Warum wirken manche Mittel nicht?

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1 58 <> gesundheit Warum wirken manche Mittel nicht? Resistenzbildung und Behandlungsfehler Bilder/Text: Dr. med. vet. Werner Hoedt, Dr. med. vet. Friederike Weinzierl, Maite Schneider Bei der Behandlung von Koi sieht man sich immer wieder mit dem Problem konfrontiert, dass eine Behandlung nicht den gewünschten Erfolg erzielt. Dies liegt häufig daran, dass Resistenzen gegen das verwendete Medikament vorliegen. Diese stellen sowohl bei der Behandlung von bakteriell bedingten Infektionen mittels Antiinfektiva als auch bei der Behandlung von einem Parasitenbefall ein Problem dar. Resistenz definiert sich als Unempfindlichkeit gegen schädigende Umwelteinflüsse (Noxen). Da sie teilweise genetisch fixiert ist, wird sie auch an die nächste Generation weitergegeben. Die Resistenzen sind einem ständigen Wandel und stetiger Anpassung an die Bedingungen unterworfen. Um zu verstehen, wie die Resistenz bestimmter Bakterien eine Therapie mit Antiinfektiva wirkungslos macht, muss man erst einmal wissen, wo diese Medikamente das Bakterium angreifen. Hier ein paar Worte zu Bakterien: Bakterien haben verschiedene Formen: sie kommen als Kokken (kugelförmig), Stäbchen, oder in spiraliger Form vor. Sie werden in gramnegative und grampositive Bakterien unterteilt, welche sich durch den Aufbau der Zellwand unterscheiden (siehe Schema). Dieser Unterschied hat zur Folge, dass die grampositiven Keime sich durch die namensgebende Gramfärbung anfärben und die gramnegativen nicht.

2 gesundheit <> 59 Antibakterielle Therapie und Resistenzen oder warum sie nicht immer wirkt: Alle Antiinfektiva sind zwar auch für den Organismus des Koi giftig, allerdings erst in weit höheren Dosen, als für die Bakterien. Dies bedeutet, dass die Dosis nicht unendlich angehoben werden kann. Antinfektiva, die aus Streptomyces oder anderen Pilzen gewonnen werden, nennt man Antibiotika. Dieser Begriff wird fälschlicherweise oft für alle Antiinfektiva verwendet. Man unterscheidet nach Wirkungsqualität bakteriostatische und bakteriozide Antinfektiva. Bakteriozide Wirkstoffe töten die Bakterien, bakteriostatische hemmen das Wachstum der Bakterien reversibel. Sie haben verschiedene Angriffspunkte an der Bakterienzelle: Geißeln: Fimbrien: Kapsel: Äußere Membran: Murein: Zytoplasmamembran: Zytoplasma: DNA: Ribosomen: Plasmid: Depotstelle: Schematischer Feinaufbau eines Bakteriums dienen zur Fortbewegung des Bakteriums dienen zum Anheften an die Wirtszelle schützt die Zelle vor Austrocknung, haftet an Oberflächen und bildet einen Filter für Antikörper und Antiinfektiva, so dass diese dem Bakterium nichts anhaben können. sie ist nur bei gramnegativen Bakterien vorhanden, besteht aus Phospholipidschichten und hat Kanäle um selektiv Stoffe in die Zelle zu lassen oder die Zelle abzuschirmen außerdem hat sie Haftapparate um sich an die Wirtszelle zu heften besteht aus Vielfachzuckerketten und Aminosäuren, je nach Anordnung dieser Ketten variiert die Form der Bakterien dient als Barriere um den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Bakteriums aufrecht zu erhalten und als Ansatzpunkt für die Geißeln es besteht aus Salzen, Enzymen, Eiweißen und Stoffwechselprodukten der Bakterienzelle, die meisten Stoffwechselvorgänge der Bakterienzelle finden im Zytoplasma statt Erbinformation des Bakteriums, bei Bakterien ringförmig hier findet die Biosynthese von Eiweißen statt. weitere DNA Bestandteile, die nicht unbedingt notwendig sind, aber einen Selektionsvorteil bedeuten können hier werden Stoffe, die die Bakterienzelle benötigt, gespeichert Angriffspunkt Zellwand Beta Lactame (dazu gehören z.b. Penicilline) hemmen die Synthese der Bakterienzellwand, das heißt im Besonderen den Aufbau der Mureinschicht. Die Bakterien können ihren Innendruck nicht mehr ausgleichen und platzen und lösen sich dann auf. Kreuzresistenzen unter den verschiedenen Vertretern dieser Medikamentengruppe sind möglich. Resistenzen: Bakterien bilden ein Enzym, welches die ß-Lactame zerlegt und sie somit unwirksam macht. Angriffspunkt Plasmamembran Dazu gehören die sogenannten Polymyxine. Sie erhöhen die Durchlässigkeit (Permeabilität) der Plasmamembran. Dadurch verliert die Bakterienzelle lebenswichtige Bestandteile aus dem Zytoplasma und geht zu Grunde. Über die Resistenz ist wenig bekannt; sie kommt im Verhältnis zu anderen relativ selten vor. Bakterien haben verschiedene Formen: sie kommen als Kokken (kugelförmig), Stäbchen, oder in spiraliger Form vor.

3 gesundheit <> 61 Zerstörung durch Strangbruch: Nitrofurane können gegen Bakterien und einzellige Parasiten eingesetzt werden. Sie bilden Stoffe, die mit der DNA der Zelle reagieren und diese dabei zerstören (es kommt zu Strangbrüchen). Die oben beschriebenen Mechanismen und damit die Möglichkeit, sich an die Umgebung anzupassen, haben Bakterien entwickelt, um ihr Überleben zu sichern. Sie haben die Fähigkeit, gegen viele ungünstige Umwelteinflüsse resistent zu werden und dies auch an die nächste Generation weiter zu geben. Bestimmte Bakterien sind gegen bestimmte Antiinfektiva schon von Natur aus resistent, deshalb muss immer genau überlegt werden, welches Medikament zum Einsatz kommt. Antiinfektiva sollten also nur bei eindeutiger Indikation und durch den behandelnden Tierarzt angewendet werden. Es ist sinnvoll vor der Behandlung eine Erregeranzucht und einen Resistenztest zu machen, um eine gezielte und wirksame Behandlung durchführen zu können, die das Tier nicht unnötig belastet, Resistenzen berücksichtigt und versucht neue zu vermeiden. Auf dieser Platte zur bakteriellen Untersuchung (sie enthält Nährstoffe für die Bakterien) wurden Bakterien angezüchtet, die weißen Plätten enthalten antibiotischen Wirkstoff. Wenn sich ein Hof um das Plättchen bildet, sind die Bakterien gegen das Antibiotikum empfindlich. Bildet sich kein Hof, sind die Bakterien resistent. Resistenztest vom Angriffspunkt Ribosomen Die Synthese an den Ribosomen wird blockiert oder falsch gesteuert. Deshalb kann das Erbgut der Zelle nicht korrekt kopiert werden und eine Vermehrung des Bakteriums ist nicht möglich. Eine Gruppe sind die so genannten Aminoglykoside, zu welchen zum Beispiel Gentamycin gehört. Resistenz bei Aminoglykosiden: Die Ladung des Antibiotikums wird durch Enzyme (die von der Bakterienzelle gebildet werden) verändert, deshalb kann das Antiinfektivum nur noch in geringem Umfang durch die Zellmembran transportiert werden und erreicht so seinen Wirkort nicht. Eine andere Gruppe mit demselben Angriffspunkt sind Tetrazykline, die Resistenz gegen diese Gruppe funktioniert folgendermaßen: Die Antiinfektiva kommen in der Bakterienzelle an, werden aber durch einen speziellen Transportmechanismus wieder heraus transportiert, so dass der notwendige Wirkspiegel nie erreicht wird. Makrolide und Lincosamide können nicht mehr an die Ribosomen binden, da die Bindungsstelle verändert wird und verlieren so ihre Wirkung oder der Lactonring wird gespalten, oder sie werden aus der Zelle ausgeschleust. Angriffspunkt DNA Eine Hemmung der Replikation der DNA bewirken die so genannten Gyrasehemmer. Dazu gehört zum Beispiel der Wirkstoff Enrofloxacin (Handelname Baytril). Resistent werden Bakterien durch Strukturveränderungen der Bindungsstelle des Enzyms Gyrase, so dass Gyrasehemmer nicht mehr binden können. Bestimmte Bakterien sind gegen bestimmte Antiinfektiva schon von Natur aus resistent, deshalb muss immer genau überlegt werden, welches Medikament zum Einsatz kommt.

4 gesundheit <> 63 Antiinfektiva dürfen niemals unterdosiert werden und es muss immer eine ausreichend lange Behandlungsdauer eingehalten werden. Resistenztest vom Resistenzen können sich sehr schnell entwickeln, die abgebildeten Teste liegen nur 10 Tage auseinander. Es handelt sich um den selben Fisch und den selben Keim im selben Labor angezüchtet, die Resistenzlage hat sich in nur 10 Tagen geändert. Antiinfektiva dürfen niemals unterdosiert werden und es muss immer eine ausreichend lange Behandlungsdauer eingehalten werden. Resistenzentwicklungen können nicht vollständig vermieden werden, aber wenn die vorher erläuterten Regeln eingehalten werden, kann das Risiko der Resistenzbildung deutlich minimiert werden. Dies ist nicht nur für unsere Tiere wichtig, sondern auch für die gesicherte medizinische Behandlung von uns Menschen. Wer möchte bei einer Lungenentzündung schon hören, dass kein Antiinfektivum mehr wirksam ist und man leider nicht behandelt werden kann. Wie wichtig der sorgsame Umgang mit diesen Medikamenten ist, zeigt auch, dass eigens eine Leitlinie für den Umgang mit Antiinfektiva für Tierärzte entworfen wurde. Die WHO (World Health Organisation) fordert, dass neu entwickelte Chemotherapeutika nicht in der Tiermedizin eingesetzt werden sollen (Humanmedizinscher Vorbehalt). Bei prophylaktischen Behandlungen, wie zum Beispiel während des Transportes, werden oft zu niedrige Dosierungen verwendet, was die Resistenzbildung fördert. Wenn mit Antiinfektiva behandelt wird, muss immer auch an den Filter gedacht werden, da gerade hier Bakterien die Hauptarbeit der Filterung machen und auf Antiinfektiva genauso sensibel reagieren wie schädliche Bakterien und deshalb unter Umständen stark geschädigt werden können. Auch die Darmflora der Koi besteht aus Bakterien. Bei jeder Behandlung besteht das Risiko, dass die Darmflora mit geschädigt wird. Es sollte also nur dann mit Antiinfektiva behandelt werden, wenn eine Indikation dafür vorhanden ist, um den Fisch nicht unnötig zu belasten. Die lokale Behandlung zum Beispiel von Hautwunden mit antibiotischen Salben ist sehr umstritten, da hier die Gefahr der Resistenzbildung hoch ist. In der Praxis hat sich gezeigt, dass eine Desinfektion der Wunde wesentlich effektiver ist. Die Desinfektion zum Beispiel über UV-Licht spielt auch bei der Bekämpfung von Bakterien eine entscheidende Rolle. Wenn die Keimbelastung im Wasser zu hoch ist, werden immer wieder neue Infektionen zum Beispiel in Form von Hautwunden entstehen. Parasiten Der Begriff stammt aus dem Lateinischen und bedeutet Mitesser. Daraus geht auch deutlich hervor, dass es für den Parasiten nicht unbedingt von Vorteil ist, seinen Wirt zu töten. In der Natur kommen Parasiten regelmäßig vor, allerdings nur in sehr geringen Befallstärken, mit welchen der Fisch gut leben kann. In den meisten Koiteichen leben die Tiere auf sehr engem Raum (letztendlich eine Massentierhaltung) und so können sich die Parasiten so stark vermehren, dass sie für den Koi ein Problem darstellen. Auch andere Aspekte wie Strömungsbewegungen, die den Parasitenbefall reduzieren, fallen im Teich weg. Bei einer Behandlung gegen Parasiten unterscheidet man Heilbehandlungen, prophylaktische Behandlungen und metaphylaktische Behandlungen (strategische = planmäßige Behandlungen). Die meisten heute gängigen Antiparasitika sind relativ gut verträglich. Die bei Fischen am häufigsten nötigen Therapien sind Behandlungen mit Ektoparasitika (Mittel gegen Parasiten die außen am Fisch leben), die meist rezeptpflichtig sind und somit nur über den Tierarzt zu beziehen sind. Im Fischsektor gibt es aber auch einige freiverkäufliche Mittel, die leider nicht immer korrekt eingesetzt werden und zudem teilweise noch teurer sind. Bei der Anwendung von Antiparasitika sind viele Faktoren zu bedenken: das Wirkspektrum, das bedeutet das passende Mittel gegen die vorhandenen Parasiten die korrekte Dosierung (genaues Wasservolumen ist wichtig, auch der Filter zählt zum Teichvolumen!) wie lange muss der Wirkstoff im Wasser bleiben um seine volle Wirksamkeit zu entfalten, wie lange ist das Medikament wirksam, muss eventuell nachdosiert werden? hat der Teich einen Abfluss, so dass das Medikament in die Umwelt gelangen könnte? sind schon Resistenzen bekannt? schädigt das Antiparasitikum Kleinstlebewesen in der Umwelt? sind andere Fische im Teich, die das Mittel eventuell nicht vertragen? ist die Wassertemperatur ausreichend hoch? Ichthyophthirius multifiliis

5 64 <> gesundheit Die stetige Zunahme von Resistenzen der Parasiten ist ein weltweites Problem. Diese Resistenzen sind genetisch fixiert, das heißt sie werden an die nächste Generation weitergegeben und die Parasiten passen sich durch Selektion immer neu an die Bedingungen an. Allerdings ist über die Resistenzmechanismen bei Parasiten weit weniger bekannt, als über die der Bakterien. Verschiedene Mechanismen für Resistenzen bei Parasiten kommen in Frage: das Medikament wir durch den Parasiten in einen für ihn unschädlichen Stoff umgewandelt die Parasiten verändern ihre Struktur, so dass das Mittel nicht durch die Membran der Parasiten dringen kann der Rezeptor, an den das Antiparasitikum bindet, wird verändert, so dass es nicht mehr binden kann die Enzyme die durch das Medikament gehemmt werden, werden vom Parasiten vermehrt gebildet, damit kann der Parasit überleben Die stetige Zunahme von Resistenzen der Parasiten ist ein weltweites Problem. Da es den Parasiten schlechthin nicht gibt, sondern viele verschiedene Stämme, die nicht miteinander verwandt sind, sondern nur die gleiche Lebensform haben, gibt es auch kein Allheilmittel, das den Befall beseitigt. Aus diesem Grunde ist es dringend erforderlich, eine genaue Diagnose zu stellen, um ein entsprechendes Präparat zu wählen, das wirksam ist bei dieser Parasitenart. Zum Schutz des eigenen Fisch-Altbestandes und zur Reduzierung des Medikamenteneinsatzes auf ein Minimum, sind Vorbeugemaßnahmen wie Quarantäne und Quarantäneuntersuchungen essentiell. Vor einer Behandlung gegen bakterielle Infektionen oder Parasitenbefall muss immer bedacht werden, dass auch eine ganz andere Ursache dahinter stecken kann. So können diese Präparate die Infektion nicht endgültig beseitigen, wenn der Fisch immungeschwächt ist und somit die körpereigene Abwehrmechanismen ausfallen. Es werden stattdessen immer neue Probleme (zum Beispiel Hautwunden) auftreten. Auch ungünstige Wasserparameter (Ammoniak, Nitrit, Nitrat, ph-wert), die den Fisch konstant belasten, und nicht behoben werden, stören die natürliche Schutzbarriere Haut und Hautschleim und ermöglichen das immer neue Eindringen von Keimen. Parasiten können nicht vollständig eliminiert werden, wenn durch einen natürlichen Zufluss die Möglichkeit besteht, dass jederzeit neue Infektionen stattfinden, oder immer wieder neu zugekaufte Fische in den Altbestand gebracht werden. Auch neue Pflanzen können eine Quelle für Parasiteneinschleppung darstellen. Behandlung mit Kaliumpermanganat

6 gesundheit <> 65 Behandlung mit FM Behandlungsarten Zur Behandlung gibt es gerade bei der antibakteriellen Therapie verschiedene Möglichkeiten, wie die Badebehandlung, die orale Aufnahme, die Verabreichung per Injektion. Wichtig ist es, die richtige Verabreichungsform zu wählen. Ein Hautproblem zum Beispiel wird man eher mit einer Badebehandlung oder eine lokalen Behandlung angehen, ein generalisiertes Problem (Sepsis) durch Injektionen. Bei der Verabreichung per Injektion kann sicher gewährleistet werden, dass das Präparat auf alle Fälle im Fischkörper ankommt, allerdings ist dies im Vergleich zu einer Badebehandlung oder einer Verabreichung übers Futter für den Fisch auch wesentlich stressiger. Die Badebehandlung ist bei einzelnen Tieren in überschaubaren Quarantäneeinrichtungen sicher die einfachste Möglichkeit, wobei hier besonders auf die korrekte Ermittlung der Dosierung (auch Filtervolumen mit einbeziehen) geachtet werden muss. Problematisch ist, dass kranke Koi oft das Futter verweigern, und so natürlich auch nicht das Medikament aufnehmen. Sowohl bei der Behandlung gegen Parasiten als auch gegen Bakterien muss immer daran gedacht werden, dass eine Überdosierung zu Vergiftungen führen kann! Alles in Allem soll zusammenfassend noch einmal gesagt werden, dass eine Behandlung immer gewissenhaft und nie ohne Grund durchgeführt werden soll. Wichtig ist es auch, die Behandlungen durch gutes Management wie Quarantäne und optimale Haltungsbedingungen auf ein Minimum zu beschränken. Die orale Aufnahme eines Präparates kann über Futter oder Leckerbissen erfolgen. Hier ist aber einiges zu beachten: so müssen wasserlösliche Medikamente durch Öl im Futter eingeschlossen werden, da sie sich sonst einfach im Wasser lösen können. Problematisch ist, dass kranke Koi oft das Futter verweigern, und so natürlich auch nicht das Medikament aufnehmen. Eine genaue Dosierung für jeden Fisch ist nicht möglich, da die Tiere unterschiedlich viel Futter aufnehmen werden. Auch ist es schwierig zu überwachen, ob wirklich alle Koi gefressen haben. Es eignen sich auch nicht alle Präparate, da einige nicht sehr gut schmecken, und so von den Fischen verschmäht werden.