Fluoreszenz-Endoskopie

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1 VET /2016-D Fluoreszenz-Endoskopie für die Veterinärmedizin

2 Fluoreszenzbildgebung Mit dem erfolgreichen Einsatz der Fluoreszenzbildgebung in klinischen Studien weisen die vielversprechenden Behandlungsergebnisse der Fluoreszenzbildgebung bei Tieren bereits bis in die Chirurgie der Humanmedizin. KARL STORZ bietet deshalb eine Auswahl von Fluoreszenzsystemen sowohl für die Nahinfrarot (NIR/ICG)- und Autofluoreszenz (AF)-Darstellung als auch für die photodynamische Diagnostik (PDD) an. Jedes dieser Systeme birgt auch ein großes Potenzial für eine verbesserte Diagnose und Therapie in der Veterinärmedizin. KARL STORZ Nahinfrarot (NIR/ICG)-System Nahinfrarot-Fluoreszenz-Cholangiographie mit Indocyaningrün (ICG) Im Jahr 1852 beschreibt George Gabriel Stokes das Mineral Fluorit, das nach Bestrahlung blaues Licht emittiert. Er benannte das Phänomen Fluoreszenz und die mit dieser Fähigkeit ausgestatteten Substanzen Fluorophore. Die Fähigkeit zu fluoreszieren kommt in der Natur häufig vor. Hierfür verantwortlich ist die Energieaufnahmefähigkeit delokalisierter Elektronen in aromatischen Ringstrukturen. Die absorbierte Lichtenergie versetzt die delokalisierten Elektronen in einen höheren Energiezustand. Beim Zurückfallen der Elektronen in den Grundzustand geben sie die aufgenommene Lichtenergie als Fluoreszenz ab. Dabei ist das abgegebene Fluoreszenzlicht energieschwächer als die aufgenommene anregende Licht-Energie, da ein Teil als Wärme verloren geht. - ENERGIE + Anregung Energieverlust / Nichtstrahlender Übergangsprozess Emission Abb. 1: Prinzip der Fluoreszenz/Schematisch vereinfachte Darstellung des Prinzips der Fluoreszenz 2

3 Aromatische Ringstrukturen sind Hauptbestandteile vieler biologischer Substanzen wie z. B. DNA, Proteine und Zucker. Seit den 1960er Jahren wird ihre Fähigkeit zur Fluoreszenz in der Biowissenschaft und Medizin für die Fluoreszenzbildgebung eingesetzt. Der älteste bekannte Nahinfrarot (NIR)-Fluoreszenz-Farbstoff in der Medizin, das Indocyaningrün (ICG), wurde erst als Hilfsmittel für die NIR-Fluoreszenz-Cholangiographie (NIRFC) entdeckt. ICG ist ein Arzneimittel, das von der FDA seit 1959 für Herz- und Leberfunktionsprüfungen zugelassen ist. Der Tricarbon-Farbstoff verfügt über ein Absorptionsmaximum von λ Em = 805 nm und ein Emissionsmaximum von λ Ex = 835 nm. Die Spektraleigenschaften von ICG im NIR-Lichtspektrum schließen störende Autofluoreszenz von Bluthauptbestandteilen (Hämoglobin und Wasser) aus. Hieraus resultiert eine Gewebedetektionstiefe für NIR- Fluoreszenz von 0,5 1 cm. 1 Intravenöse Gabe von ICG 2 ICG bindet an Plasmaproteine 3 Visualisierung von ICG in der Blutbahn mit dem KARL STORZ NIR-System 1 4 NIR-Lampe Abb. 2: Prinzip der Perfusionsbeurteilung mit ICG ICG wird normalerweise intravenös verabreicht. Dort bindet es an Plasmaproteine (Albumin) und verbleibt aufgrund des Größenausschlusses im Blutstrom. Vom Blutstrom wird das ICG zur Leber transportiert, wo es über die Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden wird. Diese ausschließliche Ausscheidung über die Galle macht es zum idealen Werkzeug für die Identifikation der Gallengänge. Neben der Gallengangsdarstellung wird das Nahinfrarot (NIR/ICG)-System zur Blutperfusionskontrolle und zur Visualisierung von Lymphbahnen und Lymphknoten eingesetzt. 3

4 Anwendungsbereiche in der Veterinärmedizin Das KARL STORZ Nahinfrarot (NIR/ICG)-System wird bereits für verschiedenste Anwendungsbereiche in der Veterinärmedizin eingesetzt. Die vier Haupteinsatzgebiete sind: Blutperfusionskontrolle Lymphatisches Mapping Gallengangsdarstellung Tumoridentifikation Die folgende Liste ist eine Zusammenfassung der derzeit bekannten Anwendungsgebiete in der Veterinärmedizin: Bewertung der Gefäßstruktur Lymphatisches Mapping in der Onkologie Bewertung lymphatischer Erkrankungen (Chylothorax, Lymphangiektasien, Beurteilung von Lymphödema) Gallengangsanatomie und funktionalität (Risse, Leckagen) Tumorrandbestimmung Erkennung von Metastasen (vorrangig Leber) Erkennung der pulmonären, bullösen Erkrankung Darstellung hypervaskularisierter Bereiche von Tumoren Ureteridentifizierung und -darstellung Hautlappen/Transplantat-Viabilitätsüberprüfung Photodynamische Therapie 4

5 Die folgenden Beispiele zeigen die vielseitige Verwendung des KARL STORZ Nahinfrarot (NIR/ICG)-Systems: Perfussionsbeurteilung A) Weißlicht B) Perfusionsprüfung mit ICG 1 Abb. 3: Perfusionsprüfung eines thorakoskopischen Brustlymphgangverschlusses mit Hilfe von Nahinfrarot (NIR/ICG) Erfassung hypervaskularisierter Tumore A) Weißlicht B) Die hypervaskularisierte Masse hebt sich durch Ihre ICG-Fluoreszenz hervor 2 Abb. 4: Perfusionsprüfung einer hepatischen Masse im Hund mittels Nahinfrarot (NIR/ICG) 1 Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Michele A. Steffey, DVM, DACVS, University of California at Davis, School of Veterinary Medicine, USA 2 Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Jeffrey J. Runge, DVM, DACVS, University of Pennsylvania, School of Veterinary Medicine, USA 5

6 Erkennung von Metastasen mit Nahinfrarot (NIR/ICG) A) Weißlicht B) Ansammlung von ICG in den Metastasen 2 Abb. 5: Erkennung von Metastasen im kranialen Lungenlappen eines Hundes Visualisierung des Lymphatischen Systems A) Weißlicht B) Lymphatische Gefäße, dargestellt durch ICG- Fluoreszenz 2 Abb. 6: Visualisierung des lymphatischen Systems angegliedert an die Cisterna im Bereich der abdominalen Aorta eines Hundes 2 Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Jeffrey J. Runge, DVM, DACVS, University of Pennsylvania, School of Veterinary Medicine, USA 6

7 KARL STORZ Nahinfrarot (NIR/ICG)-System IMAGE1 S Kamerasystem 2 3 brillante FULL-HD-Bildqualität ICG Modus + SPECTRA A bieten eine optimale Hintergrundausleuchtung und Kontrastanhebung bei cyanblauer Fluoreszenzdarstellung 2 Nahinfrarot (NIR/ ICG)-Optik Optik zur optimalen Fluoreszenz anregung- und detektion; einsetzbar für Weißlichtund Nahinfrarot (NIR/ICG)-Applikationen vier unterschiedliche Optiken 3 Kamerakopf 3-Chip-FULL-HD-Kamerakopf mit hoher Auflösung und optimaler NIR-Lichtempfindlichkeit 5 4 D-LIGHT P Lichtquelle (Xenon-Lichtquelle) optimales Tageslichtspektrum NIR-Fluoreszenz mit Hintergrundsausleuchtung keine zusätzlichen Sicherheitsvorkehrungen (im Vergleich zum Laser) 5 Neues autoklavierbares Fiberglas-Lichtkabel optimale Lichtübertragung im Weißlicht- und NIR-Spektralbereich Fußschalter schneller Wechsel zwischen Weißlicht- und Fluoreszenzmodus Aktuelle Literatur siehe Seiten

8 KARL STORZ PDD-System Fluoreszenzbildgebung mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) Die Lebenserwartung eines Krebspatienten hängt maßgeblich von der Identifikation und vollständigen Entfernung des malignen Gewebes ab. Viele Wissenschaftler versuchen dieses Problem mit spezifischen Tumormarkern anzugehen. Einige der vielversprechendsten Substanzen sind Protoporphyrin-IX-produzierende (PPIX) Substanzen. 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und seine Derivate Hexvix (von Photocure) und Gliolan (von Medac) sind Ausgangsstoffe von PPIX in der Häm-Biosynthese. Die Substanzen werden von allen Zellen im Körper aufgenommen und verstoffwechselt. Tumorzellen haben einen Stoffwechseldefekt, der zu einer Anreicherung von PPIX in den Tumorzellen führt. Da PPIX fluoreszierende Eigenschaften besitzt (PPIX-Absorptionsmaximum λ Em = 420 nm, Emissionsmaximum λ Ex = 630 nm), kann bösartiges Gewebe mit Hilfe der PPIX-Fluoreszenz visualisiert werden. Abb. 7: 5-ALA, Hexvix oder Gliolan werden in der Häm-Biosynthese zu PPIX umgewandelt 8

9 Indikationen beim Menschen Zwei Hauptindikationen für die photodynamische Diagnose (PDD) mit Protoporphyrinen sind bekannt: 5-ALA oder Gliolan wird zur Glioma-Identifikation in der Neurochirurgie genutzt. Hexvix wird zur Blasenkrebsfeststellung in die Blase eingeleitet. (Abb. 8). Abgrenzung von Blasentumoren mit Hilfe der Photodynamischen Diagnostik (Hexvix ) A) Weißlicht B) Carcinoma in situ (CIS) PPIX-angereicherter Blasentumor (rot) vor gesundem Gewebe (blau) 3 Abb. 8: Fluoreszenz-Diagnose eines Blasentumors mit Hexvix A) Weißlicht B) PPIX angereichertes Glioblastom, Glioblastom (Violett) 4 Abb. 9: Fluoreszens Diagnostik eines Glioblastoms 3 Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von R. Baumgartner, M. Kriegmair, A. Hofstetter (Hrsg.); Endo-Press, Tuttlingen Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Potapov, Burdenkow Neurosurgical Institute Moscow, Russland 9

10 KARL STORZ PDD-System TRICAM SL II Kamerasystem brillante Bildqualität 2 PDD-Optik Optik für optimale Anregung und Erkennung der Fluoreszenz, sowohl für Weißlicht- als auch PDD-Anwendungen geeignet 3 TRICAM PDD 3-Chip-Kamerakopf zur photodynamischen Frühdiagnostik PDD in Kombination mit Lichtquelle D-LIGHT C 4 D-LIGHT C Lichtquelle (Xenon-Lichtquelle) Bestes Tageslichtspektrum Filter variabel einstellbar Keine zusätzlichen Sicherheits messungen (im Vergleich zum Laser) 5 Fluid-Lichtkabel Optimale Weiterleitung des Weißlichts und der Fluoreszenz Fußschalter Schnelles Umschalten zwischen Weißlicht- und Fluoreszenzmodus Aktuelle Literatur siehe Seite 18 10

11 KARL STORZ AF-System Zur Differenzierung zwischen benignem und malignem Gewebe Eine andere Verwendung von Fluoreszenz in der endoskopischen Diagnostik ist die intrinsische Autofluoreszenz (AF) von Gewebekomponenten. Das KARL STORZ AF-System ist spezialisiert auf die Unterscheidung von benignem und malignem Gewebe bei der Bronchoskopie und der Laryngoskopie. Das dahinterstehende Prinzip ist einfach: Das AF-System detektiert die grüne Fluoreszenz von Flavinen in der benignen Mukosa. Malignes Gewebe wie Bronchial- oder Laryngealkarzinome werden durch einen Mangel an Fluoreszenz identifiziert, da ihre kompakte Struktur die Autofluoreszenz der darunterliegenden gesunden Mukosa abschirmt. Licht Mukosa Submukosa CIS Autofluoreszenz Abb. 10: Prinzip der Autofluoreszenz 11

12 AF-System in der Veterinärmedizin Das Autofluoreszenz-Verfahren (AF) macht schon frühe maligne Veränderungen gegenüber benignem Gewebe sichtbar. Das Autofluoreszenz-Verfahren gründet auf der Tatsache, dass sich in der Submukosa Substanzen befinden, die durch Licht einer bestimmten Wellenlänge zur Fluoreszenz angeregt werden. Pathologische Befunde stellen sich als dunkle Stellen vor einem apfelgrünen Hintergrund (Normalgewebe) dar. Mit Blaulicht und speziell abgestimmten Endoskopen lässt sich bei der Untersuchung visualisieren, was unter herkömmlichem Licht nicht sichtbar ist. Dazu wird Licht eines speziellen Spektralbereiches über ein nahezu verlustfreies Lichtleitersystem endoskopisch in den Körper geleitet. Der große Vorteil dieses Systems besteht darin, dass keine Markersubstanzen erforderlich sind. Eines der Anwendungsgebiete ist die Frühdiagnose des Bronchialkarzinoms. A) Weißlicht B) AF-Modus A) Weißlicht B) AF-Modus Abb. 11: Anwendungsbeispiele AF-Bronchoskopie 5 5 Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. Stanzel, LUngenklinik Hemer, Deutschland 12

13 KARL STORZ AF-SYSTEM TELECAM SL II FI Kamerasystem brillante Bildqualität 2 AF-Videobronchoskop Optik für optimale Anregung und Erkennung der Fluoreszenz, sowohl für Weißlichtals auch AF-Anwendungen geeignet 3 D-LIGHT C/AF Bestes Tageslichtspektrum Filter variabel einstellbar Keine zusätzlichen Sicherheits messungen (im Vergleich zum Laser) Aktuelle Literatur siehe Seite 19 13

14 Kamerasystem IMAGE1 S System IMAGE1 S CONNECT TC 200 IMAGE 1 HUB System IMAGE 1 HUB HD Lichtquelle CCU IMAGE1 S X-LINK TC 301 IMAGE1 S H3-LINK TC 300 PDD AF ICG D-LIGHT C/ D-LIGHT C/AF / D-LIGHT P/ Videoendoskope Video-Cysto-Urethroskop VPI/VNI Video-Bronchoskop AP/AN Fiberskope Cysto-Urethro-Fiberskop CI/CIU AF-/PDD-Broncho-Fiberskop 11001/11004/11009 BI1 Kamerakopf Folgt in Kürze: IMAGE1 S HX FI/ TH 112 IMAGE1 S HX-P FI/ TH 113 Folgt in Kürze: IMAGE1 S HX FI/ TH 112 IMAGE1 S HX-P FI/ TH 113 IMAGE1 S H3-Z FI/ TH 102 Lichtkabel Optik Exoskope Fluid-Lichtkabel 495 FS/FO/FP/FR HOPKINS Optik AIA/FIA/BIA/CIA 7230 AP/BP/FP AIA/BIA VITOM II PDD AIA UGN HC HR Fluid-Lichtkabel 495 FS/FO/FP/FR HOPKINS Optik 8710 AP/8711 AP/8712 AP/BP/CP 7230 AP/BP/FP AP/BP/DP AIA/BIA AGA/BGA 8710 AGA/8711 AGA Fiberglas-Lichtkabel 495 NAC/NCSC/TIP HOPKINS Optik ACA/BCA/AGA/BGA 8710 AGA/8711 AGA VITOM II ICG AGA UG HC HR 14

15 Kamerasystem TELECAM System für PDD- & AF-Videoendoskope TRICAM System TELECAM SL II FI CCU TRICAM SL II CCU Lichtquelle PDD AF ICG D-LIGHT C/ D-LIGHT C/AF / D-LIGHT P/ Videoendoskope Video-Cysto-Urethroskop VPI/VNI Video-Bronchoskop AP/AN Fiberskope Cysto-Urethro-Fiberskop CI/CIU AF-/PDD-Broncho-Fiberskop 11001/11004/11009 BI1 Kamerakopf TRICAM PDD Drei-Chip-Pendel-Kamerakopf/ Drei-Chip-Kamerakopf / TRICAM PDD Drei-Chip-Kamerakopf TRICAM PDD Drei-Chip-Kamerakopf Lichtkabel Optik Exoskope Fluid-Lichtkabel 495 FS/FO/FP/FR HOPKINS Optik AIA/FIA/BIA/CIA 7230 AP/BP/FP AIA/BIA VITOM II PDD AIA UGN HC HR Fluid-Lichtkabel 495 FS/FO/FP/FR HOPKINS Optik 8710 AP/8711 AP/ 8712 AP/BP/CP 7230 AP/BP/FP AP/BP/DP AIA/BIA AGA/BGA 8710 AGA/8711 AGA Fiberglas-Lichtkabel 495 NAC/NCSC/TIP HOPKINS Optik ACA/BCA/AGA/BGA 8710 AGA/8711 AGA VITOM II ICG AGA UGN HC HR 15

16 Literatur Nahinfrarot (NIR/ICG) [1] Cost analysis and effectiveness comparing the routine use of intraoperative fluorescent cholangiography with fluoroscopic cholangiogram in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Dip FD, Asbun D, Rosales-Velderrain A, Menzo EL, Simpfendorfer CH, Szomstein S, Rosenthal RJ. SurgEndosc Jan 11 [2] Combined vascular and biliary fluorescence imaging in laparoscopic cholecystectomy. Rutger M. Schols, Nicole D. Bouvy, Ronald M. van Dam, Ad A. M. Masclee, Cornelis H. C. Dejong, Laurents P. S. Stassen Springer Science+Business Media New York [3] Fluorescence guidance during radical prostatectomy. W. B. van Leeuwen, Stephan Hruby 2013 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Association of Urology [4] Indocyanine green angiography in endoscopic third ventriculostomy. Wachter D, Behm T, von Eckardstein K, Rohde V. Neurosurgery Sep;73(1 Suppl Operative):ons67-72; ons72-3. doi: /NEU.0b013e318285b [5] Sentinel lymph node biopsy for prostate cancer: A hybrid approach. Nynke S. van den Berg, Renato A. Valde s-olmos, Henk G. van der Poel and Fijs W.B. van Leeuwen Journal of Nuclear Medicine, published on March 14, [6] Endoscopic assessment of free flap perfusion in the upper aerodigestive tract using indocyanine green: a pilot study. Betz CS, Zhorzel S, Schachenmayr H, Stepp H, Matthias C, Hopper C, Harréus U J PlastReconstrAesthet Surg Ma [7] Visualisation of the lymph node pathway in real time by laparoscopic radioisotope- and fluorescence-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer staging. Jeschke S, Lusuardi L, Myatt A, Hruby S, Pirich C, Janetschek G. Urology Nov;80(5): doi: /j.urology Epub 2012 Sep [8] Laparoscopic fluorescence angiography with indocyaninegreen to control the perfusion of gastrointestinal anastomoses intraoperatively. Carus T, Dammer R. SurgTechnol Int.2012 Dec 30;XXII. pii: sti22/

17 [9] Indocyanine green fluorescence endoscopy for visual differentiation of pituitary tumor from surrounding structures. Zachary N. Litvack, Gabriel Zada, and Edward R. Laws Jr. J Neurosurg / February 24, [10] Clinical applications of indocyanine green (ICG) enhanced fluorescence in laparoscopic surgery. Boni L, David G, Mangano A, Dionigi G, Rausei S, Spampatti S, Cassinotti E, Fingerhut A. [11] First Experience on Laparoscopic Near-Infrared Fluorescence Imaging of Hepatic Uveal Melanoma Metastases Using Indocyanine Green. Tummers QR, Verbeek FP, Prevoo HA, Braat AE, Baeten CI, Frangioni JV, van de Velde CJ, Vahrmeijer AL. SURG INNOV , first published on June 5, [12] Fluorescence cholangiography during laparoscopic cholecystectomy: a feasibility study on early biliary tract delineation. Schols RM, Bouvy ND, van Dam RM, Masclee AAM., Dejong CHC., Stassen LPS. SurgEndosc DOI /s [13] Indocyanine green angiography in endoscopic third ventriculostomy. Wachter D, Behm T, von Eckardstein K, Rohde V. Neurosurgery Sep;73(1 Suppl Operative):ons67-72; ons72-3. doi: / NEU.0b013e318285b [14] Transrectal sentinel lymph node biopsy for early rectal cancer during transanal endoscopic microsurgery. Arezzo A, Arolfo S, Mistrangelo M, Mussa B, Cassoni P, Morino M. Minimally Invasive Therapy. 2013;Early Online:

18 Literatur PDD [1] Intraoperative fluorescence-guided resection of high-grade malignant gliomas using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Zhao S, Wu J, Wang C, Liu H, Dong X, Shi C, Shi C, Liu Y, Teng L, Han D, Chen X, Yang G, Wang L, Shen C, Li H. PLoS One May 28;8(5):e Review. [2] Hexyl aminolevulinate-guided fluorescence cystoscopy in the diagnosis and followup of patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a critical review of the current literature. Rink M, Babjuk M, Catto JW, Jichlinski P, Shariat SF, Stenzl A, Stepp H, Zaak D, Witjes JA. Eur Urol Oct;64(4): [3] Safety of hexaminolevulinate for blue light cystoscopy in bladder cancer. A combined analysis of the trials used for registration and postmarketing data. Witjes JA, Gomella LG, Stenzl A, Chang SS, Zaak D, Grossman HB. Urology.2014 Jul;84(1): [4] Clinical and cost effectiveness of hexaminolevulinate-guided blue-light cystoscopy: Evidence review and updated expert recommendations. Witjes JA, Babjuk M, Gontero P, Jacqmin D, Karl A, Kruck S, Mariappan P, Palou Redorta J, Stenzl A, van Velthoven R, Zaak D. [5] Photodynamic diagnosis of the urinary bladder using flexible instruments Ready for the outpatient setting. Karl A, Weidlich P, Buchner A, Hofmann T, Schneevoigt B, Stiefl Ch., Zaak D. In: 2014 Karl A et al. Broschüre [6] Clinical and cost effectiveness of hexaminolevulinate-guided blue-light cystoscopy: Evidence review and updated expert recommendations. Witjes JA, Babjuk M, Gontero P, Jacqmin D, Karl A, Kruck S, Mariappan P, Palou Redorta J, Stenzl A, van Velthoven R, Zaak D. In: 2014 European Association of Urology. Published by Elsevier B.V. [7] Fluorescence-guided surgery and biopsy in gliomas with an exoscope system. José Piquer, Jose L. Llácer, Vicente Rovira, Pedro Riesgo, Ruben Rodriguez, Antonio Cremades. [6] 5-Aminolevulinic acid-derived tumor fluorescence: The diagnostic accuracy of visible fluorescence qualities as corroborated by spectrometry and histology and postoperative imaging Stummer W, Tonn J-Ch., Goetz C, Ullrich W, Stepp H, Bink A, Pietsch T, Pichlmeier U. 18

19 Literatur AF [1] Value of fluorescence endoscopy for the early diagnosis of laryngeal cancer and its precursor lesions. Kraft M, Betz CS, Leunig A, Arens C. Head Neck Jul;33(7): [2] Autofluorescence bronchoscopy: quantification of inter-patient variations of fluorescence intensity. Gabrecht T, Lovisa B, van den Bergh H, Wagnières G. Lasers Med Sci Jan;24(1): Epub 2007 Nov 30 [3] Indirect fluorescence laryngoscopy in the diagnosis of precancerous and cancerous laryngeal lesions. Arens C, Reussner D, Woenkhaus J, Leunig A, Betz CS, Glanz H. Eur Arch Otorhinolaryngol Jun;264(6): Epub 2007 Feb [4] Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detection of precancerous lesions: a European randomised controlled multicentre trial. Häussinger K, Becker H, Stanzel F, Kreuzer A, Schmidt B, Strausz J, Cavaliere S, Herth F, Kohlhäufl M, Müller KM, Huber RM, Pichlmeier U, Bolliger ChT. Thorax Jun;60(6): [5] Cell migration leads to spatially distinct but clonally related airway cancer precursors. Pipinikas CP, Kiropoulos TS, Teixeira VH, Brown JM, Varanou A, Falzon M, Capitanio A, Bottoms SE, Carroll B, Navani N, McCaughan F, George JP, Giangreco A, Wright NA, McDonald SA, Graham TA, Janes SM. [6] Transformed lymphoplasmacytic lymphoma involving the main carina: A case report. Nakao M, Oguri T, Miyazaki M, Hijikata H, Yokoyama M, Kunii E, Uemura T, Takakuwa O, Ohkubo H, Maeno K, Niimi A In: 2013, Spandidos Publications 19

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