GPS German Pharmacovigilance Study Group Arzneimittelsicherheit: Pharmakovigilanzzentren

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1 Arzneimittelsicherheit: Pharmakovigilanzzentren Petra A. Thürmann Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie HELIOS Klinikum Wuppertal Universität Witten/Herdecke

2 Aufgaben Die nationalen PVZ unterstützen in erster Linie die zuständigen Bundesoberbehörden bei der Erfüllung ihres gesetzlich vorgeschriebenen Auftrages auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz. Darüber hinaus sollen sie bei den betroffenen Fachkreisen auch insgesamt die Sensibilität für Fragen der Pharmakovigilanz erhöhen und zur Verbesserung der Pharmakotherapie beitragen.

3 Dabei übernehmen sie folgende Aufgaben: Standardisierte Erfassung und Bewertung von UAW und qualitätsgesicherte Weiterleitung der Berichte an die zuständigen Bundesoberbehörden, Anwendung von Methoden, die eine Schätzung der relativen und der absoluten Häufigkeit von UAWs erlauben, Bearbeitung konkreter Fragen und sonstiger Anforderungen der zuständigen Bundesoberbehörden auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz, Kommunikation mit den Heilberufen, insbesondere Beratung bei Einzelfall-bezogenen Fragen zur Pharmakotherapie sowie Beteiligung an der ärztlichen Weiter- und Fortbildung auf dem Gebiet der Pharmakotherapie.

4 Pharmakovigilanzzentren Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren FAKOS (Berlin / Brandenburg, Prof. Garbe): - Dokumentation und Fall-Kontrollstudie von Arzneimittel-bedingten Blutbildschädigungen - Dokumentation und Fall-Kontroll-Studie von Arzneimittel-bedingter Pankreatitis und Hepatitis Zentrum für Embryonaltoxizität (Berlin, Prof. Schäfer)

5 Pharmakovigilanzzentren Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren FAKOS (Berlin / Brandenburg, Prof. Garbe): - Dokumentation und Fall-Kontrollstudie von Arzneimittel-bedingten Blutbildschädigungen - Dokumentation und Fall-Kontroll-Studie von Arzneimittel-bedingter Pankreatitis und Hepatitis Zentrum für Embryonaltoxizität (Berlin, Prof. Schäfer)

6 Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren Erfassung von Unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zur Hospitalisierung führen erfasst per definitionem schwerwiegende UAWs Sicherheit ambulanter Verordnungen Generierung von Signalen Abschätzung einer Inzidenz

7 Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren B. Drewelow S. Müller G. Haase Rostock Greifswald W. Siegmund K. May Wuppertal BfArM Bonn P. Thürmann J. Szymanski S. Schmiedl I. Günther D. Gruca M. Hippius B. Henzgen Weimar Jena J. Hasford M. Rottenkolber München

8 Erfassung und Bewertung von UAWs, die zur Hospitalisierung führen UAWs, die zur Hospitalisierung in der Inneren Medizin führen Erfassung anhand von Triggerdiagnosen u. Symptomen umfangreiche Dokumentation von Diagnosen, Arzneimitteln, Laborwerten etc. formalisiertes Kausalitätsassessment (Begaud) und Qualitätskontrolle BfArM Fo Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

9 Inzidenzschätzung: Abschätzung der beobachteten Population Definition des Krankenhauseinzugsbereiches: stationäre Aufnahmen nach PLZ alle PLZ, aus welchen kumulativ 60 % (75%) der stat. Aufnahmen stammen (Wennberg et al.) Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

10 Inzidenschätzung: Exposition In der beobachteten Population: Arzneimittelverbrauchsdaten der Apothekenrechenzentren für interessierende Arzneimittel Behandelter Pat./Quartal: mindestens 1 abgegebene Packung eines bestimmten Arzneimittels Fälle: Detaillierte Arzneimittelanamnese und Angaben aus dem Krankenblatt erhoben durch klinische Pharmakologen Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

11 UAWs in der Datenbank UAWs 7487 Fälle Zeitraum /2007 Rostock Jena Greifswald Weimar Häufigkeit UAW-bedingter Kh-Aufnahmen ~ 3% Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

12 Trigger-Symptome für UAW bei stationärer Aufnahme VERDAUUNGSTRAKT STOFFWECHSELSTOERUNGEN HERZRHYTHMUSSTOERUNGEN GENERALISIERTE STOERUNGEN GERINNUNGSSTOERUNGEN HERZ-KREISLAUFSYSTEM LEBER- UND GALLENVERAENDERUNGEN NIERE UND ABLEITENDEN HARNWEGE VERAENDERUNGEN DES ROTEN BLUTBILDS NERVENSYSTEM GEFAESSVERAENDERUNGEN RESPIRATIONSTRAKT HAUT UND HAUTANHANGSGEBILDE MUSKEL- UND SKELETTSYSTEM 2005/2006 ANDERE Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

13 Aktionsplan AMTS 2008/2009 des BMG 3.2 Bereitstellung von Verordnungs- und Anwendungshinweisen für Arzneimittel mit hohem Risiko... - blutgerinnungshemmende Arzneimittel

14 Verdächtige Arzneimittel für UAWs, die zur stationären Aufnahme geführt haben ANTITHROMBOTISCHE MITTEL (B01) ANTIDIABETIKA (A10) DIURETIKA (C03) ANTIPHLOGISTIKA / ANTIRHEUMATIKA (M01) BETA-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONISTEN (C07) RENIN-ANGIOTENSIN-SYSTEM-MITTEL (C09) HERZTHERAPIE (C01) ANALGETIKA (N02) ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEM. ANWENDUNG (J01) CORTICOSTEROIDE SYSTEM. ANWENDG. (H02) IMMUNSUPPRESSIVA (L04) MITTEL BEI OBSTR. ATEMWEGSERKR. (R03) CALCIUMKANALBLOCKER (C08) PSYCHOANALEPTIKA (N06) PSYCHOLEPTIKA (N05) LIPID SENKENDE MITTEL (C10) ANTIEPILEPTIKA (N03) GICHTMITTEL (M04) ANTIHYPERTONIKA (C02) ANTINEOPLASTISCHE MITTEL (L01) SCHILDDRÜSENTHERAPIE (H03) MITTEL B. SÄURE-BEDINGTEN GI-ERKR. (A02) SEXUALHORMONE / GENITALSYSTEM (G03) PERIPHERE VASODILATATOREN (C04) SONSTIGE THERAPEUTIWCHE GRUPPEN 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10% 11% 12% 13% 14% 15% 16% 17% 2005/2006 Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

15 Inzidenzschätzung für ausgewählte Arzneimittel Arzneimittel (gruppe) Anzahl UAWs (n) Anzahl exponierter Patienten (n) Inzidenz UAW-bedingter Krankenhausaufnahmen pro 1000 Exponierte/Quartal (95% CI) Betablocker ,7 [0,6; 0,8] Calciumantagonisten ,6 [0,5; 0,7] ACE-Hemmer ,7 [0,6, 0,8] AT 1 -Blocker ,6 [0,4; 0,8] Phenprocoumon ,3 [4,5; 6,1] Digitalisglykoside ,6 [1,4; 1,9] Diclofenac ,7 (0,6; 0,8) Auswertung für f r Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

16 Inzidenzschätzung von UAW-assoziierten Krankenhausaufnahmen für NSAID Arzneimittel Anzahl UAWs (n) Anzahl Exponierte (n) Inzidenz/1.000 Exponierte /Quartal (95%KI) Indometacin ,3 (0,9;1,9) Diclofenac ,7 (0,6;0,8) Ibuprofen ,4 (0,3;0,5) Rofecoxib ,1 (0,7;1,6) Celecoxib ,1 (0,5;2,0) Auswertung für f r Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

17 Aktionsplan AMTS 2008/2009 des BMG 3.4 Risikominimierung bei der Arzneimitteltherapie spezieller Patientengruppen - Kinder und Jugendliche (PVZ in Planung) - Frauen - Patientinnen und Patienten, die viele Arzneimittel einnehmen - Patientinnen und Patienten im höheren Lebensalter -...

18 Gesamtbevölkerung 2005 (Kreise HRO, DBR, OVP, HGW, Jena, Weimar, Weimar-Land und SHK ) Männer (n = ) Frauen (n = ) Alter Anzahl Gesamtanzahl aller Patienten mit I3/I4-UAW (2000- Juni 2006) Männer (n = 1.393) Frauen (n = 2.268) Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

19 Patientenbezogene Risikofaktoren für UAWs N = Patienten mit wahrscheinlichen/ sehr wahrscheinlichen UAWs (2000 6/2006) N = F mit UAW, n = M (p < 0,001) 69 % der UAWs betrafen Patienten 70 Jahre 32 % der UAWs beruhen auf Interaktionen Alter (J.) Gewicht (kg) Arzneimittel (n) Erkrankungen (n) Frauen 72,3 ± 15,2** 69,6 ± 16,2** 6,0 ± 3,0 4,5 ± 2,1 Männer 65,3 ± 15,7 81,4 ± 16,3 5,6 ± 3,2 4,3 ± 2,2 ** p < 0,001 Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

20 UAWs und Lebensalter Arzneistoff ATC-Code UAWs (n) Insuline und Analoga A10A* ,2 Orale Antidiabetika A10B* ,8 Phenprocoumon B01AA ,5 Digitalisglykoside* C01AA* ,4 Diuretika C03* ,0 Betablocker C07* ,0 ACE-Hemmer C09A* ,0 NSAID M01A* ,0 UAWs 70 J (%) *>90 % Digitoxin Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

21 Gesamtbevölkerung 2005 (Kreise HRO, DBR, OVP, HGW, Jena, Weimar, Weimar-Land und SHK ) Männer (n = ) Frauen (n = ) Alter Anzahl Gesamtanzahl aller Patienten mit I3/I4-UAW durch Digitalisglykoside (2000- Juni 2006) Männer (n = 65) Frauen (n = 251) Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

22 Digitalis-assoziierte UAWs: Dosierungen, Serumspiegel und Interaktionen 90 % der Patienten waren gewichtsbezogen überdosiert 73 % der Patienten wiesen Serumspiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs auf 60 % der UAWs bei Patienten mit Serumspiegeln im therapeutischen Bereich beruhten auf Interaktionen 42,4 % der UAWs wurden als vermeidbar eingestuft Schmiedl et al, Med Klinik 2007

23 Schmiedl et al, Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007 GPS Multimedikation, d.h. Interaktionen als Auslöser für UAWs Pat. mit UAW 70 J (MW ± SD) Pat. mit UAW > 70 J (MW ± SD) p-wert Anzahl Erkrankungen 3,8 ± 2,0 4,8 ± 2,0 < 0,001 Anzahl Arzneimittel Klinisch relevante AM- Interaktionen 5,1 ± 3,2 6,4 ± 2,8 < 0,001 39,8% 54,1% < 0,001

24 UAWs unter Diuretika Anzahl UAWs (n) Wirkstoff Mio DDD ( ) Spironolacton Schleifendiuretika Thiazide Furosemid Torasemid Xipamid HCT Piretanid Spironolacton Frauen Männer N = 290 UAWs unter Diuretika Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

25 Altersspezifische Inzidenz Diuretikaassoziierter Krankenhausaufnahmen Pro Exponierte CI KI to bis ,4 95% CI Alterspezifische Inzidenzen fr Diuretika mit 95% KI PVZ Rostock Altersklassen Altersklassen Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren

26 Arzneimittel der Beer s Liste und UAWs Antithrombotics NSAIDs /Cox 2 inhibitors Insulin Antibiotics Analgesics (non opioids) Beta blockers ACE inhibitors / AT2 bloc... Diuretics Systemic glucocorticoides Neuroleptics/antidepress... Oral antidiabetics Ca-channel blockers Statines Digital glycosides Nitrates/Malsidomin Others IM % of imputable medication Patienten < 65 J Patienten 65 J 97.5% der UAW-auslösenden Medikamente sind nicht IM Platel et al, Basic Clin Pharmacol Toxical 2007

27 Betablocker-UAWs nach Geschlecht und CYP2D6-Metabolismus P = M vs. F für CYP2D6- abhängige Betablocker UAWs (n) metoprolol carvedilol nebivolol propranolol sotalol bisoprolol atenolol Frauen Männer CYP2D6-abhängig CYP2D6-unabhängig Thürmann et al, CP&T 2006

28 UAWs, die zu Krankenhausaufnahmen führen Antikoagulantien, NSAID, Antidiabetika, Diuretika und Digitalisglykoside sind am häufigsten mit UAWs assoziiert, die zur stationären Aufnahme führen Interaktionen spielen bei ca. 40 % der UAWs eine Rolle Menschen im höheren Lebensalter und mit niedrigem Körpergewicht sind besonders häufig von UAWs betroffen Insbesondere hochbetagte Frauen weisen ein hohes Risiko für UAWs auf Genetische Polymorphismen können eine bedeutsame Rolle spielen

29 Pharmakovigilanzzentren Möglichkeiten der Fall-basierten PV: kontinuierliches Monitoring von Arzneimittelrisiken in der Routineversorgung Schätzung der Art und relativen Häufigkeit schwerer UAW der ambulanten Versorgung mittels Arzneimittelverbrauchsdaten empirische Grundlagen für die Risikoabwehr und deren Evaluation rationale Beurteilung der Vermeidbarkeit von UAW

30 Pharmakovigilanzzentren PVZ eignen sich zur Signalgenerierung Pharmakogenetische Untersuchungen lassen sich primär in PV-Studien realisieren Auch positive Daten zur Sicherheit von AM Ergänzung zur Spontanberichtserfassung Ergänzung zu pharmakoepidemiologischen Ansätzen Liefern last but not least Grundlagen für den Aktionsplan AMTS!

31 Danke für Ihre Aufmerksamkeit