Therapie des Multiplen Myeloms

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1 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 41 Therapie des Multiplen Myeloms Hartmut Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg Die Behandlungsoptionen des Multiplen Myeloms (MM), einer malignen lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankung, haben sich in den vergangenen Jahren durch Implementierung der Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid wesentlich erweitert was mit einer Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens einherging. Der Beitrag fasst den aktuellen Stand des Wissens zusammen. * Das MM ist eine maligne lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung, die durch Akkumulation und Proliferation von malignen Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist (Abb. 1). Das symptomatische MM manifestiert sich durch eine Insuffizienz der Hämatopoese, Hyperkalzämie, Nierenschäden sowie Knochendestruktionen (Osteolysen und/oder Osteopenie). Diese Symptome werden als CRAB- Kriterien zusammengefasst (Tab. 1). Mit einer Inzidenz von rund Neuerkrankungen pro Jahr zählt das MM zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. In der angloamerikanischen Nomenklatur wird streng zwischen multiple myeloma und plasmocytoma differenziert. Dies sollte auch in der deutschsprachigen Terminologie erfolgen, denn das Plasmozytom ist definitionsgemäß ein solitärer Plasmazelltumor innerhalb (ossär oder medullär) oder außerhalb des Knochens (extraossär oder extramedullär). Der Begriff MM sollte allein für die systemische maligne plasmazelluläre Erkrankung verwendet werden. mmol/l Tab. 1: Therapieindikationen entsprechend der CRAB-Kriterien. Eine Myelomerkrankung gilt als behandlungsbedürftig, wenn mindestens eines der Kriterien erfüllt ist. Differenzialdiagnostik Vom symptomatischen, behandlungspflichtigen MM ist das Smouldering MM abzugrenzen, das oft über Monate bis Jahre ohne eine Therapienotwendigkeit beobachtet werden kann. Die weitere Differenzialdiagnostik des MM umfasst die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), das solitäre Plasmozytom, die Plasmazellen- Leukämie, die malignen Lymphome und die AL-Amyloidose (Diagnosekriterien siehe Tab. 2, S. 42). Abb. 1: Knochenmarkszytologie beim MM. Charakteristisch ist die Vermehrung reifer Plasmazellen (Myelomzellen) mit typischer Kern-Plasma-Relation und perinukleärem Aufhellungshof. Prognosefaktoren Laborparameter sowie molekularbiologische Charakteristika zeigen eine Assoziation zum ereignisfreien oder Gesamtüberleben der MM-Patienten. Es gibt prognostische Faktoren, die mit der Tumormasse korrelieren (wie etwa das Serum- 2-Mikroglobulin, das Krankheitsstadium gemäß Salmon-Durie-Klassifikation bzw. das Myelomstadium innerhalb des International Staging Systems (ISS)) und solche, die mit molekularen Eigenschaften des malignen 01/2013 ONKOLOGIE heute

2 42 UPDATE: MULTIPLES MYELOM Myelomzellklons einhergehen (wie chromosomale Aberrationen/Änderungen des Genexpressionsprofils). Initiale Prognosefaktoren sind 2- Mikroglobulin, Albumin und Laktatdehydrogenase, die im Serum zu bestimmen sind. Die Kombination von Serum- 2-Mikroglobulin und Albumin zum Zeitpunkt des Therapiebeginns ist Grundlage der ISS-Stadieneinteilung. Bei konventioneller Therapie ohne neue Substanzen beträgt das mediane Überleben [3]: im Stadium I: ( 2M < 3,5 mg/l und Albumin 35 g/l) 62 Monate im Stadium II: ( 2M < 3,5 mg/l und Albumin < 35 g/l od. 2M 3,5-5,5 mg/l) 44 Monate im Stadium III: ( 2M 5,5 mg/l) 29 Monate. Die Trennschärfe dieser Klassifikation wurde für konventionelle Behandlungen, Hochdosistherapie und die neuen Substanzen zur Myelomtherapie wiederholt bestätigt. Die ISS-Stadieneinteilung ist eine einfache prognostische Klassifikation und anders als die Salmon-Durie-Klassifikation nicht als Indikation für den Therapiebeginn anwendbar. Die molekulare Charakterisierung des Myelomzellklons kann Hinweise zur Prognose und zum Ansprechen auf Behandlungen geben. Am besten untersucht sind Zugewinne, Deletionen oder Translokationen von Chromosomen mittels Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (ifish). Während bis vor Kurzem einzelne Aberrationen (z.b. del13q14, t11;14; del17p13) als wichtig erachtet wurden, werden heute zunehmend Kombinationen aus biochemischen /molekularbiologischen Befunden für die Prognosebestimmung verwendet [4]. Die FISH-Prognoseparameter, die in prospektiven Studien vor der Implementierung der neuen Substanzen in die MM-Therapie erarbeitet wurden, müssen neu evaluiert werden. Neue Substanzen allein oder in Kombination sind in der Lage, den negativen Einfluss einer 11;14-Translokation oder 17p-Deletion signifikant zu reduzieren oder z. T. zu überwinden [5]. Ein weiterer wichtiger Prognosefaktor ist die Konstitution des Patienten: Alter, Karnofsky-Index und Begleiterkrankungen haben entscheidenden Einfluss auf das Outcome. Derzeit wird daran gearbeitet, den non fit -Myelompatienten besser zu beschreiben, um eine adäquate Therapie definieren zu können. Molekulare Diagnostik Untersuchungen zur Risikostratifizierung werden heute zunehmend mittels globaler Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt. Dafür ist die standardisierte Aufreinigung der CD138-positiven Myelomzellen aus dem Knochenmark notwendig. In der angereicherten malignen Plasmazellfraktion ist es möglich, Veränderungen der Genexpression des/der Myelomzellklons/e zu erkennen. Vorschläge für eine molekulare Klassifikation des MM wurden an verschiedenen Zentren zur Myelomdiagnostik/-therapie bereits erarbeitet und in die Routine eingeführt [6]. Moderne bildgebende Verfahren Der Nachweis von Osteolysen oder Osteopenie/Osteoporose in der Projektionsradiografie weist auf fortgeschrittene Knochenschäden hin. Eine generalisierte Osteopenie ist durch die Projektionsradiografie oft nur ungenügend diagnostizierbar. Zur Quantifizierung der Frühformen der Osteopenie/Osteoporose ist die Knochendichtemessung indiziert. Die Computertomografie (CT) ist das Verfahren der Wahl bei Verdacht auf stabilitätsgefährdende Osteolysen. Die low-dose Ganzkörper-CT wird zunehmend als Ersatz für die Projektionsradiografie angewendet [7]. Die Vorteile der CT-Untersuchung im Vergleich zur Projektionsradiografie liegen in der höheren Sensitivität, der guten Darstellung extraossärer Anteile und der Zeitersparnis. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ermöglicht die Beurteilung von Weichteilmanifestationen des MM und die Abschätzung der Knochenmarkinfiltration [8]. Bei der Ganzkörper-MRT kann das Knochenmark der Wirbelsäule und der großen Röhrenknochen dargestellt werden. Eine innovative Weiterentwicklung stellt die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT dar. Mit Hilfe dieser Untersuchung ist es möglich, Veränderungen der Mikrozirkulation im Knochenmark, die durch die Myelominfiltration hervorgerufen werden, Tab. 2: Diagnosekriterien zur Differenzierung des symptomatischen, behandlungspflichtigen MM vom smouldering MM und der monoklonalen Gammopathie (MGUS) unbestimmter Signifikanz laut Myeloma Working Group [18] ONKOLOGIE heute 01/2013

3 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 43 zu beurteilen. Das 18 F-FDG-PET/CT ist vor einer breiten Anwendung zur Klassifikation des MM in weiteren Studien zu prüfen. Insbesondere bei Patienten im ISS-Stadium I sind negative 18 F-FDG-PET/CT-Befunde häufig. Initiale Behandlung Die Indikation zur Chemotherapie ist durch das Auftreten von Endorganschäden durch das MM, definiert als CRAB -Kriterien (Tab. 1, S. 41) gegeben. Die Behandlungsziele beim MM sind Symptomkontrolle und Remissionsinduktion mit Lebensverlängerung. Die Behandlungsstrategie ist altersabhängig (Abb. 2). Patienten bis zum 65./70. Lebensjahr sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen intensiv behandelt werden. Gegenwärtig wird mit einer Bortezomib-, Lenalidomid- oder Thalidomid-basierten Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation, therapiert. Bei Patienten über 65/70 Jahre wird ebenfalls Bortezomib-, Lenalidomidoder Thalidomid-basiert konventionell behandelt, wobei der Zulassungsstatus der Medikamente und bestehende Vorerkrankungen berücksichtigt werden sollten. Die Entscheidung hinsichtlich des initialen Therapiekonzepts für Patienten, die für die HDT geeignet sind, sollte unter Einbeziehung eines Transplantationszentrums erfolgen. Dadurch kann eine Abb. 2: Wahl des Therapieziels [modifiziert nach Ludwig [19] optimale Stammzellsammlung realisiert und eine Teilnahme an Studien ermöglicht werden. Konventionelle Chemotherapie Therapie der Wahl in Deutschland für Patienten, die nicht für die HDT geeignet sind, sind die Kombination von Melphalan und Prednison (MP) plus Thalidomid (MPT) und MP plus Bortezomib (VMP). MPT erhöht die Remissionsraten und verlängert die Zeit bis zum Progress der Erkrankung (TTP) sowie das Gesamtüberleben. Ergebnisse der Zulassungsstudie für Bortezomib plus MP zeigen eine hochsignifikante Überlegenheit gegenüber MP in allen Patientengruppen. Insbesondere Patienten mit Niereninsuffizienz, ungünstigem zytogenetischen Profil und ältere Patienten profitieren signifikant von VMP. Lenalidomid wird in der Primärtherapie in Zulassungsstudien in Kombination mit MP und mit Dexamethason geprüft. Bendamustin induziert mehr Remissionen als Melphalan und verlängert das progressionsfreie Überleben. Das Gesamtüberleben wurde durch die Initialtherapie mit Bendamustin nicht verlängert. Kombinationen von Bendamustin mit den neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid zeigen innerhalb von Studien eine hohe Effektivität. Kombinationen von Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason und zusätzlichen Zytostatika (z.b. Anthrazykline oder Cyclophosphamid) sind sehr effektiv. Beachtet werden muss allerdings die hohe Nebenwirkungsrate von Dexamethason (Infektionen, diabetische Entgleisungen etc.). In der prospektiven Untersuchung von Rajkumar et al. erfolgte ein Vergleich von Lenalidomid in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason (480 mg pro Zyklus, RD) und Lenalidomid mit reduziertem Dexamethason (160 mg pro Zyklus, Rd) [9]. Das Ansprechen nach 4 Zyklen war im RD- Arm höher als im Rd-Arm. Da sich das Gesamtüberleben final in den beiden Therapiearmen nicht mehr unterschied, ist eine Reduktion der Dexamethason-Dosis in der Primärtherapie insbesondere bei älteren Myelompatienten (>65 Jahre) indiziert. Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation Die HDT mit Melphalan 200 mg/m 2 gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen erhöht die Rate kompletter Remissionen von 5 bis 10 % nach Dexamethason-basierter Chemotherapie auf 40 % nach HDT. Die therapieassoziierte Letalität der Hochdosistherapie beträgt in größeren Zentren je nach Patientenselektion weniger als 2 bis 5 %. Während einer drei- bis viermonatigen Dexamethason-basierten Induktionstherapie betrug die Letalität bis zu 5 %. Durch Implementierung der neuen Substanzen in die Primärtherapie und Reduktion der Dexamethason-Dosis konnte die Letalität auf 1 % in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten gesenkt werden. Die HDT in der Primärtherapie erbrachte keinen Überlebensvorteil gegenüber einer HDT im Rezidiv. Deshalb ist jeder Patient mit MM bis zum 70. Lebensjahr über die Option einer HDT mit autologer Blutstammzell- Transplantation primär aufzuklären und sollte in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. 01/2013 ONKOLOGIE heute

4 44 UPDATE: MULTIPLES MYELOM In den Auswertungen der französischen IFM (Intergroup Francophone du Myelome)-Myelomstudiengruppe ist das Erreichen einer VGPR (Very Good Partial Remission), d.h. einer Tumorreduktion von mehr als 90 %, nach der ersten HDT bereits mit einer entscheidenden Prognoseverbesserung verbunden. Deshalb empfiehlt die IFM nun eine Tandemtransplantation für Patienten, welche keine VGPR nach der ersten HDT erreichen [10]. Die Gruppe in Little Rock um B. Barlogie beschreibt bei 25 % der Patienten Langzeitremissionen nach 8 Jahren innerhalb des total therapy - Programms [11]. Gemeinsames Element dieser total-therapy ist die Tandemtransplantation. Auf Basis vorläufiger Auswertungen der deutschen GMMG-Studiengruppe (German-Speaking Myeloma Multicenter Group) wird die Tandemtransplantation bis zum 70. Lebensjahr für Patienten empfohlen, die durch die erste Transplantation keine CR erreichen. Allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Der Stellenwert der allogenen Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen nach myeloablativer Therapie beim MM wurde in Single- Centre-Auswertungen und in prospektiven multizentrischen Studien evaluiert. Durch die höhere transplantationsassoziierte Letalität nach myeloablativer Konditionierung ist ein Vorteil dieser Therapieform im Vergleich zur HDT mit autologer Transplantation erst nach 3 bis 8 Jahren nachweisbar. Die allogene Transplantation nach reduzierter Konditionierung hat eine geringere transplantationsassoziierte Letalität und zeigt widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens, so dass diese Therapieform zukünftig weiter in Studien zu untersuchen ist. Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie Abb. 3: Krankheitsverlauf des MM Als Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie hat Thalidomid eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit nach HDT bewirkt. Deshalb wird die Erhaltungstherapie mit Thalidomid für Patienten, die keine VGPR nach HDT erreichen, empfohlen. Die optimale Thalidomid-Dosis (50 bis 200 mg pro Tag) und die Dauer der Erhaltungstherapie (6 Monate Dauertherapie oder bis zum Progress) werden weiter evaluiert. Eine Dauertherapie mit Thalidomid nach HDT scheint eventuell resistente Myelomklone zu selektieren. Deshalb sollte die Erhaltungstherapie außerhalb von Therapieoptimierungsstudien nach etwa 2 Jahren Behandlungsdauer abgesetzt werden. Durch Interferon- sind eine Remissionsverlängerung um etwa 4 bis 6 Monate und ein längeres Überleben belegt. Etwa ein Drittel der Patienten hat allerdings durch Interferon- Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität entscheidend verschlechtern. Deshalb wird diese Form der Erhaltungstherapie nicht mehr empfohlen. Lenalidomid und Bortezomib werden derzeit in prospektiven Studien hinsichtlich einer Konsolidierungsund Erhaltungstherapie geprüft. Insbesondere die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid hat übereinstimmend in 3 großen Studien das progressionsfreie Überleben nach HDT und konventioneller MP-Behandlung verbessert [12-14]. Die Nebenwirkungen während der Lenalidomid-Erhaltungstherapie waren gering, doch wurde in den Therapiearmen mit Lenalidomid eine erhöhte Inzidenz sekundärer Tumoren beschrieben, so dass eine generelle Empfehlung zu einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie vorerst nicht gegeben werden kann. In Studien wurde auch der Effekt von Konsolidierungstherapien prospektiv geprüft. Die Intensitäten der Konsolidierungsbehandlungen reichen von Monotherapien bis hin zu Polychemotherapien, die neue Substanzen einbeziehen. Übereinstimmend zeigte sich eine Vertiefung der Remission bis hin zur PCR-negativen molekularbiologischen Remission. Rezidivtherapie Der größte Teil der Myelompatienten erleidet ein Krankheitsrezidiv. Es gilt: Je länger die Dauer der Plateauphase der ersten Remission andauert, desto besser ist die Prognose. Die Remissionsdauer verkürzt sich im Krankheitsverlauf immer mehr (Abb. 3). Die Wahl der Therapie im Rezidiv wird entscheidend von der Effektivität und den Nebenwirkungen der initialen Behandlung beeinflusst: Tritt das Rezidiv nach einem Intervall von mehr als 6 bis 12 Monaten auf, ONKOLOGIE heute 01/2013

5 UPDATE: MULTIPLES MYELOM 45 kann erneut mit dem in der Initialtherapie wirksamen Schema behandelt werden, bei kürzerer Remissionsdauer mit einem anderen Protokoll. Aufgrund der überzeugenden Daten hinsichtlich des Überlebens erhielt Bortezomib die EMA-Zulassung zur Behandlung von Myelompatienten mit mind. einer Vortherapie. Voraussetzung ist, dass eine HDT durchgeführt wurde oder der Patient dafür nicht geeignet ist. Für ein maximales Ansprechen sollte bei therapiesensitiven Patienten mit 8 Bortezomib-basierten Zyklen behandelt werden. Bei Patienten mit kompletter Remission wird empfohlen, 2 weitere Zyklen zu applizieren. Außerdem belegen weiterführende Untersuchungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, dass die Kombination des Proteasom-Inhibitors mit Dexamethason das Ansprechen im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie verbessert. Auch Anthrazykline und Cyclophosphamid erhöhen die Wirksamkeit von Bortezomib-Therapien. Die Behandlung mit Bortezomib in Kombination mit einem liposomalen Anthrazyklin ist zur Rezidiv-/Relapsetherapie des MM durch die EMA zugelassen und kann vor allem bei Kontraindikationen für hochdosiertes Dexamethason angewendet werden. Die subkutane Applikation von Bortezomib reduziert die Rate an therapieassoziierten Polyneuropathien im Vergleich zur intravenösen Gabe signifikant [15]. Die wöchentliche Bortezomib-Therapie verringert die Polyneuropathierate zusätzlich. Lenalidomid gehört zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (IMiDs), die durch chemische Modifikation von Thalidomid entstanden sind. Lenalidomid ist beim rezidivierten oder refraktären MM als Monosubstanz wirksam. Die Kombination mit Dexamethason erhöht die Wirkung. In zwei parallel durchgeführten großen, prospektiv randomisierten Studien wurde die Überlegenheit der Kombination Lenalido- Tab. 3: Auswahl von in Studien untersuchten Substanzen zur Therapie des MM mid/dexamethason im Vergleich zur alleinigen Dexamethasontherapie übereinstimmend nachgewiesen. Durch kombinierte Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason konnte bei den vorbehandelten Patienten das Ansprechen, die progressionsfreie Zeit und das Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen Gabe von hochdosiertem Dexamethason signifikant verlängert werden, so dass eine Zulassung durch die EMA für die Rezidivtherapie des MM erfolgte. Thalidomid ist eine bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM vielfach untersuchte Substanz. Metaanalysedaten belegen ein Ansprechen (Reduktion des monoklonalen Proteins >50 %) durch eine Monotherapie im Rezidiv von ca. 30 % [16]. Durch Kombination mit Dexamethason wird die Ansprechrate auf 50 % erhöht. Die zusätzliche Gabe von Zytostatika induziert Ansprechraten von etwa 70 bis 80 %. Thalidomid ist zur Rezidivbehandlung des MM nicht zugelassen, jedoch ist die primäre MPT-Behandlung positiv bewertet. Eine Reduktion der Dexamethasondosis in der Rezidivtherapie wird bereits vielfach umgesetzt. Eigene Erfahrungen mit Lenalidomid plus Dexamethason zeigen eine Reduktion der Dexamethason-bedingten Nebenwirkungen bei gleicher Behandlungseffektivität mit der Applikation von Dexamethason 20 mg im Vergleich zur im Zulassungstext empfohlenen Dosierung von 40 mg (Tag 1-4, 9-12, 17-21). Die nur einmal wöchentliche Gabe von 40 mg Dexamethason ist eine andere gut etablierte Therapieoption. Weitere Substanzen werden zur Rezidivtherapie in Phase-I- bis -III-Studien geprüft (Infos unter www. clinicaltrials.gov). Strahlentherapie Durch die interdisziplinäre Kooperation ist es möglich, die lokal sehr effektive und analgetisch wirksame Strahlentherapie zum bestmöglichen Zeitpunkt in die Therapie des MM zu integrieren. Beim MM hat die Radiotherapie folgende Indikationen: Behandlung ossärer Schmerzen Prävention oder Therapie von pathologischen Knochenfrakturen Therapie von Plasmazelltumoren, insbesondere paravertebral Additiv zur Laminektomie und bei intraspinalen Plasmazelltumoren. 01/2013 ONKOLOGIE heute

6 46 UPDATE: MULTIPLES MYELOM Über die in Studien am weitesten fortgeschrittenen Substanzen informiert Tab. 3, S. 45. Der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib ist hoch effektiv bei geringer Neurotoxizität. Die FDA hat ein positives Votum für die Behandlung des relabierten Myeloms nach mindestens 2 Bortezomib- und Lenalidomid/Thalidomid-basierten Vortherapien ausgesprochen. Mit MLN9708 ist ein weiterer oraler Proteasom-Inhibitor in der klinischen Prüfung. Pomalidomid ist eine Substanz der IMiDs in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Sie zeigt bei Patienten mit Lenalidomid- oder Thalidomidresistenz Antimyelom-Aktivität. Zudem werden Antikörper evaluiert, die direkt gegen auf Myelomzellen überexprimierte Antigene gerichtet sind oder das Knochenmarkstroma sowie Zytokine beeinflussen. Der Antikörper Elotuzumab (Anti-CS1) ist am weitesten entwickelt. In der Kombination mit Lenalidomid sind Phase-III-Zulassungsstudien in der Primär- und Rezidivtherapie aktiviert. Aufgrund der geringeren Toxizität der Therapeutika beim MM werden in Studien bereits Patienten mit smouldering myeloma mit Lenalidomid, Anti-IL6 oder Anti-DKK1 behandelt. Große Studiengruppen prüfen derzeit, ob die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation in der Primärtherapie oder Therapie des ersten Rezidivs am effektivsten ist. Die deutschen Studiengruppen prüfen die Intensivierung der Therapie vor/nach autologer Stammzelltransplantation und den Stellenwert der allogenen Transplantation. Abb. 4: 5-Jahres-Gesamtüberleben der in Heidelberg autolog transplantierten Myelompatienten (n=1.454). Durch Implementierung neuer Substanzen wurde die Prognose der Patienten verbessert (graue und gelbe Kurve) Supportivtherapien Durch supportive Maßnahmen können Komplikationen der Erkrankung reduziert oder vermieden werden. Ossäre Komplikationen werden bei Myelompatienten mit einem Bisphosphonat behandelt. Während einer systemischen, Glukokortikoidhaltigen Therapie ist eine Bisphosphonat-Gabe auch ohne Osteolysenachweis zur Prävention der Osteodestruktion indiziert. Bisphosphonate reduzieren die Rate an Wirbelkörperfrakturen und Schmerzen und verzögern das Auftreten einer Hyperkalzämie. Nach 2 Jahren intravenöser Therapie sollte wegen der Zunahme von Osteonekrosen und Beeinträchtigungen der Nierenfunktion über eine Verlängerung der Infusionsintervalle oder einer Therapiepause entschieden werden. Daten der englischen MRC-IX-Studie belegen eine Reduktion der skelettassoziierten Komplikationen auch in den Jahren 3 bis 5 durch Zoledronsäure-Therapie sowie eine Verlängerung des progressionsfreien und Gesamtüberleben s [17]; dies wird auf einen direkten und indirekten Antimyleom-Effekt des Bisphosphonats zurückgeführt. Die Indikation zur Erythropoetin- Therapie bei Anämie ist zu überprüfen. Erythropoetin in Kombination mit Chemotherapie beeinflusst die Prognose der Myelomerkrankung nicht negativ. Aktuelle Studien Fazit: Bei der systemischen Therapie des MM ist primär zwischen konventionell dosierter Chemotherapie und Hochdosistherapie (HDT) gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen zu unterscheiden. Die HDT plus autologe Blutstammzelltransplantation verbessert das Ansprechen auf die Therapie und verbessert und verlängert das Überleben. Die HDT wird für Patienten bis zum 65./70. Lebensjahr als Therapie der Wahl empfohlen. Durch Implementierung der Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid konnten die Therapieergebnisse verbessert, die Remissionsrate erhöht und das Überleben der Patienten verlängert werden (Abb. 4). Für Patienten mit Kontraindikation für eine HDT mit Blutstammzelltransplantation verlängert die Therapie mit MP plus Thalidomid oder Bortezomib die Gesamtüberlebenszeit und ist neuer Standard in der Primärtherapie. Vertreter verschiedener neuer Substanzgruppen werden beim rezidivierten/refraktären und smouldering Myelom geprüft. Neue Substanzen werden die Nebenwirkungen der Therapie weiter reduzieren und eine zusätzliche Prognoseverbesserung ermöglichen. *Die Erstveröffentlichung dieses Beitrags erfolgte unter "Multiples Myelom Diagnose, Therapiestrategien und aktuelle Studien beim Multiplen Myelom"im Journal Onkologie 10/2012. Literatur: Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum f. Tumorerkrankungen Heidelberg ONKOLOGIE heute 01/2013