Kein Einsatz von Acetylsalicylsäure zur venösen Thromboembolieprophylaxe

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1 Kein Einsatz von Acetylsalicylsäure zur venösen Thromboembolieprophylaxe JOB HARENBERG UND INGRID JÖRG, IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM Sowohl internationale als auch nationale Konsensuskonferenzen und -statements empfehlen daher Acetylsalicylsäure nicht zur venösen Thromboembolieprophylaxe. Die Pathophysiologie der thromboembolischen Erkrankungen unterscheidet sich auf venösem und arteriellem Sektor grundlegend. 16 Im Rahmen einer Metaanalyse 1994 wurden der Acetylsalicylsäure bei der postoperativen Thromboembolieprophylaxe positive Effekte auf die Reduktion tiefer Venenthrombosen und der Lungenembolie attestiert. Dies konnte mit Ergebnissen der PEP-Studie im Jahre 2000 unterstützt werden. Vergleicht man diese Ergebnisse jedoch mit den Studiendaten von niedermolekularen Heparinen (NMH) oder Fondaparinux, so ist die Thromboembolieprophylaxe mit diesen Antithrombotika perioperativ deutlich wirksamer. Auch Medikamenteninteraktionen mit nicht-steroidalen Antirheumatika, die zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden, sind zu berücksichtigen, da solche Interaktionen zu einer erhöhten Blutungsneigung unter einer Thromboembolieprophylaxe mit Acetylsalicylsäure führen. Sowohl internationale als auch nationale Konsensuskonferenzen und -statements empfehlen daher Acetylsalicylsäure nicht zur venösen Thromboembolieprophylaxe. Pathophysiologie thromboembolischer Erkrankungen Die Pathophysiologie der thromboembolischen Erkrankungen unterscheidet sich auf venösem und arteriellem Sektor grundlegend. Auf der venösen Seite spielt die Blutgerinnung mit Ausbildung einer Stase, Fibrinbildung und dem Entstehen von Kollateralen nach Gefäßverschlüssen eine entscheidende Rolle. Den Thrombozyten kommt keine relevante Bedeutung zu. Das Endothel im venösen System ist hormonell nicht in relevanter Form aktiv, insbesondere werden keine Myozyten durch endothelial-derived growth factor stimuliert. Auf arterieller Seite hingegen spielt die Blutgerinnung eine untergeordnete Rolle. Von Bedeutung ist dagegen der von-willebrand- Faktor auf dem Endothel mit nachfolgender Thrombozyten-Fibrinogen-Interaktion. Die Thrombozyten werden durch den Plättchenaktivierenden Faktor vom Endothel aktiviert. Dies führt zu einer Umlagerung des intrazellulären Phosphatidylserin an die Oberfläche der Thrombozyten (Flip-Flop-Phänomen) mit Freisetzung von platelet-derived growth factor an Plättchenfaktor 4. Am Endothel werden über den von-willebrand-faktor und Vitronektin Thrombozyten aktiviert. Tumor necrosis factor und endothelial-derived growth factor greifen in den Stoffwechsel des Endothels, die Blutgerinnung und die Aktivierung der Thrombozyten und Monozyten ein. In dem vorliegenden Beitrag wird die Wirkung von Acetylsalicylsäure zur Thromboembolieprophylaxe im venösen Bereich betrachtet. Studienübersicht Die ANTIPLATELET TRIALISTS GROUP hat 1994 eine Übersicht zur Reduktion der tiefen Venenthrombose und der Lungenembolie mit verschiedenen Dosierungen von Aspirin in Kombination mit Dipyridamol zusammengestellt. Die Patientenzahlen waren jedoch mit bis zu 300 pro Patientengruppe zu klein, um signifikante Unterschiede deutlich zu machen. Sowohl ein Vergleich von Thrombozyten- Funktionshemmern plus Heparin versus keine Therapie als auch die Zusammenfassung aller Antiplättchensubstanzen mit den Kontrollgruppen zeigte eine Reduktion thromboembolischer Ereignisse von 35 % auf 25 %. Der antithrombotische Effekt von Low-dose- Heparin ließ sich durch einen Thrombozyten- Funktionshemmer verstärken (Abb. 1) [3]. Vergleichbare Ergebnisse fanden sich für die Reduktion von Lungenembolien. Die Absolutzahlen sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Ergebnisse ließen sich in einer neueren

2 Abbildung 1: Überblick: Reduktion der tiefen Venenthrombose mittels Thrombozyten-Funktionshemmer [BMJ 308 (1994) ] Sowohl ein Vergleich von Thrombozyten- Funktionshemmern plus Heparin versus keine Therapie als auch die Zusammenfassung aller Antiplättchensubstanzen mit den Kontrollgruppen zeigte eine Reduktion thromboembolischer Ereignisse von 35 % auf 25 %. Abbildung 2: Überblick: Reduktion der Lungenembolie mittels Thrombozyten-Funktionshemmer [BMJ 308 (1994) ] 17

3 JOB HARENBERG UND INGRID JÖRG Studie, dem PULMONARY EMBOLISM PRE- VENTION TRIAL (PEP-Trial), in der Tendenz bestätigen (Abb. 3, 4) [9]. Der PEP-Trial zeigte zwar einen antithrombotischen Effekt von Aspirin, bezüglich der Mortalität fanden sich jedoch keine Unterschiede im Vergleich zu Plazebo. Hinsichtlich der absoluten Reduktion der tiefen Venenthrombose oder der Lungenembolie erwiesen sich niedermolekulare Heparine (NMH) eindeutig wirksamer als Acetylsalicylsäure. So wurden zur Thromboembolieprophylaxe in der Neurochirurgie nur 150 Patienten pro Therapiegruppe (Enoxaparin versus Plazebo) benötigt, um eine signifikante Reduktion der Venenthrombose oder der Lungenembolie nachzuweisen (Abb. 5). Blutungskomplikationen waren unter der Thromboembolieprophylaxe mit Enoxaparin nicht häufiger als unter Plazebo (je 4 Ereignisse pro Behandlungsgruppe) [1]. Abbildung 3: Prävention der tiefen Venenthrombose mit Low-dose-Aspirin (Auswertung aller klinischen Studien und des neueren PEP-Trial) [PEP Trial Collaborative Group. Lancet 355 (2000) ] Abbildung 4: Prävention der Lungenembolie mit Low-dose-Aspirin (Auswertung aller klinischen Studien und des neueren PEP-Trial) [PEP-Trial Collaborative Group. Lancet 355 (2000) ] 18

4 Abbildung 5: Reduktion von Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) mittels NMH versus Plazebo bei neurochirurgischen Eingriffen (Kompressionsstrümpfe plus 1 X 40 mg Enoxaparin bzw. Plazebo) [Agnelli et al.: N Engl J Med 339 (1998) 80 85] Hinsichtlich der absoluten Reduktion der tiefen Venenthrombose oder der Lungenembolie erwiesen sich niedermolekulare Heparine (NMH) eindeutig wirksamer als Acetylsalicylsäure. Eine verlängerte Thromboembolieprophylaxe mit 1 x 40 mg Enoxaparin subkutan nach elektiver abdomineller Chirurgie wegen eines Malignoms bewirkte eine signifikante Reduktion thromboembolischer Ereignisse im Vergleich zu Plazebo, ohne dabei zu einer höheren Blutungsrate zu führen [2]. Auch in der Allgemeinchirurgie wurden etliche Studien zum antithrombotischen Effekt von Aspirin und NMH durchgeführt. In der Zusammenfassung der Ergebnisse zeigt sich eine Risikoreduktion von 20 % unter Low-dose-Aspirin, von 76 % unter Low-dose- NMH und von 68 % unter Low-dose-Heparin (Tab.1). Vergleichbare Ergebnisse finden sich bezüglich der Thromboembolieprophylaxe in der elektiven Hüft- und Kniechirurgie [5]. Weiter verbessern lässt sich die Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Hüftund Kniegelenksersatz oder Fraktur durch Fondaparinux. In mehreren Studien konnte im Vergleich zu Enoxaparin eine Risikoreduktion um im Mittel etwa 50 % nachgewiesen werden [11]. Tabelle 1: Allgemeinchirurgie: Prävention der tiefen Venenthrombose post-operativ mit Aspirin, NMH oder Low-dose-Heparin Prophylaxe- Studienanzahl Patientenanzahl Relative regime Risikoreduktion Aspirin NMH Low-dose Heparin Diagnostik: Fibrinogen-Bein-Scan

5 JOB HARENBERG UND INGRID JÖRG Blutungskomplikationen unter Acetylsalicylsäure werden immer wieder unterschätzt. Blutungskomplikationen Blutungskomplikationen unter Acetylsalicylsäure werden immer wieder unterschätzt. So ließ sich zeigen, dass leichte Blutungskomplikationen unter Acetylsalicylsäure häufiger vorkommen als unter Plazebo, jedoch seltener als unter einer oralen Antikoagulation [8]. Die Ergebnisse sind in Abb. 6 zusammengefasst. Das Risiko gastrointestinaler Blutungen steigt bei gleichzeitiger gelegentlicher (Abb. 7, gestrichelte Linie b ) oder kontinuierlicher Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (Abb. 7, gestrichelte Linie c ) [7]. Abbildung 6: Extrakranielle Blutungskomplikationen und kleinere Blutungskomplikationen unter Low-dose-Aspirin (100 mg) und oraler Antikoagulation [TW Meade et al. Thromb Haemostas 68 (1992) 1 6] 20

6 Die Reduktion zerebraler Embolien mittels Acetylsalicylsäure oder Warfarin wird daher durch die gleichzeitige Einnahme von Substanzen mit direkter oder indirekter Wirkung auf die Thrombozytenfunktion eingeschränkt. Blutungen sind unter oralen Antikoagulanzien häufiger, wenn auch der Nutzen zur Prophylaxe zerebraler Ereignisse und bei Patienten mit Vorhofflimmern größer ist (Abb. 7). Die Zusammenfassungen der klinischen Studien zeigen, dass Aspirin zu einer Risikoreduktion der postoperativen tiefen Venenthrombose und Lungenembolie führt, andererseits jedoch auch die Zahl der Blutungskomplikationen erhöht [4]. Die klinischen Studien mit NMH machen deutlich, dass diese im Vergleich zu Plazebo sowie bezüglich ihrer absoluten Risikoreduktion antithrombotisch wirksamer sind als Aspirin [10]. Die klinischen Studien mit NMH machen deutlich, dass diese im Vergleich zu Plazebo sowie bezüglich ihrer absoluten Risikoreduktion antithrombotisch wirksamer sind als Aspirin. Abbildung 7: Risiko von Schlaganfall bzw. gastrointestinalen Blutungen bei älteren Patienten mit Vorhofflimmern [Man-Son-Hing M et al. Arch Intern Med 2002;162:541 50] Schlaganfallrisiko (% / 7 Jahre) Vertikale Linien: Risiko größerer gastrointestinaler Blutungen (a) Grundrisiko (b) Risiko bei gelegentlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika. (c) Risiko bei kontinuierlicher Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika a b c Warfarin Aspirin Keine Therapie Risiko gastrointestinaler Blutungen (% / Jahr) 21

7 JOB HARENBERG UND INGRID JÖRG Schlussfolgerung Auf der 6. ACCP Konsensuskonferenz kamen die Experten daher zu dem Schluss, dass Aspirin nicht für eine venöse Thromboembolieprophylaxe in der postoperativen Medizin geeignet ist. Dies entspricht einer Grad-1a-Empfehlung [5]. Bei internistischen Patienten verhält es sich bezüglich der venösen Thromboembolieprophylaxe ähnlich. In einem Konsensusstatement von Experten wird daher darauf hingewiesen, dass Acetylsalicylsäure zur Thromboembolieprophylaxe bei akut erkrankten oder immobilisierten internistischen Patienten weniger geeignet ist als Low-dose-Heparin oder NMH [6]. Literatur [1] Agnelli G, Piovella F, Buonchristiani P, Severi P, Pini M, D Angelo A, Beltrarnetti C, Damiani M, Andrioli GC, Publiese R, Iorio A, Brambilla G: Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 339 (1998) [2] Bergqvist D, Agnelli G, Cohen T, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, Dietrich-Neto F: Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 346 (2002) [3] Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical medical patients. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 308 (1994) [4] Dickinson JP, Prentice CR: Aspirin: benefit and risk in thromboprophylaxis. QJM 91 (1998) [5] Geerts WH, Heit JA, Clagett P, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Wheeler HB: Prevention of venous thromboembolism. Chest 119 (2001) [6] Harenberg J: Aspirin zur venösen Thromboembolieprophylaxe? Dtsch Ärztebl 91 (1994) [7] Man-Song Hing M, Laupacis A: Balancing the risks of stroke and upper gastrointestinal tract bleeding in older patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 162 (2002) [8] Meade TW, Roderick PJ, Brennan PJ, Wilkes HC, Kelleher CC: Extra-cranial bleeding and other symptoms due to low dose aspirin and low intensity oral anticoagulation. Thromb Haemost 68 (1992) 1 6 [9] Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 355 (2000)

8 [10] Thomas DP: Thromboprophylaxis after replacement arthroplasty. BMJ 322 (2001) [11] Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR: Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 162 (2002) Prof. Dr. med. J. Harenberg IV. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Klinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer D Mannheim 23