Statistische Analyse von Ereigniszeiten

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1 Statistische Analyse von Survival Analysis VO Biostatistik im WS 2006/2007

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3 : Leukemiedaten (unzensiert) 33 Patienten mit Leukemie; Zielvariable Überlebenszeit. Alle Patienten verstorben und Überlebenszeit (Wochen) für alle Patienten bekannt. keine Zensierung! Lebensdauer eines Patienten typischerweise nicht normalverteilt; Verteilung ist in der Regel schief. Berechnen für jeden Zeitpunkt t den Anteil der lebenden Patienten: Ŝ(t) = Zahl der Individuen mit Überlebenszeit t Zahl aller Individuen im Datensatz Verwenden typischerweise statt Mittelwert.

4 : Leukemiedaten (unzensiert) > leuk.surv<-survfit(surv(surv),data=leuk) > summary(leuk.surv) time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI NA NA NA

5 : Leukemiedaten (unzensiert) Survival Weeks

6 : Leukemiedaten (unzensiert) > leuk.surv n events median 0.95LCL 0.95UCL Survival Weeks

7 Konfidenzintervall für t m wahre mediane Überlebenszeit (d.h. S(t m ) = 0.5, S(t) wahre Überlebenswahrscheinlichkeit) Ŝ o (t) sei obere 95%-Konfidenzschranke für S(t) (d.h. P[Ŝo (t) S(t)] 0.975) Obere Konfidenzschranke für ist Zeitpunkt ˆt o mit Ŝ o (t o ) = 0.5, denn P[t m ˆt o ] = P[Ŝo (t m ) Ŝo (ˆt o )] = } {{ } P[Ŝo (t m ) S(t m )] } {{ } =0.5 =0.5

8 : Prostata-Daten (zensiert) Randomisierte Studie zum Vergleich von Diethylstilbestrol (DES) mit Plazebo zur Behandlungen von Prostatakrebs. Die Zielvariable ist die Zeit zwischen Behandlung und Tod oder Studienende. Bei Patienten die bis zum Ende der Studie überleben, kann die vollständige Lebensdauer nicht festgestellt werden rechtszensierte Daten Fragestellung: Verlängert die Behandlung mit DES die Überlebensdauer von Patienten mit Prostatakrebs?

9 : Prostata-Daten (zensiert) PatNr. Treatment Time Status PatNr. Treatment Time Status

10 : Kaplan-Meier Kurven Survival probability Placebo DES Time since start of treatment (month)

11 : Kaplan-Meier Kurven > summary(survfit(surv(time,status)~treatment,data=prostate, >+ conf.type= none,se.fit=f)) Treatment=1 Treatment=2 time n.risk n.event survival time n.risk n.event survival

12 Kaplan-Meier-Kurve Kaplan-Meier-Kurve für Gruppe k time: t 1 t 2 t n geordnete Ereignis-Zeitpunkte n.risk: Zahl r kj der Ind. unter Risiko unmittelbar vor t j n.event: Zahl d kj der Ereignisse im Zeitpunkt t j survival: Kaplan-Meier-Kurve ( Ŝ k (t) = Π j:tj t 1 d ) kj r kj

13 Der ist eine nicht-parametrischer zum Vergleich von K Gruppen bezüglich einer Ereigniszeit mit der Null-Hypothese H 0 : Verteilung der Ereigniszeit in allen Gruppen gleich ist auch gültig bei zensierten Daten (bei unzensierten Daten equivalent zum Savage-).

14 : > survdiff(surv(time,status)~treatment,data=prostate) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V Treatment= Treatment= Chisq= 4.4 on 1 degrees of freedom, p=

15 zum Vergleich von zwei Gruppen k = 1, 2 t 1 t 2 t n alle geordneten Ereigniszeitpunkte (d.h. von beiden Gruppen) r j = r 1j + r 2j Gesamtzahl unter Risiko zum Zeitpkt. t j. d j = d 1j + d 2j Gesamtzahl Ereignisse zum Zeitpkt. t j. Unter H 0 erwartete Zahl der Ereignisse in Gruppe k zum Zeitpunkt t j Ekj = rkj dj r j

16 zum Vergleich von zwei Gruppen k = 1, 2 (O-E): Summe der Differenzen zwischen beobachteter und erwarteter Zahl an Ereignissen in Gruppe k U k = n (E kj d kj ) j=1 V: Schätzer der Varianz von U k (Summe der Varianzen von d kj gegeben r j und d j ) (O-E)ˆ2/V bei zwei Gruppen und chisq i.a.: statistik des s U1 2 /V 1 = U2 2 /V 2 χ 2 (df = 1)

17 zum Zeitpunkt t T die Zeit bis zum Ereignis (z.b. Tod). Die zum Zeitpunkt t is definiert als 1 h(t) = lim P(t T t + s T t) s 0 s Wenn das Zeitintervall [t, t + s] sehr kurz ist, dann ist h(t) s P(t T t + s T t) die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass das Ereignis im Zeitintervall [t, t + s] stattfindet gegeben, dass das Ereignis nicht schon vor t stattgefunden hat.

18 funktion Die funktion λ(t) zeigt, wie sich das Risiko für das Ereignis im Laufe der Zeit verändert: ist λ(t) in t konstant, so bleibt das Risiko über die Zeit konstant; steigt (fällt) λ(t) mit der Zeit, so steigt (fällt) das Risiko mit der Zeit. Bedingen auf T t in der Def. der ist wichtig: unbedingte Wahrsch. mit 100 J. zu sterben ist klein, da die Wahrsch. 100 zu werden ebenfalls klein ist; bedingt darauf 100 geworden zu sein, ist die Wahrsch. mit 100 zu sterben jedoch groß (jedenfalls grösser als z.b. mit 30 zu sterben gegeben 30 geworden zu sein).

19 Kummulierte funktion Integrierte bzw. kummulierte funktion: H(t) = t 0 h(u) du Die kummulierte funktion bestimmt die Überlebenswahrscheinlichkeiten: S(t) = P(T > t) = exp{ H(t)}

20 Schätzung der - und kummulierten funktion Schätzung der funktion (wird sehr selten verwendet) 1 ĥ(t j ) = t j+1 t tj dj r j Nelson-Aalen-Schätzer der kummulierten funktion Ĥ NA (t) = ĥ(t j ) (t j+1 t tj ) = j:t j t d j r j j:t j t Breslow-Schätzer der Überlebensfunktion Ŝ B (t) = exp{ ĤNA(t)} (Alternative zum K.-M.-Schätzer; wird selten verwendet)

21 : Leukemiedaten Placebo-Gruppe Integrated Time Time