Überleben um jeden Preis...?

Transkript

1 Überleben um jeden Preis...? Prof. Dr. Dirk Arnold Klinik für Internsitische Onkologie Klinik für Tumorbiologie Freiburg

2 Klinische Onkologie: eine Disziplin in der Innere Medizin Wieviele Patienten in einem Krankenhaus leiden an einer internistischen Erkrankung?

3 Klinische Onkologie: eine Disziplin in der Innere Medizin Wieviele Patienten in einem Krankenhaus leiden an einer internistischen Erkrankung? Wieviel % der an einer internistischen Erkrankung leidenden Patienten werden geheilt?

4 Klinische Onkologie: eine Disziplin in der Innere Medizin Wieviele Patienten in einem Krankenhaus leiden an einer internistischen Erkrankung? Wieviel % der an einer internistischen Erkrankung leidenden Patienten werden geheilt? An welchem Formenkreis internistischer Erkrankungen möchten Sie an wenigsten gerne erkranken?

5 Reaktion auf Diagnose Krebs Sturz aus der normalen Wirklichkeit Abgleich mit persönlichen Erfahrungen in Familie und Bekanntenkreis Assoziationen: Tod, Leid, Siechtum, Sterben, Isolation, Abhängigkeit Krebs ist das epochentypische Sinnbild vom schlechten Sterben Alexander Mitscherlich

6 Überlebenszeiten mit chronischen internistischen Erkrankungen Metastasiertes Kolonkarzinom; ÜL ab ED BSC FU --- FOLFIRI/FOLFOX6 --- FOLFOX6/FOLFIRI --- Cetux/Irino/5-FU/FA --- CapOx/Bev --- FOLFIRI/Bev

7 Überlebenszeiten mit chronischen internistischen Erkrankungen Dialyse (high flux vs. low flux) BSC FU --- FOLFIRI/FOLFOX6 --- FOLFOX6/FOLFIRI --- Cetux/Irino/5-FU/FA --- CapOx/Bev --- FOLFIRI/Bev Eknoyan et al., NEJM 2005

8 Überlebenszeiten mit chronischen internistischen Erkrankungen Exazerbierte COPD, Mortalität nach Entlassung BSC FU --- FOLFIRI/FOLFOX6 --- FOLFOX6/FOLFIRI --- Cetux/Irino/5-FU/FA --- CapOx/Bev --- FOLFIRI/Bev Ai-Pinget al., Chest 2005

9 Welche Therapieziele haben wir aus Patienten- und Behandlersicht? Kurative Therapie Heilung! Lange Zeit ohne Rezidiv leben Unnötige Toxizität und unnötige Behandlung vermeiden Lebensqualität bewahren

10 Welche Therapieziele haben wir aus Patienten- und Behandlersicht? Kurative Therapie Heilung! Lange Zeit ohne Rezidiv leben Unnötige Toxizität und unnötige Behandlung vermeiden Lebensqualität bewahren Nicht-kurative Therapie Überleben verlängern Symptome behandeln oder verhindern Lebensqualität herstellen oder bewahren (doch) Heilung ermöglichen?

11 Welche Therapieziele haben wir aus Patienten- und Behandlersicht? Kurative Therapie Heilung! Lange Zeit ohne Rezidiv leben Unnötige Toxizität und unnötige Behandlung vermeiden Lebensqualität bewahren Nicht-kurative Therapie Überleben verlängern Symptome behandeln oder verhindern Lebensqualität herstellen oder bewahren (doch) Heilung ermöglichen?

12 Endpunkte in der Onkologie Gesamtüberleben Surrogatparameter? Progressionsfreies Überleben Symptomfreiheit Toxizität Lebensqualität

13 Endpunkte in der Onkologie Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Symptomfreiheit Toxizität Lebensqualität

14 Endpunkte in der Onkologie Reliabilität Kontext Vergleichbarkeit Validität

15 Nutzenbewertung: Dimension Nutzen in Studien (in Dimension x) Nebenwirkung ( = Sicherheit)

16 Nutzenbewertung: Dimension Nutzen in Studien (in Dimension x) Kosten

17 Nutzenbewertung: Dimension Nutzen in Studien (in Dimension x) Nebenwirkung ( = Sicherheit)

18 Nutzenbewertung: Dimension Nutzen in Studien (in Dimension y) Kosten

19 Nutzenbewertung: Dimension Individueller Nutzen Nutzen des Kollektivs aller Behandelten

20 Endpunkte: Überleben Überleben : wichtig aber vielleicht überbewertet als Endpunkt, historisch- philosophisch bedingt Überleben : Nachweis kann klinisch irrelevant und als Studienendpunkt unethisch sein ( Orphan diseases,...)

21 Gesamtüberleben: Nutzendarstellung am Beispiel kolorektales Karzinom bis heute Gesicherte Therapielinien (vs. BSC) Aktive + zugelassenen Therapieprinzipien (Medikamente) 1 3 5

22 Gesamtüberleben: Nutzendarstellung am Beispiel kolorektales Karzinom bis heute Gesicherte Therapielinien (vs. BSC) Aktive + zugelassenen Therapieprinzipien (Medikamente) Medianes ÜL (Phase III) (Mo.) Progressionsfreies ÜL (Mo.) Anteil am Gesamt-ÜL 48% 39% 39% Therapiedauer 1st line (Mo.) Anteil am Gesamtüberleben 46% 33% 23%

23 Gesamtüberleben: Nutzendarstellung am Beispiel kolorektales Karzinom bis heute Gesicherte Therapielinien (vs. BSC) Aktive + zugelassenen Therapieprinzipien (Medikamente) Medianes ÜL (Phase III) (Mo.) PFS - Dauer 1st line (bis failure of strategy ) (Mo.) Anteil am Gesamt-ÜL 48% 39% 39% Therapiedauer 1st line (Mo.) Anteil am Gesamtüberleben 46% 33% 23%

24 Gesamtüberleben: Nutzendarstellung am Beispiel kolorektales Karzinom bis heute Gesicherte Therapielinien (vs. BSC) Aktive + zugelassenen Therapieprinzipien (Medikamente) Medianes ÜL (Phase III) (Mo.) PFS - Dauer 1st line (bis failure of strategy ) (Mo.) Anteil am Gesamt-ÜL 48% 39% 39% Therapiedauer 1st line (Mo.) Anteil am Gesamtüberleben 46% 33% 23%

25 Bsp. Mamma-Ca.: Therapielinien Hormonelle palliative Therapie Medikamente und Antikörper in der Palliativen Therapie Bewertung des Nutzen? Tod als Endpunkt der Bewertung?

26 Wirksamkeit medikamentöser Therapie: Dauer der Remission Überleben 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Neu Alt 1 Alt 5 Alt 1 Alt 2 Alt 3 Alt 4 Alt 5 Überleben 1 1,5 2 2,5 3 Bewertung des Tod als Endpunkt der Bewertung? Nutzen von NEU? Oder Surrogatparameter Zeit bis zur Progression?

27 Endpunkte: Überleben Überleben : wichtig aber vielleicht überbewertet als Endpunkt, historisch- philosophisch bedingt Überleben : Nachweis kann klinisch irrelevant und als Studienendpunkt unethisch sein ( Orphan diseases, langes Überleben,...) Überleben steht im Kontext der Standards bei den Erkrankungen und üblichen Verbesserungen

28 Frau, 43j, sonst gesund: Adjuvante Therapie lt. Leitlinie? Stadium 5-J-ÜL Vorteil Standard? Kolon-Ca. Moderat tox. orale Thrp. (mono) N+ 10% Ja! N - 3% nein

29 Frau, 43j, sonst gesund: Adjuvante Therapie lt. Leitlinie? Stadium 5-J-ÜL Vorteil Standard? Kolon-Ca. Moderat tox. orale Thrp. (mono) N+ 10% Ja! N - 3% nein Mamma- Ca. Aggressive Kombinations- Thrp. +/- Radiothr. N+ 12% Ja! N - ca. 2% Ja!

30 Dynamik der therapeutischen Verbesserung in der Onkologie Überlebenszeit Sprungentwicklung Entwicklungsjahre

31 Dynamik der therapeutischen Verbesserung in der gastrointestinalen Onkologie Sprungentwicklung Schrittentwicklung Überlebenszeit Aaaah, endlich, große Verbesserung...! Überlebenszeit Naja, allenfalls minimaler Effekt... Entwicklungsjahre Entwicklungsjahre

32 Time to event Parameter (z.b. PFS) Bedingung: Korrelation von PFS mit ÜL Relevante Verbesserung Adäquate Sicherung des Endpunkts Cave: PFS und DFS sind Radiologieparameter abhängig vom Untersuchungsintervall und -qualität

33 Korrelation von PFS mit ÜL beim KRK N=19886 pts. 87 treatment arms Tang et al., J Clin Oncol 2007

34 Time to event -Parameter: Probleme in der Übersetzung zum ÜL o Eventnachweis (z.b Bildgebung) ist der eigentliche Endpunkt o Prüfplanrealität Realität der Versorgung o Cross over und Treatment beyond progression o Therapielinien verwässern den Erstlinieneffekt hinsichtlich gesamten ÜL o Behandlungsdauer: maßgeblicher neuer Einflussfaktor

35 Lebensqualitätsmessung / PRO Validität? ( Parameter) Auf welcher Datenbasis messen wir? Präferentielle Interaktionen?

36 Nutzenabschätzung: Wodurch? Instrumente zur Bewertung von RCT s und Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

37 Nutzenabschätzung: Wodurch? Instrumente zur Bewertung von RCT s und Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

38 Nutzenabschätzung: Wodurch? Instrumente zur Bewertung von RCT s und Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

39 Nutzenabschätzung: Wodurch? Instrumente zur Bewertung von RCT s und Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

40 Nutzenabschätzung: Wodurch? Instrumente zur Bewertung von RCT s und Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

41 Nutzenabschätzung: Wodurch? (Neue) Instrumente: Bewertung von RCT / Metaanalysen Metaanalysen Evidenz durch randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Übersetzung...? Evidenz durch Versorgungsforschungsstudie Beobachtung in der klinischen Praxis Verlauf / Nutzen des individuellen Patienten

42 Endpunkte in der Onkologie Gesamtüberleben Surrogatparameter? Progressionsfreies Überleben Symptomfreiheit Toxizität Lebensqualität

43 Frühe Nutzenbewertung neuer Arzneimittel Wörmann et al., Schriftreihe DGHO 2015

44 Wörmann et al., Schriftreihe DGHO 2015

45 Wörmann et al., Schriftreihe DGHO 2015

46 Wörmann et al., Schriftreihe DGHO 2015

47 Lebensqualitätsmessung / PRO Validität? ( Parameter) Auf welcher Datenbasis messen wir? Präferentielle Interaktionen?...das ist der einzig validierte Fragebogen...

48 Lebensqualitätsmessung / PRO Validität? ( Parameter) Auf welcher Datenbasis messen wir?

49 Emotionale Funktion Kognitive Funktion GHS/QoL score Rollenfunktion Körperliche Funktion Soziale Funktion LQ - KRK 0207 Quality of Life (QoL) in patients with metastatic colorectal cancer receiving maintenance therapy after first-line inductive treatment: A QoL analysis from the AIO KRK 0207 phase III trial. J.Quidde; S.Hegewisch-Becker; U.Graeven; C. A. Lerchenmüller; B.Killing; R.Depenbusch; C-C.Steffens; T. Lange, G.Dietrich; N.Marschner; D. Arnold on behalf of the AIO CRC Study Group Funktionsskalen: Maintenance GHS/QoL im Verlauf der Maintenance ,0 70,0 Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24 60,0 50,0 40, Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24 Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24 Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24 Woche 0 Woche 06 Woche 12 Woche 18 Woche 24 Rücklauf: 100 Maintenance FU/Bev 55, ,4 53,4 55,4 55, Bev 55, ,8 58,9 FU/Bev 58 54, Ø Tx 70 Bev 55, ,2 58,3 58, % 98% 99% 97% keine Therapie 97% Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24 P = 0,27 IW 24 MW 06 MW 12 MW 18 MW 24 Chang et al., ASCO 2015; Quidde et al., ESMO 2014 IW = Induktion Woche MW = Maintenance Woche

50 PRIME trial: Quality-adjusted survival in pts with RAS WT mcrc receiving 1L with FOLFOX-pmab vs. FOLFOX alone Background:...the quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment (Q-TWiST) method to compare quality-adjusted survival between the treatment arms of PRIME. Methods: AUC of the survival curve (AUSC) was estimated using the nonparametric KM method (48 months follow-up). The AUSC was partitioned into three health states: toxicity (TOX), TWiST (i.e., PFS minus TOX) relapse (REL, ie, OS minus PFS). The durations of the health states were then adjusted using utility weights derived from patient-reported EuroQoL 5 measures. A sensitivity analysis, with grade 2, 3, and 4 adverse events classified as TOX, was performed. Wang et al., ASCO 2015; # 3543

51 PRIME trial: Quality-adjusted survival in pts with RAS WT mcrc receiving 1L with FOLFOX-pmab vs. FOLFOX alone FOLFOX pmab FOLFOX alone Wang et al., ASCO 2015; # 3543

52 Lebensqualitätsmessung / PRO Validität? ( Parameter) Auf welcher Datenbasis messen wir? Präferentielle Interaktionen?

53 How Well Do We Communicate with Patients Concerning Adjuvant Therapy? Physician Predictions vs. Patient Responses Patients Clinical Investigators Medical Oncologists Would you be treated again for this benefit? 68% 59% 57% 52% 48% 50% 77% 72% 83% 88% 35 % 36 % 28% 29% % % % % 1% 1% 3% 5% 5% 10% 50% 49% 20% 19% 20% 17% 50% 45% 20% 15% 50% 40% 150 pts.,; Reduction in Risk of Recurrence Love et al., ASCO 2008

54 Endpunkte in der Onkologie Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Symptomfreiheit Toxizität Lebensqualität

55 Continuous Input for Magnitude of Clinical Benefit Scale during development Statisticians ESMO Faculty ESMO, Magnitude of Clinical Benefit Scale for new anticancer drugs STAKE HOLDERS Experts from sister societies (ASCO, JSMO ) Nurses, Patients

56 * Partly based on initial work N Cherny and A Sobrero Factors taken into account for ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale HR, Long term survival, RR Overall survival, Progression free survival Quality of Life Prognosis of the condition Magnitude of Clinically Benefit Toxicity Costs

57 3 Rules, #1 ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 1. Analysis of phase III trials a. Priority: registration trials forming basis for EMA approval, and therefore well powered & showing statistically significant improvement. b. Careful analyses control arm and identification of endpoints. c. Check subgroup analysis. In negative phase III trials often based on emerging candidate biomarkers. They can reveal apparent benefits in the primary endpoint via a subgroup. unplanned not in EMCBS considered «hypothesis-generating», requires confirmation in an independent data-set preplanned in EMCBS when 3 subgroups defined «a priori»: benefit in a subgroup for the primary endpoint can be «scaled», provided adjusted for multiple comparisons

58 3 Rules, #2 ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 2. a. More than one outcome may be applicable b. For a required HR, not the point estimate but the 95% CI estimated based on the observed HR in the trial should encompass the required HR Examp e:forthresho dsetathr 0.70 it is the lower limit of the 95%CI which has to be 0.70 Trial X Trial Y Trial Z Trial X does not qualify Trials Y and Z do qualify HR

59 3 Rules, #3 1. Ni ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 2. Ni 3. Check for: indicators of toxicity global QoL advantage using validated scale if applicable quality of life toxicity Report final adjusted grade taken into account toxicity and QoL when applicable

60 How will the ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale potentially be used? When a new anticancer drug is EMA approved, its benefit will be «scaled» by a dedicated ESMO committee Drugs which obtain the highest 4 and 5 score: 1. will be highlighted in the ESMO guidelines 2. represent the highest priority for rapid endorsement by national bodies across Europe

61 Downloaded from by guest on June 16, 2015 The ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale Table 6: Field testing ESMO-MCBS v1.0: Colorectal Cancer Medication Trial name Setting FOLFOX4 +/-panitumumab Panitumumab + mfolfox6 vs bevacizumab +mfolfox6 FOLFIRI +/- cetuximab Cetuximab vs best supportive care FOLFOX4 +/-panitumumab FOLFIRI +/- cetuximab PRIME PEAK CRYSTAL PRIME CRYSTAL 1st line metastatic (Post hoc KRAS, NRAS BRAF WT) 1st line metastatic WT) (KRAS- 1st line metastatic stratified for KRAS-WT (Post hoc KRAS, NRAS WT) Refractory metastatic KRAS- WT 1st line metastatic KRAS- WT 1st line metastatic stratified for KRAS-WT Primar y outco me PFS control COLORECTAL CANCER PFS gain PFS HR OS control OS gain OS HR QoL Toxicity ESM0- MCBS PFS 7.9 mth 2.3 mth 0.72 ( ) 20.2 mth 5.8 mth 0.78 ( ) 4 [62] PFS NS 24.3 mth 9.9 mth 0.62 ( ) 4* [103] PFS 8.4 mth 3.0 mth 0.56 ( ) 20.2 mth 8.2 mth 0.69 ( ) OS 1.9 mth 1.8 mth 0.4 ( ) 4.8 mth 4.7 mth 0.55 ( ref 4 [65] PFS 8 mth 1.6 mth 0.80 ( ) 19.4 mth 4.4 mth 0.83 ( ) 3 [60, 61] PFS 8.4 mth 1.5 mth 0.70 ( ) 20 mth 3.5 mth 0.80 ( ) 4 [104] 3 [63, 64] ILF +/- bevacizumab 1st line metastatic OS 15.6 mth 4.7 mth 0.66 ( ) 3 [105] 2nd line metastatic KRAS- FOLFIRI +/- panitumumab PFS 3.9 mth 2 mth 0.73 ( ) [106] WT 3 FOLFOX+/- bevacizumab vs 2nd line metastatic after E3200 OS 10.8 mth 2.1 mth 0.75 ( ) 2 [107] bevacizumab alone FOLFIRI Panitumumab, vs best 3rd line metastatic PFS 7.3 wk 5 wk 0.45 ( ) 2 [108] supportive care stratified for KRAS FOLFIRI bevacizumab vs 1st line metastatic PFS 9.7 mth 2.4 mth 0.75 ( ) NS 2 [109] FOLFOXIRI bevacizumab 3rd line or beyond TAS-102 vs placebo CONCOURSE OS 5.3 mth 1.8 mth 0.68 ( ) 2 [110] metastatic Regorafenib vs placebo CORRECT 3rd line metastatic OS 5 mth 1.4 mth 077 ( ) 1 [111] 2nd line chemotherapy +/- bevacizumab FOLFIRI+/- aflibercept FOLFIRI +/-Ramucirumab *unbalanced crossover ML18147 VELOUR RAISE 2nd line beyond progression on bevacizumab 2nd line after oxaliplatin based treatment 2 nd line metastatic after bevacizumab, oxaliplatin, fluoropyrimidine OS 9.6 mth 1.5 mth 0 81 ( ) 1 [112] OS 4.7 mth 2.2 mth 0.76 ( ) 12.1 mth 1.5 mth 0.82 ( ) 1 [113] OS 11.7 mth 1.6 mth 0.84 ( ) 1 [114] Cherny et al., Annals of Oncology 2015, presented at ASCO 2015

62 Zusammenfassung Die präzise Definition - und Hierarchisierung! - von Endpunkten kann nur mit den Experten (Fachgesellschaften, Methodikern, Patientenvertretern) im Kontext der Erkrankung, Versorgungssituation, wissenschaftlichen Methodik erfolgen Evidenz kann sich während des Verlaufs einer Zulassung ändern, ggf. ist eine Neubewertung erforderlich

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64 Wie groß ist der Nutzen wirklich? Im Kontext der Patientenfaktoren? untypisches Patientenkollektiv (Komorbidität etc.): Toxizität? Genetische / biologische Heterogenität Im Kontext der Therapiepraxis? Therapiedauer / -intensität? Im Kontext des Versorgungssystems? Auswirkung auf Endpunkte