Genetische Untersuchungen und Familienscreening

Transkript

1 Genetische Untersuchungen und Familienscreening Fortbildung Kardiologische Gemeinschaftspraxis Kursaal, Hotel Allegro Bern 1. März 2012 Dr Siv Fokstuen Medizinische Genetik, Universitätsspital Genf Kardiologische Gemeinschaftspraxis Bern

2 Programm! Einführung : Medizinische Genetik Kardiogenetik! Fallbeispiele : Arrythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie Hypertrophe Kardiomyopathie Long QT Syndrom! Schlussfolgerungen

3 Das menschliche Erbgut 46 Chromosomen DNA : ~ 3 Billionen Basenpaare ~ Gene (Chromosome 1 : > ; Chromosome Y : 122)

4 Das menschliche Erbgut Karyotype (Chromosomenanalyse) Molekulargenetische Analyse (Genanalyse) Sanger sequencing High throughput sequencing

5 Autosomal dominanter Erbgang : HKM " " " " " " " "! Vertikaler Erbgang (Erkrankung wird von einer Generation zur nächsten vererbt)! Frauen und Männer gleichermassen betroffen! Bereits ein verändertes Gen verursacht die Erkrankung (Heterozygotie)! Wiederholungsrisiko : 50 %

6 Mutation HGMD, CardioGenomics Krankheitsverursachende Sequenzveränderung des Erbgutes Polymorphismus (SNP) dbsnp (rs ) Alleine nicht krankheitsverursachende Sequenzveränderung des Erbgutes Kommt mit einer gewissen Frequenz in der Gesamtbevölkerung vor (> 1%) Kann ein «Modifier» sein Genanalyse tcaaaaaaaagaagaaaaaaatctggcaccacttcccctagttcactgagaaaagtgacgccctcagcctctgtcact ggtcctaggaagaccctttgggagctctcactcagggccacactcaggacccccgttgtggggctggccgccttcctt ctaaagcacctggaggaaggaaggagggggtcaatgcgagcctcaatccccaggcgagtgtgccccttttaaagatga gggaaccgaggctcagagaaggaaaggacttgcctggcgtcacacagctagcctaagatggtgaggtcaggagctccc tggcaacacccaggctgccgtaccgtctcctgcatcagactgagcctccatcgggctcctcccacagccccaggcggg cccctgagtaggggctctcagcttgtgtggaggtcccccaggaacaccaccccgatccagcctccatggaggctcttg ccggccactgggaggggccggtgcaccctgggcagcccctgccagggccctgagacccgagcctccccgccgagggca cctgtctcggctttgccccattcgagcagggccctcgccgaggcaggacagggccacattcggaagtgagagttctct gagtcccgcacagagcgagtctctgtccccagcccccaaggcagctgccctggtgggtgagtcaggccaggcccggag acttcccgagagcgagggagggacagcagcgcctccatcacagggaagtgtccctgcgggaggccctggccctgattg ggcgccggggcggagcggcctttgctctttgcgtggtcgcgggggtataacagcggcgcgcgtggctcgcagaccggg gagacgggcgggcgcacagccggcgcggaggccccacagccccgccgggacccgaggccaagcgaggggctgccagtg tcccgggacccaccgcgtccgccccagccccgggtccccgcgcccacccc atggcgacggacgcggcgctacgccggc ttctgaggctgcaccgcacggagatcgcggtggccgtggacagcgccttcccactgctgcacgcgctggctgaccacg acgtggtccccgaggacaagtttcag gtgggctccccgcccgccccccgctgcccccaggccctgtgagccagggata gtccccggggaagttccaggaggaccccgcccctccagatccccaagcccctccagccttccccaactccctccccac aaggagccaggggcgtccctgatgacaagttagaagttggtccccttcccccagccgtccccacacctcacccccaag ccaagggaatggcctccaggttcccccagccccaccctcaacacccctacaccaccacctgactccaccacaagccga ggagatgggcgtggagctgtccaggtcgccagcgcctctgcctgggagctccaccctctagtcatgatggagatgggc aggccgcagggtgtgggggaccatggcagggaccctcatgccaccccactgcag gagacgcttcatctgaaggaaaag gagggctgcccccaggccttccacgccctcctgtcctggctgctgacccaggactccacagccatcctggacttctgg agggtgctgttcaaggactacaacctggagcgctatggccggctgcagcccatcctggacagcttccccaaag gtggg tcctggtggactcagccatgctgggggcctggggcagctgctgtcacctgctcagcccagctggactggaaccggagt ggtgtttgaggagcccgtgggtgatgttccaggaccgtcttggatcctaagaggcaaaggggccaggcctcacctgtc tggccaaggtgtccagttctggggcccaccctacccctggagaaaaccctgaggttgggaccctgctcctgcccctga gctgcagatgtggacctcagccagccccggaaggggaggaagcccccggccgtccccaaggctttggtaccgccaccc agactccccaccaagaggaaggcctcagaagaggctcgagctgccgcgccagcagccctgactccaaggggcaccgcc agcccagtaccctccctgcaggggaagccagccagggtctccagtcttcccgggcttccccgggagcccacgccccc tccccacccgggctcccacccactgggtgtggggccagcctgcctggggctgtgggggtctcctctgggtactagacc cacacactggaccagcctctcagctccctcctgcctgaaggctgagctccccggagctggtgaagtaggcgggcgggt ctcatttcccttttactgatgagaaaccagagcccggcaaagggactacccagcactggaccgccccctccacgccct cccaccgcgggcccctgcccaccggcactcacccccactgagaggggaggccaggctgcccccagctcccccattcag gctctcaactgaaggccaagccccccaagaagccggagagcagcgcagagcagcagcgccttccactcgggaacg gtg agcggggcccagtgggagcgcctcccttctccctggccaggggcaaggggtcaggggtcagagcagggcctgccctct gagaccctgtcctaggggctggggacgtgctggcctggtgtgtcattccaagggcctaagctgcaccaccagacccag gaaggggacaccttgggtctaagcatgatcttgccagtcgcccctgcccccactgcaccctggttctgggaccccctt ctcaggcaccttctctgcccgtccactccctatccttcaggaccagcctagacatagcttcctccagaaaatcatccc tggcccccagctgcatgcaggctgaacccttcctgtccccttctccttccttcccagggcactggactccagagaccc cctatctccctgagggcagagcctaggaactctgtgtccctcccggcacaatacagggcccatgtcatgggggggtgg gtctggtcattggtcatgccttcctatccattgtgccagctctgctgacactgccaccccccagcacacgcacacttg ggtgcacacacgaacacacacattctcatgtctctgcacttacctgtgggctgtctgcacatggcagggctgggtccc ctccttggcctgccctggctggaaggaaagggctctgcagcccagtgctgcctgcttctggcatagagtatgtgcttg ggaacagtcttccccacgggtgaccccaatgggtgttccctttcccag ggattcagaccatgtcagcttcagtccaga gagctgtggccatgtcctccggggacgtcccgggagcccgaggggccgtggaggggatcctcatccagcaggtgtttg agtca gtagacgctgtggcggggagatggggctgatggggagacccaggctccaagatggaaggaggaccacgcccc tttgcatcctggtggtcccacagcagaccggactgttgctcaggtagccagagtttctgcctgtggttctgctgactt tggaggaggagggtgagcactgaagtctccctgtcgggggaccttctgcaaggccagcggtccaggcccacatcccca cccgggatgtacagcactccccagtcacctccatccatgtgcatgggccctcctgggccatggggttgcatccttaga aagttctgcctgtgctgctgagaccctccagggtatcggcattcttcaaccaggacagcctgtagcatagcgtccttg ccccccataccctggccagcctgcagcatcctcgcccgccattccctggccagccgctgaccccatgcaatcaccagt gccatctgaccagggcacagcagggccgctggtggcagacccaccgtgccatcggggcattccatctcaagtccctga cacggtgtctcctcggtgctggacatgggctgggaacaccaagcacagccagggccctggtcttgcacctctggatgg tcccaaggcccactgtgttacttcctaaggctgttggttaaattggcacaaactgggaggcttgaaatgacagaaatg ccaacatcgaggtgtctcggggccacactccctctggaggctccagggaagaatccttccttgtgtctcccagctgct ggtcattatgggggtacccctgtgctccttgttcctgggctcaggacccaccgctccagcctctgcttctgtggtctc acagctgtctcccacgtgtcctctttataaggacaccagtcattgaacttatggtccagtgtgacctcatcttaacta atcacatctacaaagaccctgatttcaagtaaggtcacactctgaggttctgggtggacgtgaacttcgggggacgct gttgaacaccctggtgtagatccaggacaatccccgggccccagactcgactggggtgggggcgggctggaggaatgc aggctgtgggaactccacctgtctctgctagaccccaccctggggcctacacgactgccaaggcaggtcctgctgggc gggtgagccaggaccagccggcatctcctcccag gcggctccaagaagtgcatccaggttggcggggagttctacact cccagcaagttcgaagactccggcagtgggaagaacaaggcccgcagcagcagtggcccgaagcctctggttcgagcc aagggagcccagggcgctgccccc gtaagcacctgaccttccctggggagcctggctcttgatgccccccgccccagg aacagcgttgcctctgggggagtggctctgctgggggctgggggctgctgccgagagacgcctggtgccacagccatg tgcaccctcgctgctgaggctgcccccattgctgacgcccctcttccttgcag ggtggaggtgaggctaggctgggcc agcagggcagcgttcccgcccctctggccctccccagtgacccccagctccaccag gtaatgccctagaccacaggag

7 Definitionen Penetranz : Anzahl Personen (%) die eine autosomal dominante Mutation tragen und die Erkrankung auch ausdrücken In Kardiogenetik: unvollständige Penetranz altersabhängig! # regelmässige kardiologische Untersuchungen bei allen Erstgrad-Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) eines Patienten # Richtlinien Expressivität: Ausmass der klinischen Symptome In Kardiogenetik: grosse inter- und intrafamiliäre Variabilität

8 Penetranz long QT syndrom Penetranz für klinische Symptome : LQT1 Phenotype : LQT2 Phenotype : LQT3 Phenotype : 37 % asymptomatisch 54 % asymptomatisch 82 % asymptomatisch Penetranz für EKG Veränderungen : LQT1 Phenotype : 12 % normal QTc LQT2 Phenotype : 17 % normal QTc LQT3 Phenotype : 5 % normal QTc

9 Kardiologisches Familienscreening Kardiomyopathien

10 Genetische Heterogenität : Gleiche Erkrankung kann durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden Beispiele: März 2012: HKM! 20 Gene DKM! 30 Gene long QT Syndrom! 13 Gene Allelische Heterogenität : Verschiedene Mutationen in demselben Gen verursachen dieselbe oder eine andere Erkrankung Beispiel: TNNT2! Hypertrophe Kardiomyopathie # Dilatative Kardiomyopathie # Restriktive Kardiomyopathie # Left ventricular non-compaction

11 RKM DKM

12 ARVD / ACM Mutations Detektionsrate: % 28 % : > 1 Mutation Negatives Testresultat schliesst Krankheit nicht aus!!

13 Genetische Heterogenität : Long QT Syndrom 70 % 70 % % Negatives Testresultat schliesst Krankheit nicht aus!! Monteforte et al. 2012

14 Kardiogenetik Subspezialität der Medizinischen Genetik, die Familien mit erblichen Herzerkrankungen unterstützt Angebot:! Genetische Beratung! Genetische Untersuchung Multidisziplinäre Betreuung (Kardiologie, Klinische Genetik, Pathologie, Gerichtsmedizin, Molekularbiologie, Psychologie) Zuweisungsgrund:! Isolierte oder syndromale angeborene Herzfehler! Bindegewebserkrankungen (Marfan Syndrom etc.)! Mendel sche Herzerkrankungen (Kardiomyopathien, Arrythmien)

15 «!Now it is time to take the challenging steps of integrating molecular genetics into clinical cardiology!» S. G. Priori. ; J Cardiovasc Electrophysiol; 2000

16

17 Genetische Untersuchungen: unser Angebot Long QT Syndrom : «Sanger sequencing» Gene (6) : KCNQ1 (LQT1) KCNH2 (LQT2) SCN5 (LQT3) KCNE1 (LQT5) KCNE2 (LQT6) KCNJ2 (LQT7) Detektionsrate: Total 70 % Andere Indikationen : Kosten : short QT syndrome (KCNQ1, KCNH2, KCNJ2) Brugada syndrome (SCN5) 6 Gene : CHF (Resultate in 2-3 Monate) Kostengutsprache erforderlich

18 Hypertrophe Kardiomyopathie : resequencing - array Gene (12) : MYH7, MYBPC3, MYL3, MYL2, TNNT2, TNNI3, TNNC1, TPM1, ACTC, CLP, PLN, PRKAG2 Fokstuen et al. HumMut 2008 Mutations Detektionsrate : Total (> 200 analysis) : 46 % Familiäre Fälle : 65 % Andere Indikationen : Dilatative Kardiomyopathie (9 Gene) Restriktive Kardiomyopathie (3 Gene) Left ventricular non-compaction (7 Gene) Kosten : CHF (Resultate in 2-3 Monate) Kostengutsprache bei KK erfordern

19 In klinischer Validierungsphase High-throughput sequencing (HTS) Vorteile :! Massen Sequenzierung (Billionen von Basen)! Flexible und gezielte Sequenzierung möglich! Rasche Ergebnisse! Kostengünstiger

20 Kardiogenetisches HTS screening Indikationen: Alle erblichen mendel schen Herzerkrankungen : Kardiomyopathien, Arrhythmien, Phenocopien Total : 132 gene Kosten : CHF Kostengutsprache erforderlich

21 Genotype Phenotype Korrelation : HKM Derzeit gibt es für die klinische Anwendung keine Genotyp-Phenotyp Korrelationen Einige wenige allgemeingültige Beobachtungen: > 1 Mutation : schwerwiegenderer Verlauf MYBPC3 Mutationen neigen zu späterem Beginn der Symptomatik TNNT2 Mutations können ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod in Abwesenheit von erheblichen morphologischen oder hämodynamischen Befunden verursachen

22 Prädiktive genetische Untersuchung Genetische Untersuchung beim «gesunden» Risikoangehörigen Ueberwachung bei Mutationsträger Entlastung der NICHT Mutationsträger # Genetische Beratung mit schriftlichem Einverständnis Limitierte Genotyp-Phenotyp Korrelationen Limitierte prophylaktische Massnahmen Potentiel negativer psychologischer Effekt (Angst, Depression) Auswirkungen auf Versicherungen # Individuelle Entscheidung

23 ! Diagnostisch : Nutzen eines genetischen Testes bei Kardiomyopathien Bestätigung einer genetisch bedingten Kardiomyopathie Hingegen keine spezifischen therapeutischen Konsequenzen möglich aufgrund der identifizierten Mutation (wenige Ausnahmen)!Genetisches Familienscreening : Grösster Nutzen Mutation muss zuerst bei einem Indexpatienten bekannt sein

24 Schlussfolgerungen! Genetische Beratung und genetische Analyse sind heute fester Bestandteil der Betreuung von Patienten und deren Familien, die von erblichen Kardiomyopathien / Arrhythmien betroffen sind ESC / AHA Richtlinien! Kardiogenetische Sprechstunde! Kardiogenetik ist eine sehr dynamische medizinische Subspezialität, die sich molekulargenetisch rasant weiterentwickelt! mit Familien in Kontakt bleiben! Multidisziplinäre Subspezialität

25 Kardiogenetische Sprechstunde Kardiologische Gemeinschaftspraxis Bern Anmeldung: Sekretariat: 031 / Dr S. Fokstuen siv.fokstuen@unige.ch

26 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit