Kaisersaal, Erfurt 9. November

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Lieselotte Wolf
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1 Kaisersaal, Erfurt 9. November

2 EPO.. Fluch oder Segen? Dr. Alexander Krafft, Universitätsspital Zürich, Klinik für Geburtshilfe

4 Alleged targets of erythropoietin. Jelkmann, Blood 2010

5 Anämie-Therapie mit Epoetinen rhepo Standardtherapie der Anämie bei Niereninsuffizienz seit > 20 Jahren Bekämpfung der typischen Anämiesymptome Höhere Leistungsfähigkeit / Wohlbefinden Onkologie: Anämie Hypoxie (Therapieresistenz Rtx/Ctx; Metastasierung, genet. Instabilität, Angiogenese, etc.; Sutherland, Acta Oncol 1998) Präoperativ: Autologe Blutspende, endogenes Pooling Geburtshilfe / Pränatalmedizin: Schwerste SS-Anämie: IUGR, FG, mütterliche Mortalität Höhere Blutreserven präoperativ bzw. präpartal, geringeres Risiko einer postpartalen Anämie Vermeidung von Bluttransfusionen

6 Vermeidung von Bluttransfusionen Serious hazards of transfusion (SHOT) initiative (UK): 366 Fälle /24 Monate Infektionsrisiko: Bakteriell (0.03% kontaminiert, Yersinia, Pseudomonas) Viral (HIV, HTLV, HBV, HCV) 1/ / Kein Routine-Donor-Screening auf: Hepatitis A, Herpes-Viren (CMV, EBV, HHV7, HHV8), Parvo- B19 Hepatitis G (3.4%), TT-Virus (1.9%) Creutzfelt-Jakob-Krankheit, Prionen? Wiliamson et al., BMJ 1999; 319

7 Eisen und rhepo Vermeidung des funktionellen Eisenmangels rhepo effektiv nur in Verbindung mit ausreichender Eisensubstitution (Eisen i.v.) HEPCIDIN als Regulator der Eisenresorption bzw. -freisetzung Coyne, 2011

8 Ferritin nach rhepo & Eisen Therapie 120 % iron i.v + iron i.v. + iron or. 40 Ø iron rhepo rhepo rhepo hours Breymann, et al. Br J Hematol 2000

9 Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft Hb Verlauf Krafft, 2009

10 Krafft, 2010

11 Präoperative Autologe Blutspende EPO Einsatz präoperativ vor elektiven Eingriffen in Orthopädie, Herzchirurgie, Gynäkologie, etc. Signifikant niedrigeres Risiko für allogene Blutstransfusionen Kosten-Nutzen fraglich Risiko der Übertransfusion wegen vorhandener Konserven

12 Epo bei Tumoranämie UPDATE 2010: Unter myelosuppressiver Chemotherapie Hb < 10 g / dl Ziel-Hb:?? (<12 g/dl) Niedrigst mögliche Dosis Ziel: Vermeidung von Bluttransfusionen...recommends that clinicians discuss potential harms (eg, thrombo- embolism, shorter survival) and benefits (eg, decreased transfusions) of ESAs and compare these with potential harms (eg, serious infections, immune-mediated adverse reactions) and benefits (eg, rapid Hb improvement) of RBC transfusions. Individual preferences for assumed risk should contribute to shared decisions on managing chemotherapy-induced anemia.

13 Epo bei Tumoranämie - Potentielle Gefahren und Mechanismen Verursacht EPO-Therapie thrombovaskuläre Ereignisse? Funktioniert EPO Signaling direkt intrazellulär in Krebszellen und promotet so Tumorwachstum und überleben? Promotet EPO Signaling die Tumor-Angiogenese? Hadland, 2009

14 Epo bei Tumoranämie - Probleme bei der Beurteilung EpoR mrna exprimiert in menschlichen neuronalen, Herz-, endothelialen, Nierenzelllinien (Grössenordnung vergleichbar mit erythroider Zelllinie) EpoR mrna funktionelles Zelloberflächen EpoR Protein EpoR AK nicht spezifisch im Rezeptornachweis (Kreuzreaktion mit Hitzeschockproteinen) Downstream EPO signaling intrazelluär u. U nicht nachweisbar (Rezeptor wird nur in niedrigen Level exprimiert oder ist nicht funktionsfähig) Teilweise suprapharmakologische Dosen zum Nachweis der EPO Wirkung an Zelllinien EPO kann zu Mechanismen der Tumor- ( und Zell-) Regulierung beitragen, welche unabhängig vom direkten EPO-R Signalweg funktionieren (inkl. Endothelzell- und Tcaktivierung und resultierender Neovaskulogenese) Gegensätzliche Ergebnisse klinischer Studien an gleichen Tumorarten bzgl Diseasefree survival, Tumorprogression, Mortalität Aapro, 2012 Aapro, Br J Cancer 2012; Jelkmann, Blood, 2010; Sinclair, Blod 2010; Hadland, JCO, 2009

15 Niedrigst mögliche Dosis Kürzest mögliche Therapiedauer Verhaltenes Ziel Hb Cave! Thromboserisiko (Tumor + EPO )

16 Epo bei Anämie der Herzinsuffizienz Ursachen: Chronische Niereninsuffizienz (EPO Spiegel niedrig) Zytokine (z.b.tumor Necrosis Factor alpha (TNFα ), IL6 Verminderte EPO Produktion der Niere, Reduzierte EPO Aktivität im Knochenmark, Hepcidin-induzierte Verminderung der intestinalen Eisenabsorption Funktioneller Hepcidin-induziertes iron trapping (Speicher und Makrophagen) Eisenmangel! Angiotensin Converting Enzym (ACE) Hemmer und Angiotensin Rezeptor Blocker verursachen reduzierte EPO Aktivität im Knochenmark (Angiotensin ist ein Stimulator der Erythropoiese) Diabetes EPO produzierende Zellen der Niere beschädigt durch Glycosylierung EPO und / oder Eisentherapie (i.v.) verbessert die Anämie und linksventrikuläre Funktion (LVEF), NYHA Klasse, Quality of Life, Nierenfunktion, Herzfrequenz, BNP, CRP Ziel Hb zwischen 10 und 12 g/dl Silverberg, 2008

17 Epo bei der Frühgeborenenanämie III. Trimester :Erythrozyten Produktion wechselt von Leber zum Knochenmark EPO Produktion wechselt von Leber zu Niere (Hypoxie Sensor sensitiver!) Postpartal: physiologischer Hk Abfall (dto. eepo Level) Nadir : ca. 3. Lebensmonat Je früher die FG, desto tiefer der Nadir Folge: Tachykardie, Tachypnoe, wenig Gewichtszunahme, vermehrter Sauerstoffbedarf, erhöhtes Laktat, etc. Unterschiedliche Transfusionskriterien (liberal vs restriktiv) Metaanalyse: rhepo Therapie bei VLBW - mittlere Transfusionsreduktion : 0.78 (Aher, 2006) Von Kohorn 2009

18 Aktuelle und zukünftige Epoetine X X Jelkmann, Br J Haematol, 2008

19 EPO und Leistungsfähigkeit 4 Gruppen: Placebo, low, medium high dose EPO (+ Eisen i.v.) Annaheim et al. ; in press

20 EPO und Leistungsfähigkeit V O2 max steigt nach EPO Therapie (unter Maximalleistung, O 2 Transportkapazität, Hb Masse) Im Ausdauersport von höherer Bedeutung aufgrund submaximaler Belastung: time to exhaustion (t lim ) Incremental cycling test (V O2 max; maximum power output P max ): P max steigt gemäss EPO Dosierung, V O2 max steigt nicht-dosisabhänging V O2 max ca. + 6% Lactatkonzentration sinkt, nicht-dosisabhänging Constant load test (85% P max ): t lim mit starker Abhängigkeit von der EPO Dosierung t lim % Blutvolumen: Dosisabhängige RCV Vermehrung, PV Erniedrigung unabhängig von EPO Dosis Annaheim et al. ; in press

21 EPO und Leistungsfähigkeit Keine Korrelation zwischen t lim und RCV oder V O2max Daher erhöhte O 2 Transportkapazität nicht Haupterklärung für EPO Wirkung Zusätzliche biologische Effekte von EPO? Reduktion des Blut-Laktat durch erhöhte mitochondriale enzymatische Kapazität Direkte Beeinflussung der zellulären Enzymaktivitäten durch EPO im Muskel? Zitat eines Studienteilnehmers:... fühlte ich mich Jahre jünger und auf einem Leistungsniveau welches ich mit Jahren hatte. Ich war überzeugt, dass keiner mit mir mithalten konnte egal mit wem und wohin ich rennen oder Rad fahren würde. Es war ein Gefühl unschlagbar zu sein und wenn ich wollte dies auch zeigen zu können. Obwohl ich so 'fit' war habe ich mir Gedanken gemacht was ein nächster Schritt wäre um noch schneller/besser zu sein oder mich besser erholen zu können.

22 Zusammenfassung EPO wirksam in der Anämiebehandlung Vermeidung der Fremdblutgabe möglich Effektiv in Kombination mit Eisen i.v. Niedrigst mögliche Dosis & Dauer Niedrigst mögliches Ziel-Hb Nicht erythropoietische Effekte von EPO werden noch nicht vollkommen verstanden Effekt auf disease free survival und Gesamtüberleben bei Tumorpatienten umstritten und sehr vielschichtig Hohe Kosten (sollten sinken)

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