Palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms Update 2009

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1 Palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms Update 2009 Prof. Dr. med. Michael Geißler Klinik f. Onkologie, Gastroenterologie und Allgemeine Innere Medizin, Klinikum Esslingen a. N. Einleitung Die aktuelle S3-Leitlinie der DKG/DGVS teilt das Stadium IV in drei klinische Gruppen ein, die eine differenzierte klinische und therapeutische Betrachtungsweise implizieren. Während in den Gruppen 1 (primär resektable Metastasen) und 2a (initial nicht resektable Metastasen mit Chance auf eine sekundäre Resektabilität nach effektiver Konversions-Chemotherapie) trotz metastasiertem Stadium eine Kuration prinzipiell möglich ist, besteht in den klinisch definierten Gruppen 2b und 3 eine rein palliative Situation ohne Chance auf Kuration mit 5-Jahres-Überlebensraten < 2%. Die Gruppe 2b ist charakterisiert durch ein Lebermetastasierungsmuster, welches definitiv chirurgisch nicht mehr resektabel erscheint und mit Tumorsymptomatik, tumorbiologisch raschem Progress oder Organkomplikationen assoziiert ist. In der Gruppe 3 sind dagegen Patienten mit definitiv nicht resektablen Metastasen eingeschlossen, welche entweder technisch oder aufgrund von Komorbiditäten und klinischen Parametern nicht mehr resektabel erscheinen, bei denen aber keine Tumorsymptome und keine Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie bestehen. Die Gruppen 2b und 3 sind daher Inhalt des aktuellen Vortrages zur Palliativtherapie. Stadium IV, Gruppe 2b Patienten, die in die Gruppe 2b klassifiziert werden können, benötigen eine in der Regel intensivierte Polychemotherapie mit dem Ziel eines raschen und verlässlichen Tumoransprechens aufgrund der Tumorsymptomatik und drohender Organkomplikationen. Patienten in der Gruppe 3 müssen oder können dagegen nicht unbedingt intensiviert chemotherapiert werden. Bei diesen Patienten sind auch sequenzielle Chemotherapieansätze sinnvoll. Das Ziel ist hier nicht ein rasches Tumoransprechen nach RECIST-Kriterien, sondern ein möglichst langes progressionsfreies Intervall mit den verschiedenen Therapielinien zu erreichen. Bei Patienten in der Gruppe 2b sollte grundsätzlich eine k-ras-analyse durchgeführt werden, um eine möglichst verlässliche Prädiktion des Tumoransprechens zu erhalten. Sollte ein k-ras-wildtyp vorliegen, liegen aktuell die höchsten

2 Ansprechraten mit den Kombinationen Folfiri-Cetuximab und Folfox-Cetuximab vor. Hier können validierte Ansprechraten zwischen 59 und 79% erreicht werden. Beim Vorliegen einer k-ras-mutation besteht die Möglichkeit das Folfoxiri-Protokoll nach Falcone et al zu verwenden, mit dem ebenfalls Ansprechraten von ca. 60% erreicht werden können. Patienten, die solch intensive Therapien ablehnen oder dafür nicht qualifizieren, können unter Berücksichtigung der spezifischen Nebenwirkungen auch mit einer Bevacizumab-haltigen Kombinations-Chemotherapie (Folfox, Xelox, Folfiri, AIO-modifiziertes Xeliri) behandelt werden. Hierbei gilt es zu berücksichtigen, dass die tatsächlichen Ansprechraten nach RECIST nur bei ca % liegen, insgesamt aber ebenfalls eine hohe Krankheitskontrollrate besteht. Weitere Chemotherapieintensivierungen in dieser Gruppe mit dualer Antikörperblockade des VEGF- und des EGF-Rezeptors durch den simultanen Einsatz von Bevacizumab+Cetuximab oder Bevacizumab+Panitumumab in Verbindung mit einer Standard-Chemotherapie sind nicht sinnvoll, weil diese kombinierten biologischen Therapien keine Verbesserung beim progressionsfreien Überleben im Vergleich zur alleinigen Bevacizumab-haltigen Kombinations-Chemotherapie erzielen können und darüber hinaus mit einer erhöhten Toxizitätsrate einhergehen (PACCE und CAIRO-2 Studien). Stadium IV, Gruppe 3 Bei Patienten der Gruppe 3 ist weniger das Tumoransprechen nach den RECIST- Kriterien wichtig als vielmehr eine lange Progressionsfreiheit. Deshalb können hier entweder sequenzielle Chemotherapieansätze oder wenig toxische Kombinations- Chemotherapien eingesetzt werden. Grundsätzlich können aktuell mit Bevacizumabhaltigen Kombinationschemotherapieprotokollen wie FOLFOX/XELOX oder FOLFIRI/AIO- modifiziertes XELIRI PFS Zeiten von Monaten erreicht werden. Eine sehr gut verträgliche und abenfalls aktive Erstlinientherapie stellt die Kombination eines Fluoropyrimidins mit Bevacizumab dar. Mit dieser wenig toxischen Kombination-Chemotherapie können progressionsfreie Überlebenszeiten in der Erstliniensituation von 8-9 Monaten erzielt werden, was vergleichbar mit klassischen Folfox und Folfiri Therapien ist. Liegen Kontraindikationen für den Einsatz von Bevacizumab vor, kann im Sinne eines sequenziellen Konzeptes analog der CAIRO-, FOCUS- und MAX-Studien auch durchaus mit einer Fluoropyrimidin-Monotherapie, idealerweise mit Capecitabin in der Erstliniensituation begonnen werden. Aktuelle Studien zeigen, dass mit einem solch sequenziellen Vorgehen bei Patienten, die sich nicht für eine intensivierte Chemotherapie qualifizieren oder diese nicht benötigen

3 ähnlich lange Gesamtüberlebenszeiten im Verlauf der Erkrankung erzielt werden können (18-19 Monate) wie bei Patienten, die initial mit einer intensivierten Polychemotherapie behandelt werden. Zweit- und Drittlinientherapien Bei allen Patienten im metastasierten Stadium IV, bei denen keine Kuration mehr erreichbar zu sein scheint, sollte versucht werden, im Verlauf der Erkrankung alle zur Verfügung stehenden Medikamente abhängig von der Erstlinientherapie einzusetzen. Seit dem ASCO 2008 sollte der Einsatz von Panitumumab und Cetuximab nur noch durchgeführt werden, wenn beim Primärtumor oder in einer Lebermetastase ein k- ras-wildtyp nachgewiesen wurde. Eine dauerhafte VEGF-Hemmung durch Beibehaltung des Bevacizumab nach Progression unter einer Bevacizumab-haltigen Chemotherapie in der sequenziellen Folgetherapie (Treatment Beyond Progression) ist aktuell noch nicht ausreichend durch prospektiv randomisierte klinische Studien validiert und sollte daher nur im Rahmen der internationalen AIO-0504-Studie durchgeführt werden. Supportivtherapie, Toxizitätsvermeidung Während Irinotecan-haltige Kombinations-Chemotherapieprotokolle aufgrund der geringeren kumulativen Toxizitäten deutlich über 6 Monate hinaus verabreicht werden können, insbesondere in Verbindung mit Bevacizumab in der Erstliniensituation, ist es in der Praxis meistens notwendig beim Einsatz von Oxaliplatin spätestens nach 4-6 Monaten eine Oxaliplatinpause durchzuführen. Idealerweise sollte dann eine Erhaltungstherapie mit einem Fluoropyrimidin, idealerweise Capecitabine +/- Bevacizumab fortgeführt werden bis zu einem erneuten Tumorprogress. Sollte zu diesem Zeitpunkt keine klinisch relevante PNP mehr bestehen, kann dann eine Oxaliplatin-Reintruduktion diskutiert werden. Aktuelle Studien vom ASCO zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit einer Oxaliplatin-Reintroduktion mit dem Ansprechen der initialen Chemotherapie und insbesondere der progressionsfreien Zeit in dem Oxaliplatin freien Erhaltungstherapie-Intervall korreliert. Aktuelle Daten vom ASCO zeigen ebenfalls, dass es wahrscheinlich möglich ist, durch die konsequente Gabe von Calcium- und Magnesiuminfusionen bei jeder Oxaliplatingabe die Intensität und Rate von neuropathischen Beschwerden zu vermindern. Die begleitende Calcium/Magnesium-

4 Infusion wird inzwischen in vielen Studien und in der klinischen Praxis schon erlaubt bzw. durchgeführt. Dagegen kann die prophylaktische Gabe von Antibiotika, cortisonhaltigen Hautcremes beim Einsatz von Cetuximab oder Panitumumab trotz der ermutigenden Ergebnisse der STEPP-Studie noch nicht generell empfohlen werden. Hier sind weitere placebokontrollierte Studien notwendig. Therapieoptionen nach Progress unter den zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika Letztlich hat der diesjährige ASCO eine eventuelle Möglichkeit aufgezeigt, wie man mit fitten Patienten umgehen kann, bei denen es zu einem Tumorprogress unter allen verfügbaren Chemotherapeutika (Bevacizumab, Cetuximab, Irinotecan, Oxaliplatin, 5-FU/Capecitabine) gekommen ist. Prinzipiell bestehen bei dieser Patientengruppe die Möglichkeiten einer Reintroduktion der am längsten zurückliegenden Firstline-Chemotherapie, darüber hinaus der Einsatz von Mitomycin C mit oder ohne Fluoropyrimidin oder eine Best Supportive Care-Strategie. Der Einsatz von Tyrosinkinase-Hemmern wie Sunitinib oder Sorafenib ist augenblicklich nicht ausreichend validiert, um eine Empfehlung abgeben zu können. Aktuell wurde auf dem ASCO allerdings eine kleine Studie mit 43 Patienten vorgestellt, bei denen die Kombination von Bevacizumab und Everolimus, welche präklinisch Synergismen durch Hemmung von VEGF und mtor besitzen, bei 17 von 43 Patienten eine Krankheitsstabilisierung mit einem progressionsfreien Intervall von ca. 3,3 Monaten erreichen konnte. Dies bei Patienten, die unter Bevacizumab progredient waren. Resektion des Primarius Aktuelle Studien vom ASCO zeigen, dass sich das Gesamtüberleben zwischen Patienten mit primärer Chemotherapie und belassenem Primärtumor und Patienten, bei denen primär der Primarius reseziert wurde und anschließend die palliative Chemotherapie durchgeführt wurde, nicht unterscheidet. Bei 90% der palliativ behandelten Patienten mit belassenem Primärtumor traten im Verlauf der Erkrankung keine relevanten Komplikationen auf, so dass analog der S3 Leitlinie die Empfehlung weiterhin lautet, bei nicht resektabler Metastasierung sofort mit einer Chemotherapie zu beginnen und den Primärtumor zu belassen. Eine initiale Primariusresektion ist nur bei klinisch relevanter Stenosierung und/oder Blutung indiziert.

5 Literatur Verweis auf beigefügten Diasatz