Fallvorstellung R. Müller, Medizinische Klinik II, 5 Süd Tagesklinik

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1 Fallvorstellung R. Müller, Medizinische Klinik II, 5 Süd Tagesklinik

2 79-jähriger Patient 11/2006 auswärtig Zufallsbefund einer diskreten Leukopenie und makrozytären Anämie 01/07 Vorstellung mit zunehmender Zytopenie in Verlaufskontrollen Leukozyten 1740/µl Hb 11,7 g/dl Thrombozyten /µl Differential-BB: 1 Stabkerniger, 61 Segmentkernige, 2 Eosinophile, 36 Lymphozyten guter Allgemeinzustand, bek. KHK mit Z.n. PTCA 1991, art. Hypertonie, chron. Niereninsuffizienz (Krea 1,7mg/dl)

3 Knochenmarkdiagnostik 02/07: Zytologisch leicht hyperzelluläres Knochenmark, dysplastische Hämatopoese, mit 11% erhöhter Blastenanteil Histologisch normozelluläres KM, ausreifende Hämatopoese, Erhöhung CD34+, CD117+ Blasten (8%) Zytogenetik/FISH: zytogenet. Monosomie 7 (7/22 Metaphasen); Interphase-FISH: Monosomie in 7 von 34 analysierbaren Interphase-Kernen

4 KM-Zytologie (02/07):

5 übrige Diagnostik: Virusserologien: PVB19 IgG+, IgM -, CMV-IgG/IgM neg., EBV IgG+, IgM neg., HHV6 u. HIV neg. Rö-Thorax: altersentsprechend unauffälliger Herz- /Lungen-/Gefäßbefund EKG: SR, 87/min, Q in II, III, avf, vereinbar mit altem Hinterwandinfarkt

6 Diagnose: Myelodysplastisches Syndrom Klassifikation (WHO 2001): RA/+RS Refraktäre Anämie/+ Ringsideroblasten Einlinien MDS (erythropoetische Dysplasie)/ mit <15% Ringsideroblasten) RCMD/+RS RAEB-1 RAEB-2 5q- MDS-U Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie/ + Ringsideroblasten Refrakträe Anämie mit Blastenexzess-1 (5-9% im KM) Refraktäre Anämie mit Blastenexzess-2 (10-19% im KM) 5q- Syndrom Unclassified MDS Mind. 2 Zellreihen betroffen/>15% Ringsideroblasten Ein-/Mehrlinien-MDS, keine Auer- Stäbchen Ein-/Mehrlinien-MDS, evtl. Auerstäbchen Isolierter 5q- Defekt

7 MDS: Prognostische Gesichtspunkte International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997) 0 0,5 1 1,5 2 KM-Blasten (%) < Karyotyp günstig intermed. ungünstig Zytopenien 0/1 2/3 Günstiger Karyotyp: Ungünstiger Karyotyp: Intermediärer Karyotyp: Zytopenien: -y, del(5q), del(20q) komplexe (>=3) Aberrationen, Anomalien am Chromosom 7 andere Abnormalitäten Granulozyten <1500/µl; Hb <10g/dl; Thrombozyten <100000/µl

8 MDS: Prognostische Gesichtspunkte International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997) SCORE Transformation AML (nach n Jahren AML bei 25%) Mittleres Überleben 0 Low 9,4 Jahre 65 Monate 0,5-1 Intermediär-1 (int1) 3,3 Jahre 40 Monate 1,5-2 Intermediär-2 (int2) 1,1 Jahr 14 Monate >=2,5 high 2-3 Monate 5 Monate

9 MDS: Prognostische Gesichtspunkte International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997)

10 Unser Patient: <1500 ANC/µl = 0 Punkte Monosomie 7 als ungünstiger zytogenet. Faktor = 1 Punkt 11% Blasten im Knochenmark = 1,5 Punkte IPSS-Score 2,5 => high risk, mittleres Überleben 5 Monate!

11 MDS: Therapeutische Optionen biologische Verfahren/Verfahren zur Beeinflussung des path. Klons G-CSF EPO Immunsuppression (CSA, ATG): erfolgsversprechend insbesondere bei hypoplastischem MDS, Thrombopenie, HLA-DR15 Verfahren zur Elimination des path. Klons Polychemotherapie v. AML-Typ Allogene Stammzelltransplantation Supportivtherapie Hämotherapie Eisenchelatoren Antibiotika

12 MDS: neue Substanzen Decitabine (Dacogen ): Cytosin-Nukleosidanalogon Wirkung: Einbau in DNA und Störung der DNA- Methyltransferase Hemmung der DNA-Methylierung Aktivierung zuvor hypermethylierter (=supprimierter) Gene DNA Methylierung führt zur Suppression der Expression des betroffenen Gens (gene silencing) Rationale: aberrante Hypermethylation differenzierungsinduzierender Gene in MDS, die zum Differenzierungsblock führt (z.b. p15)

13 MDS: neue Substanzen Decitabine (Dacogen ): Phase III-Daten (Kantarjian et al., 2006): n=170; ORR 17%, 9% CR, 13% Hematologic improvement; 10,3 Monate mediane Responsedauer; Zeit bis zur AML-Progression verlängert Verabreichung: 15mg/m 2 über 3h i.v. alle 8h über 3d (135mg/m 2 /Zyklus); Wdh. Wo. 6 Nebenwirkungen: häufig: Myelotoxizität Selten: Nausea, Leberenzymerhöhung, Haarausfall FDA-Zulassung, bei uns Phase III EORTC Studie

14 MDS: neue Substanzen 5-Azacitidine (Vidaza ): Cytidin-Nucleosidanalogon Wirkung: Hemmung DNA- Methyltransferase Nebenwirkungen: Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Fieber Phase III Daten: CALGB 9221 Studie ORR (CR+PR) 16% vs. 0% bei best supportive care FDA-Zulassung

15 MDS: neue Substanzen Lenalidomid (Revlimid ): Thalidomid-Analogon Immunmodulator (IMiD) Suppression proinflammatorischer Zytokine (TNFα, COX2) Aktivierung von T- und NK-Zellen Angiogenesehemmung (VEGF, bfgf) Nebenwirkungen: Keine Neuropathie wie bei Thalidomid Myelosuppression Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Pruritus, Exanthem, Schwindel

16 MDS: neue Substanzen Lenalidomid (Revlimid ): MDS003 Studie Phase II (Lenalidomid in 5q-): 67% wurden transfusionsunabhängig (major erythroid response); 9% minor erythroid response (- 50% Transfusionsfrequenz) Zytogenetisches Ansprechen in 42% (komplett) Dauer der Transfusionsunabhängigkeit: Median 2,2 Jahre Toxizität: Myelosuppression mit Grad 3/4 Neutropenie in 55%; Grad 3/4 Thrombozytopenie in 44%; Rückgang n. 6-8 Wo. parallel zum erythrozytären Response

17 MDS: neue Substanzen Lenalidomid (Revlimid ): Non 5q- Syndrom: ASH 2006: Langzeitergebnisse mit Lenalidomid bei Pat. OHNE 5q-Deletion (#250, Raza et al.) P. mit zumeist low/int I IPSS (78%) und normalem Karyotyp (77%) oder Non-del5q- Abnormalitäten Gesamtansprechen Hb: 43%, davon Transfusionsunabhängigkeit: 26% Mediane Response: 41 Wochen

18 MDS: neue Substanzen Supportivtherapie Eisenchelatortherapie iron chelation therapy improves survival in low/int-1- MDS (Leitch et al., ASH 2006) Insbes. für Pat. refraktärer Anämie (RA) gezeigt, da längeres Survival dieser Patientengruppe bisher Deferoxamin (Desferal ); s.c. Infusion über 8-12h über Nacht

19 MDS: neue Substanzen Supportivtherapie Deferasirox (EXJADE ): oral verfügbare, einmal täglich applizierter Eisenchelator Seit August 2006 in EU zugelassen Dosis: mg/kg KI: Kreatinin-Clearance <60ml/min Nebenwirkungen: Kreatinin-Erhöhung (reversibel) Transaminasen-Anstieg Exanthem Hör- und Sehstörungen (12-monatiges Monitoring)

20 Unser Patient: IPSS high risk, 79 Jahre, Komorbidität Studieneinschluß Intravenöses niedrigdosierts Decitabine versus Supportive care in älteren Patienten mit primärem MDS (>10 % Blasten oder high-risk Zytogenetik), sekundärem MDS oder CMML, die sich für eine intensive Therapie nicht qualifizieren: an EORTC-German MDS Study Group randomized phase III study Randomisierung in best supportive care-arm

21 Verlauf: Regelmäßige (alle 2-3 Wo.) Vorstellungen Tagesklinik 5 Süd Subjektives Wohlbefinden Zunächst keine infektiologische Problematik Keine Blutungskomplikationen Keine Anämiesymptomatik, insbes. keine kardiale Symtomatik bei Z.n. PTCA bei KHK CrP-Erhöhung 15 mg/dl 04/07; kein Fieber, Rö-Thorax: keine Infiltrate Prophylaktische Antibiose mit Tavanic 250 mg/d (Krea-Cl 38ml/min) vor Urlaubsreise ca. alle 4 Wochen Transfusion von 2 LAEs

22 Verlauf: Leukozyten (/µl)

23 Verlauf: Neutrophile (/µl)

24 Verlauf: Thrombozyten (/µl)

25 Verlauf: Hb (g/dl)/lae's Hämoglobin 2 LAE's

26 Verlauf: Vorstellung Anfang Mai Differentialblutbild 11% Blasten! Klinik: weiterhin asymptomatisch erneute Knochenmarkdiagnostik: 66% Blasten in der Zytologie im Sinne einer Progression des bekannten MDS in eine akute myeloische Leukämie

27 KM-Zytologie (05/07):

28 AML in elderly Appelbaum et al. 2001, Am Soc Hematol Educ Programm

29 AML in elderly Probleme: Häufig ungünstige Zytogenetik (z.b. Veränderungen an Chromosom 5, 7, 17) Hohe MDR (multidrug resistence) Expression, die zu Chemotherapieresistenz führt Häufig AML aus MDS Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand

30 AML in elderly Optionen: Standard Therapie/dosisred. allogene Transplantation Neue Substanzen im Rahmen von Studien Best supportive care

31 AML in elderly AML Standardtherapie Kombination aus Anthrazyklin (z.b. Daunorubicin) x 3 d/cytyrabin x 7 d Mediane Zeit von Behandlung bis Tod 5-10 Monate! CR induktion in 45-55%, DFS nach 3 Jahren <15%!

32 AML in elderly Studien/neue Substanzen: Mylotarg (Gemtuzumab-Ozogamicin) Anti-CD33 gekoppelt an Ozogamicin Bindung an CD33 auf AML- Blasten Internalisierung Freisetzung von Ozogamicin im Lysosom Bindung an DNA und Induktion von Doppelstrangbrüchen Derzeit Evaluation in Studien in Kombination mit MICE -Chemotherapie EORTC AML17 Studie

33 AML in elderly Studien/neue Substanzen: FLT3-Inhibitoren FLT3-Mutationen in 30-35% aller AML nachweisbar Neben NPM-Mutationen eine der häufigsten Aberrationen bei der AML führen zu konstitutiver Aktivierung der Tyrosinkinase und proliferativer/ differenzierungshemmender Signaltransduktion FLT3-Mutationen stellen neg. prognostische Marker dar

34 AML in elderly Studien/neue Substanzen: FLT3-Inhibitoren (z.b. PKC-412) PKC-412 Oraler FLT3-Inhibitor 50mg p.o. 2x täglich In Kombination mit Daunorubicin/Cytarabin % CR bei Wildtyp-FLT3 92% CR bei mutierten FLT3

35 AML in elderly Studien/neue Substanzen: Weitere Zielstrukturen der AML-Signaltransduktion RAS Farnesyltransferaseinhibitoren MDR-Modulatoren Ciclosporin A, PSC-833, LY PI3Kinase/Akt-Pathway mtor-inhibitoren MAPK-Pathway Sorafenib Epigenetik Decitabine neue Chemotherapeutika Purinnucleosidanaloga (z.b. Clofarabine) Alkylierende Substanzen (z.b. Cloretazine)..

36 Verlauf: aktuell: peripheres Blut: stabil, keine Zunahme des Transfusionsbedarfes Keine Infektionen Methylierungshemmung mit Decitabine nicht möglich, da kein crossover aus dem Best supportive care-arm in Decitabine Arm möglich Weiterhin Best supportive Care Optionen: z.b. low dose AraC, orales Melphalan

37 Vielen Dank!