Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten. lymphatische Organe. Erkennungsmechanismen. Lymphozytenentwicklung

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1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten lymphatische Organe Erkennungsmechanismen Lymphozytenentwicklung Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 1 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf Makropinsom dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Antigen-spezifischer Lymphozyt Lymphatischer Follikel Reife dendritische Zelle innerer Cortexbereich regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt Mark 2 T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymphorgane auf Antigene T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen 3 1

2 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert T-Zellen binden zuerst über LFA- 1:ICAM die anschließende Bindung der T- Zell-Rezeptoren bewirkt ein Signal an LFA-1 durch eine Konformationsänderung von LFA-1 erhöht sich die Affinität und verlängert sich der Kontakt zwischen den Zellen 4 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert Immunologische Synapse 5 Wieviel Figure Antigen 8-22 braucht part die 1 of T-Zelle? 2 6 2

3 Figure 8-22 part 1 of 2 Wieviel Antigen braucht die T-Zelle? 1-10 MHC Klasse II - Peptid- Komplexe in Anwesenheit von CD4 7 Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinander unabhängige Signale Spezifisches Signal und Costimulator 8 Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vor allem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden 9 3

4 durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein costimmulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4(CD152 ausgelöst) Die T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor und CD28 führt zu einer erhöhten Expression von CTLA-4, einem inhibitorischen Rezeptor für B7-Moleküle CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten T- Zellen inhibitorische Signale 10 naive T-Zelle wird durch virusinfizierte dendritische Zelle stimuliert T-Zelle erkennt dasselbe Antigen auf einer infizierten Epithelzelle aktivierte T-Zelle tötet infizierte Epithelzelle Die Bedingung, dass dieselbe Zelle sowohl das antigenspezifische als auch das costimulierende Signal aussenden muss, spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermeidung von Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene naive T-Zelle erkennt körpereigenes Antigen auf einer Epithelzelle antigenspezifisches Signal allein löst eine Anergie aus T-Zelle reagiert nicht auf körpereigenes Antigen auf APC 11 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine costimulierende Aktivität auslösen Proteinantigen, das nicht zu einem Bakterium gehört Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine nicht stimulierte Makrophagen senden kein costimulierendes Signal an T- Zellen, die nichtbakterielle Antigene erkennen Bakterien stimulieren Makrophagen, ein Bakterien regen Makroohagen an, ein costimulierendes Signal an T-Zellen zu costimulierenden Signal an T-Zellen senden, die bakterielle Antigene auszusenden, die nichtbakterielle Antigene erkennen erkennen anergische T-Zellen Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein bakterielles Protein spezifisch sind Proliferation und Differenzierung von T- Zellen, die für ein nichtbakterielles Protein spezifisch sind 12 4

5 B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehr effizient spezifische Antigene präsentieren antigenspezifische B-Zelle bindet an ein Antigen durch rezeptorvermittelte Endocytose wird ein spezifisches Antigen effizient aufgenommen zahlreiche spezifische Antigenfragmente werden präsentiert 13 Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen +++ Makropinocytose und Phagocytose durch dendritische Gewebezellen; Virusinfektion Phagocytose +++ antigenspezifischer Rezeptor (Ig) ++++ auf dendritische Gewebezellen gering; auf dendritische Zellen in Lymphgeweben stark durch Bakterien und Cytokine induzierbar; - bis +++ Konstitutive Zunahme bei Aktivierung; +++ bis ++++ konstitutiv durch reife, nicht phagocytierende, lymphatische dendritische Zellen ++++ induzierbar; - bis +++ induzierbar; - bis +++ Peptide, virale Antigene, Allergene partikuläre Antigene, intra- und extrazelluläre Pathogene lösliche Antigene, Toxine, Viren lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Epithelien lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Körperhölen Lymphatisches Gewebe, Blut in der Peripherie 14 Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL

6 Expansion Figure Ag-spezifischer 8-22 part 1 of T-Zellen 2 16 Expansion Ag-spezifischer T-Zellen Figure 8-22 part 1 of 2 Ausgangspopulation: 6000 pro Mensch CD4 + : mehrere 100-fach CD8 + : 50, ,000-fach 17 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 18 6

7 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 19 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 20 Effektor-T-Zell-Populationen 1. Cytotoxische T-Zellen (CTL, CD8 + ) 2. Helfer T-Zellen (CD4 + ) a. T h 1 b. T h 2 c. T h

8 22 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 23 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 24 8

9 Figure Figure

10 T Figure 8-41 h 1 part 1 of 2 Mφ-Aktivierung Zytolyse T-Zell- Proliferation 28 T Figure 8-41 h 1 part 2 of 2 Mφ- Differenzierung Endothelaktivierung Mφ- Rekrutierung 29 Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger zellvermittelte Immunität humorale Immunität Typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit T-Effektorzelle cytotoxische CD8-T-Zelle T H 1-Zelle T H 2/T H 1--Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC-Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B-Zellen zur Synthese von Antikörpern 30 10

11 Leishmania major: Modell für T h 1 vs. T h 2 Polarisierung T h 2 BALB/c lesions (size) Resistenz T h 1 time (d) C57BL/6 31 Übersicht T h Effekte T h 1 T h 2 T h 17 Pathogen Effektor-Zytokin Ziel-Zelle Effekt Pathologie intrazelluläre Bakterien, Viren IFNγ, LTα Makrophage, CTL Phagozytose, zytolytisch systemische Autoimmunität Helminthen IL-4, 5, 13, 25 B-Zelle Ig- Klassenwechsel, Mastzellaktivierung Allergie, Asthma extrazelluläre Bakterien, Pilze IL-17, 22, 6, G-CSF Neutrophiler Akute Entzündung, Integrität der Epithelien organspecifische Autoimmunität

12 Immunologische Thymus Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Periphere 34 Immunologische Co-Stimlulation Thymus Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Anergie Periphere 35 Immunologische Thymus Rezeptor-Editing Knochenmark Aktivierungsinduzierter Zelltod Zentrale Anergie Periphere 36 12

13 Immunologische Thymus schwach Rezeptor-Editing Knochenmark Ignoranz Zentrale Anergie AICD Periphere 37 Immunologische Treg Thymus Rezeptor-Editing Knochenmark schwach Ignoranz Zentrale Anergie AICD Periphere 38 Immunologische dominant Treg Thymus Rezeptor-Editing Knochenmark rezessiv schwach Ignoranz Zentrale Anergie AICD Periphere 39 13