Seltene Erkrankungen: Wie kommt der Patient zur richtigen (Diagnose und) Therapie?

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1 Seltene Erkrankungen: Wie kommt der Patient zur richtigen (Diagnose und) Therapie? Prof. Dr. Annette Grüters Kieslich Charité Universitätsmedizin Berlin

2 Die Seltenen Erkrankungen (< 1:2000 Patienten) sind Modellerkrankungen der personalisierten Medizin 80% dieser seltenen Erkrankungen haben eine genetische Ursache Inzwischen über 7000 verschiedene Erkrankungen beschrieben Die Ursache ist in den meisten Fällen (noch) unbekannt Der rasante Fortschritt der Technologie ermöglicht jetzt die Diagnose bislang nicht bekannter Entitäten d d it h di D fi iti lt E k k und damit auch die Definition von seltenen Erkrankungen innerhalb von häufigen Erkrankungen (rare among the common)

3 Die Analyse des Genoms wird immer günstiger und kommerzielle Anbieter nehmen zu Sequenzierung des ersten menschlichen Genoms billion US$ Erste individuelle Genome Venter: ABI Sanger 10 million US$ Watson: Roche million US$ massives paralleles Sequenzieren (NGS) whole exome whole genome Doch wer kann diese Informationen für die Patienten sinnvoll umsetzen?

4 Stellen Sie sich vor, Sie hätten ein Kind mit einer schwerwiegenden Beeinträchtigung und die Ärzte können Ihnen keine klarediagnose benennen. Stellen Sie sich ihvor, Sie erhalten hlt nach Jahren die Diagnose und stellen fest, dass eine rechtzeitige oder eine andere Therapie für Ihr Kind eine bessere Prognose bedeutet hätte?

5 Problemliste der seltenen Erkrankungen aus Sicht des Arztes Bei seltenen Erkrankungen fallen heute medizinische Entscheidungen zu Diagnostik und Therapie oft in Unkenntnis des zugrunde liegenden Pathomechanismus. Die Entscheidung zu einer medizinischen Maßnahme kann daher nicht eindeutig sein und es ergeben sich meistens mehrere vertretbare Handlungsalternativen für den Arzt. Oft vergeht viel wertvolle Zeit bis eine eindeutige Diagnose gestellt werden kann, weil Informationen fehlen. DerFortschritt in der Molekulargenetik führt zu verbesserten Therapiemöglichkeiten, die bewertet werden müssen, die aber oft nicht notwendigerweise zu einer Kostensteigerung führen und dennoch nicht honoriert werden.

6 Die DimensiondesFortschritts: Die Dimension des Fortschritts: Eine steigende Anzahl seltener Erkrankungn

7 Beispiele aus der Kinderklinik der Charité 1. EPPK (Nat Genet 1994) 15. LBR (Nat Genet 2002) 2. TSHR (NEJM 1997) 16. ENPP1 (Nat Genet 2003) 3. NBS1 (Cell 1998) 17. CCFDN (Nat Genet 2003) 4. POMC (Nat Genet 1998) 18. MCT8 (Lancet 2004) 5. PAX8 (Nat Genet 1998) 19. GDF8 (NEJM 2004) 6. SCN1B (Nat Genet 1998) 20. GJA12 (AJHG 2004) 7. FANCG (Nat Genet 1998) 21. PCC/MCPH1 (AJHG 2004) 8. NDUFV1 (Nat Genet 1999) 22. CHRNG (AJHG 2006) 9. FANCE (AJHG 2000) 23. PDSS2 (AJHG 2006) 10.LHX3 (Nat Genet 2000) 24. PLCE (Nat Genet 2006) 11.SPINK1 (Nat Genet 2000) 25. DEHAL 1 (NEJM 2008) 12.LIG4 (Mol Cell 2001) 26. PYCR1 (Nat Genet 2009) 13.NKX2.1 (JCI 2002) 27. NRAS (Nat Genet 2010) 14.IGHMBP2 (Nat Genet 2001) 28. MEGF 10 (Nat Genet 2011)

8 Beispiel I : angeborener Typ 1 Diabetes Inzidenz Diabetes bei Kindern 18,7 : (Kinder < 15 J) Neonataler Diabetes 1 : (Neugeborene) Pathophysiologie Autoimmuner Type 1A diabetes 85% Autoantkörper negativer Diabetes 12-15% Darunter genetisch bedingter Diabetes (bislang) Neonataler Diabetes (KCNJ11, ABCC8, INS) MODY-type Diabetes (GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A)

9 Personalisierte Medizin: VERMEIDUNG EINER LEBENSLANGEN INSULINTHERAPIE Zunächst Insulinbehandlung seit Geburt: (Pumpe / Glucose sensor) Molekulare Diagnose (KCNJ11 Mutation R201H) Insulin Pumpe Erfolgreiche Umstellung auf orales Glibenclamide Glibenclamide 0.2 mg/kg/d Däublin, et al Diabetes Care 2007

10 Beispiel II: angeborener Hyperinsulinismus Inzidenz: 1 : Neugeborene Die häufigste Ursache einer persistierenden Hypoglykämie gy bei Neugeborenen und Kleinkindern mit einem hohen Risiko. einer mentalen Retardierung einer schweren und lebenslangen l Beeinträchtigung eines Insulinpflichtiger Diabetes ab 2. Lebensjahrzehnt als Folge der weitgehenden Entfernung des Pancreas Leucin focal SCHAD UCP-2 GDH Glu GK diffuse GLUT1 HNF-4 modified from Fauci et al., Harrison s principles of internal medicine

11 Mit neuer Bildgebung werden fokale Formen sichtbar gemacht: C B A A C A= PET/CT Fusion sagittal B = HR-CT mit Angio C = PET Blankenstein, O. 2011

12 Die Anwendung von DOPA-PET führt zu einer Veränderung der chirurgischen Therapie und eine mögliche Heilung durch eine fokussierte chirurgische Therapie Berlin PET study ( ) Meissner et al. ( ) n Surgical Focal Diffuse % 25 76% 8 24% % 3 5% 63 95% confirmed focal cases (Berlin study ): 24/25 cases specificity 96% Verbesserung der Lebensqualität und Vermeidung eines lebenslangen l Diabetes!

13 Ausblick: Neue Möglichkeiten it durch Next Generation Sequencing 50 auf einen Streich Nature 478:57-63, Oct. 6th, 2011

14 Probleme aus der Sicht von Patienten: Fehlende Information über die Krankheiten und diagnostische und therapeutische Angebote Fehlen einer adäquaten Versorgung und Behandlung Fehlende Experten Keine Medikamentenentwicklung Fehlender Zugang zu einer umfassenden Diagnostik Unnötige und teure (diagnostische) Prozeduren Unsicherheit der Prognose und verspätete Therapie Fehlende systematische Forschung Focus auf häufige Erkrankungen (Volkskrankheiten)

15 Lösungsansatz 1: Information and Education Center (EDU RARE) Curriculumsentwicklung (Studierende, Weiterbildung) und Informationsmaterial (Betroffene, Professionals, Öffentlichkeit) Hot-line und online Services für Gesundheitsberufe und Betroffene (z.b. Achse- Lotse an der Charité) Öffentlichkeitsarbeit

16 Interdisziplinäre Clinical Research Unit für SelteneErkrankungen (CRU Rare) Rare)g Lösungsansatz 2: Etablierung von klinischen Zentren für seltene Erkrankungen (CRU RARE) RARE) Speziell ausgebildete Fachärzte, Therapeuten und Pflege für die Versorgung standardisierte und transparente diagnostische Pathways und Ausrüstung für die spezielle state of the art und innovative Diagnostik sowie qualitätsgesicherte i t Durchführung von klinischen i Studien verzahnte stationäre tti und ambulante Versorgung

17 Selbst-ernannte Zentren für Seltene Erkrankungen in Deutschland Self-Appointed Centres for Rare Diseases seit 02/2011 seit seit 02/2011 seit 01/2010 seit 02/2011 seit 04/2011 seit 01/2010 Erwachsenen medizin seit 02/2009 Start: 06/2012 seit 06/2011

18 Typ A krankheitsübergreifend (bestehend aus mehreren Typ B) und zusätzlich krankheitsorientierte Grundlagenforschung und translationale präklinische Forschung + Ausbildung+ übergreifenden Struktur für unklare oder fehlende Diagnose Typ B für eine Erkrankung Ek k oder Erkrankungsgruppe Typ C für eine Erkrankung oder Erkrankungsgruppe

19 Klinisch diagnostisch Level A Patientenversorgung g Anlaufstelle / Koordinationsstelle (LOTSE) Spezielle Expertise / Erfahrung, Minimalzahlen (Patientenjahre) Mehr als ein Facharzt (Vertretung) Klinische Versorgung: Spezialambulanz, klinische Fallkonferenz, stationäres Angebot, interdisziplinäre Versorgungsstrukturen möglichst breit, inkl. (humangenetische, psychologische) Beratung, Therapieplan, Aussage über Rehabilitation, Prävention Behandlungspfade / SOPs / wenn möglich Mitarbeit an Leitlinien Spezialdiagnostik (Mutationsanalysen, NGS, funktionelle Tests) Telemedizinangebot für Fernkonsultationen Altersübergreifende Versorgung (Transition, auchspätphasen) Register Internationale Kooperationen

20 Level A Forschung Forschung Experimentelle Forschung Klinische Studien Versorgungsforschung Publikationen Drittmittel (DFG, EU, BMBF, andere begutachtete Drittmittel) Netzwerk Koordination / Partnerschaft (national, international)

21 Level B - klinische Zentren Spezielle Expertise / Erfahrung / Minimalzahlen (Patientenjahre) Spezialambulanz Behandlungspfade (SOPs), wenn möglich Mitarbeit an Leitlinien Mehr als ein Facharzt (Vertretung) Breites interdisziplinäres Versorgungsangebot Klinische i Studien / Publikationen Netzwerk / Register Beteiligung Klinische Fallkonferenz mit dem Fachzentrum Kooperation mit den ambulant tätigen Kooperationspartnern Telemedizin fürfernkonsultationen Fortbildungsangebot

22 Level C Ambulant tätiger Arzt oder Psychotherapeut Minimalzahlen (Patientenjahre) / Expertise Kooperationsvertrag mit einem Zentrum Teilnahme an Fallkonferenzen Register Beteiligung / besondere Patientendokumentation Akkreditierung im Rahmen des Zentrumsakkreditierung

23 Level A Übergreifendes Zentrum für Seltene Erkrankungen (inkl. Lotsenstruktur für Patienten ohne Diagnose) Referenzzentrum (Typ A) für Erkrankung/ gruppe wie Typ B und zusätzlich krankheitsorientierte Grundlagenforschung/translationale präklinische Forschung Kompetenzzentrum (Typ B) für Erkrankung/ gruppe Hochkompetente spezialfachärztliche h Versorgung+ klinische Forschung Klinisch kooperierende Einrichtung für Erkrankung/ gruppe (Typ C): Gemeinsame spezialisierte Versorgung von Patienten in Kooperation mit Level A oder B, Beteiligung an klinischen Studien

24 Future Prospects

25 Fazit: Wie kommt der Patient zur richtigen (Diagnose und) Therapie? Wenn derzeit im Versorgungssystem bei seltenen Erkrankungen medizinische Maßnahmen erfolgen, die dem Patienten nicht nutzen, dann eher aus Unwissenheit der behandelnden Ärzte und nicht wegen vermeintlicher Fehlanreize im Vergütungssystem. Angesichts der bereits jetzt verfügbaren Methoden und des daraus resultierenden Wissens sowie der diagnostischen Möglichkeiten müssen di dringlich lihklare und funktionale Strukturen im Sinne des NAMSE Prozesses implementiert werden. Da die Universitätsmedizin in der Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen immer eine wesentliche Rolle gespielt hat und in Zukunft eherzunehmend spielen wird, ist beidennotwendigenvorhaltekosten notwendigen eine wirtschaftlich tragfähige Vergütung essentiell.

26 Zentren für Patienten mit seltenen Erkrankungen Zentren für seltene Erkrankungen sollen den Weg zur richtigen Diagnose zu verkürzen sollen eine kompetente Beratung sicher stellen sollen den Weg zur best möglichen Therapie bahnen sollen durch Forschung die Ursachen entschlüsseln Und neue Therapien wirtschaftlich möglich machen!

27 Aber auch wenn für eine seltene Erkrankung (noch) keine Therapie möglich ist, so schafft eine gesicherte Diagnose Klarheit und damit einen offenen Blick für eine bessere Zukunft.