Stofftransport durch pharmazeutisch relevante Membranen

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1 Stofftransport durch pharmazeutisch relevante Membranen Inaugural-Dissertation zur Erlangung, der Doktorwürde der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Albert-Ludwigs-Universität zu Freiburg i. Br. vorgelegt von Helmut Trautmann aus Kirchzarten 1990

2 I N H A L T S V E R Z E I C H N I S 1. EINLEITUNG 1.1. BEDEUTUNG VON MEMBRANEN AUS PHARMAZEUTISCHER SICHT PROBLEMSTELLUNG GRUNDLAGEN STOFFTRANSPORT DURCH MEMBRANEN DIFFUSION, Erklärung aus der statistischen Physik Phänomenologische Thermodynamik, 9 l.ficksches Gesetz Einstein- und Stokes-Einstein-Beziehung Temperaturabhängigkeit des Diffusionskoeffizienten Ficksches Gesetz Konzentrations- und Ortsabhängigkeit des 20 Diffusionskoeffizienten Effektiver Diffusionskoeffizient VERTEILUNGSPHÄNOMENE " Intermolekulare Wechselwirkungen, 23 Hydrophilie, Lipophilie Verteilungskoeffizient nach Nernst Charakterisierung hydrophiler und lipophiler 24 Diffusionswege 2.3. PERMEATION, PERMEABILITÄT, DIFFUSIONSWIDERSTAND, 26 PERMEATION ABILITY

3 3. EXPERIMENTELLER TEIL 3.1. EXPERIMENTELLE BESTIMMUNG VON PERMEABILITÄTS- 29 UND EFFEKTIVEN DIFFUSIONSKOEFFIZIENTEN Experimentelle Bestimmung von Permeabilitäts- und 30 effektiven Diffusionskoeffizienten mit konstanten Konzentrationsgradienten in der geschlossenen Diffusionszelle Experimentelle Bestimmung effektiver Diffusions- 35 koeffizienten mittels oszillierender Messungen Analogie zu thermischen Phänomenen, Meßprinzip Optimierung der Wellenform " Aufbau der Versuchsanordnung SPEZIELLE LÖSUNGEN DES 2. FICKSCHEN GESETZES Anfangs- und Randbedingungen ' Allgemeiner Lösungsweg Laplace-Transformation des 2. Fickschen Gesetzes Lösung für die sinusförmige Randbedingung Erläuterung des Ergebnisses, Formel zur Berechnung 61 effektiver Diffusionskoeffizienten Diskussion der Anlaufphase Lösung für die homogenen Randbedingungen Erläuterung des Ergebnisses, Parameter zur 69 Berechnung von Permeabilitäts- und effektiven Diffusionskoeffizienten 3.3. ADHÄRIERENDE SCHICHTEN AN MEMBRANEN Einfluß auf die experimentelle Ermittlung von P u. D' Berücksichtigung adhärierender Schichten im 71 Experiment Experimentelle Ermittlung der Dicke adhärierender 73 Schichten In der geschlossenen Diffusionszelle In der Durchflußzelle 75 II

4 3.4. BESTIMMUNG VON DIFFUSIONSKOEFFIZIENTEN IN 76 FLOSSIGEN SYSTEMEN 3.5. DIFFUSIONSSYSTEME Hydrophiles Diffusionssystem Lipophiles Diffusionssystem Substanzauswahl, Charakterisierung des Systems Versuche zur Ausschließlichkeit der Diffusions- 83 Systeme für den jeweiligen Diffusionswe'g 3.6. UNTERSUCHUNGEN AN NICHTAMPHIPHILEN MEMBRANEN Dialysiermembranen, hydrophiles System Charakterisierung und -Verwendung Ermittlung von P und D 1 in der geschlossenen 86 Diffusionszelle Ermittlung der adhärierenden Schichten, 87 Ermittlung von P und D' aus dem Fluß Bestimmung von D 1 nach Barrer Oszillierende Messungen Wahl der Frequenz Einfluß des Meßfehlers bei der Ermittlung von 92 V auf den zu berechnenden Diffusionskoeffizienten Nullpunktsvalidierung effektive Diffusionskoeffizienten Vergleich der Ergebnisse 96 III

5 Gelatine-Membran, quervernetzt mit Citral, 97 hydrophiles System Charakterisierung der Membran Quellung in Wasser Bestimmung quellungszeitabhängiger effektiver 99 Diffusionskoeffizienten mittels oszillierender Messung Steuermembran im Nitroderm TTS (CIBA), 101 lipophiles Diffusionssystem Zweck, Aufbau und Funktion des Nitroderm TTS Membrankonstitution Freisetzung von Nitroglycerin Präparation der Membran, Prüfung auf Porenfreiheit Ermittlung von P und D 1 in der geschlossenen 107 Diffusionszelle Bestimmung von D 1 mittels oszillierender Messung Zusammenstellung der Ergebnisse Modellrechnungen zur Permeation Ability und zum 110 Diffusionswiderstand der Membran für Nitroglycerin Modellbetrachtung unter Berücksichtigung der Haut UNTERSUCHUNGEN AN AMPHIPHILEN MEMBRANEN ZUR 115 HAUTSIMULATION Aufbau der Haut Aufbau und Struktur des Stratum corneum Modelle für den Strofftransport Modell für den Stofftransport durch das 119 Stratum corneum Membranmodelle für Hautpenetrationsstudien 120 IV

6 Eischalenhaut Mikroskopische Charakterisierung als amphiphile 121 Membran Aufbau und Struktur der Eischalenhaut Präparation der Eischalenhaut Bestimmung der Wasserdampf-Sorptionsisothermen Feuchtesorption Klassifikation der Sorptionsisothermen Experimentelle Bestimmung der Sorptions- 130 isothermen in einer neuen Hygrostatenapparatur Bestimmung der Sorptionsisothermen von 136 Eischalenhaut und Hornhaut Diskussion der Ergebnisse Untersuchung unbehandelter Eischalenhaut auf 139 hydrophile und lipophile Diffusionswege Ermittlung von D'-k- und D'- Werten für das 139 hydrophile Diffusionssystem in der geschlossenen Diffusionszelle aus dem Fluß Ermittlung von D'-k- Werten für das lipophile 141 Diffusionssystem analog zu Kap Beurteilung der Ergebnisse Untersuchungen an lipidgetränkter Schalenhaut Ermittlung von D'-k- Werten für das hydrophile 144 Diffusionssystem in der geschlossenen Diffusionszelle aus dem Fluß Mikroskopische Untersuchungen IR-Spektroskopische Untersuchungen zum Nach- 151 weis intermolekularer Wechselwirkungen zwischen Protein- und polaren Lipidstrukturen Beurteilung der Eischalenhaut als Stratum 152 corneum Modell; Konsequenz für weitere Modellmembranen

7 Synthetische Membran aus einem hydrophob- 153 hydrophilen Zweikomponentennetzwerk aus Polybutadien und Polyethylenoxid Auswahl der Membran Konstitution der Membran PB-I-PEO 2000, Ermittlung von D''k- Werten in der geschlossenen 155 Diffusionszelle aus dem Fluß Für das System KCl/Wasser, Für das System H 2 O/D 2 O Für das System Flavon/Paraff. perl Beurteilung der Membran als Stratum corneum 158 Modell hinsichtlich des Stofftransportes 4. ZUSAMMENFASSUNG ANHANG 165 Beispiele für Diffusionszellen 166 Schaltplan des Sinus-/Dreieck-Generators 167 Simulation der Anlaufphase bei oszillierenden 168 Diffusionsmessungen UV-Spektrum von Flavon in Paraffinum perliquidum 173 h,x-diagramm nach Mollier 174 Physikalische Daten zu den verwendeten Hygrostaten 175 Sorptionsisothermen von Gelatine, Kollagen, Wolle 176 und Seide Verwendete Substanzen LITERATURVERZEICHNIS 179 VI