transpl. Int. 15 (2002) 393-6

31 Tumor-Progressions-Risiko nach NTX Abhängig vom Zeitintervall : Kurative Th. Tx < 2 J: 53 % 2-5 J: 34 % > 5 J: 13 % Tumorart (Anamnese!) eau-guidelines 2006

32 Rezidiv-Risiko vorbestehender Tm nach Tx ( Daten vom ITTR / UNOS ) low risk intermediate risk high risk (0 10 %) (10 25 %) > 25 % NZK (inzid.) Wilms-Tm NZK (symptom.) Lymphom Endometrium-Ca Sarkom Ca.: Orchis, Thyreoidea Ca.: Colon, Pulmo, Haut-Tm Cervix, Uterus Prostata Myelom eau-guidelines (2006)

33 Entwicklung von de-novo-neoplasien nach NTX Praevalenz von Neoplasien nach NTX: 3 26 % 4 5 x höher als in Normalpopulation IIPTTR (Cincinnati) : 9508 Neoplasien bei NTX 40 % Hauttumoren 11 % Lymphoproliferatives S. 5 % Lungen-Ca. 5 % NZK 4 % Kaposi s Sarkom 4 % Cervix-Ca. 3 % Vulva- und Perineal-Ca. 24 % anderer Ca eau-guidelines (2006)

34 De novo-tm nach Nieren-Transplantation Zwei wesentliche Faktoren: 1. Immun-Suppression AZA Chromosomen-Abbrüche (JENSEN, M. 1967) CyA Kein direkter zytotox. Effekt (HOJO et al 1999) induziert zellautonome Mechanismen Bildung von transforming growth factor ß Je potenter die Immun-Suppr., umso mehr steigt das Risiko maligner Entartung (Langzeit!) Hohes Risiko: AZA, OKT 3 Niedriges Risiko: CyA / Tacrolismus 2. Onkogene Virusinfektion (EBV, HHV-8, HPV) LUTZ, J.; HEMANN, U. Curr. Opin. Urol 13 (2003) 105-9

35 De novo-neoplasien Rapamune-Zulassungs-Studie 310: Nach 3 Jahren Halbierung der Gesamt-Tm-Inzidenz Sirolimus/Steroid-Th.: 5,6 % CyA /SRL/Steroid : 11,2 % CAMPISTOL, L. et al. ATC: Boston, May 2004

36 Inzidenz von Krebsneuerkrankungen innerhalb der ersten 759 Tage nach Nieren-Transplantation unter verschiedenen immun suppressiven Regimen (nach Kauffman, ATC-Abstract 505) ATC:Boston,May 2004 H. Heynemann 2005

37 De novo-tm nach NTX: Vergangenheit und Gegenwart 3 Zeitperioden: Azathioprin CyA/Tacrolimus Sirolimus Tm- Risiko CyA / Tacrolimus AZA Sir KAUFFMAN, H. M. et al. (2006) (ITTR/UNOS)

38 Nicht-medikamentöse Einflüsse auf die de novo-tm.-inzidenz Steigendes Alter Dauer der Dialyse (> 3 J!) Diab. mellitus Tm-Anamnese beim Empfänger Splenektomie

39 Empfehlungen zur Senkung des de novo Tm-Risikos Individuelle Immun-Suppression Kombination mit mtor-inhibitoren (Sirolimus) KAHAN et al. (2005); KAUFFMAN et al. (2005) NTX: Frage der Tx-Nephrektomie kritisch diskutieren! KAUFFMAN, H. M. et al. (2006)

40 Neoplasien nach Nierentransplantation Langzeitergebnisse nach NTx deutlich verbessert! Neue Probleme: Maligne Neoplasien Kardiovaskuläre Erkrankungen Stoffwechsel-Veränderungen LUTZ, J.; HEMANN, U. Curr. Opin. Urol. 13 (2003) 105-9

41 Offene Fragen : UGT-Tm Nieren-Tx Praeexistente Neoplasien Intervall-Länge: Tm-Sanierung Tx-Warteliste Entfernung funktionsloser Nieren vor Tx Transplantierte Neoplasien Spender mit Tm-Anamnese De novo Neoplasien Organerhaltung Nephrektomie PROBLEM: Es existiert kein europäisches TM-Register, auch nicht in der Transplantationsmedizin!

42 Maligne Neoplasien des UGT Nieren-TX Zusammenfassung I % der Tx-Pat. haben nach 20 J. einen Tm Steigendes Tm-Risiko ist abhängig von Tumorart Dauer und Art der Immun-Suppression Geographische Faktoren

43 Maligne Neoplasien des UGT Nieren-TX Zusammenfassung II: Forderung nach international einheitlichem Tumor- Register( z.b. eurotransplant) : Identifizierung von Risikopat.(Tm-Anamnese!) Empfehlungen für Wartelisten-Rekrutierung: Jährliches Screening zum Tm-Ausschluß Etablierung individueller Immunsuppr.-Regimes zur Senkung des Progressionsrisikos u. der de novo Tm-Entstehung nach NTX

44 Nierentransplantation / Maligne Neoplasien Schlussfolgerungen: Jährliches Screening: Okkultes Blut Rö-Thorax Oberbauch-Sonographie (native kidney!) Gyn. Untersuchung (Zytologie/Kolposkopie) + Mammographie Dermatologisches Konsil PSA / DRU/Urinzytologie Differenziertes Konzept zur Wartelisten-Rekrutierung eau-guidelines 2006 / SHEIL, A. (2001) European best practice guidelines Nephrol. Dial. Transplant. 17 (2002) 34-6

45 Universitätsklinikum Halle (AöR) der Martin- Luther- Universität Halle-Wittenberg