Einsatz von Antibiotika

Transkript

1 Klinische Infektiologie Traunstein/Trostberg Kliniken Südostbayern Einsatz von Antibiotika... der Schlüssel zum globalen Resistenzproblem?? Südostbayerisches Krankenhaussymposium Schliersee, T. Glück (Traunstein/Trostberg)

2 Ziele heute, Verständnis der Vorgänge, die zu immer mehr resistenten Erregern führen Erkennen von Risikofaktoren für multiresistente Erreger beim individuellen Patienten Strategien, um mit der aktuellen Situation möglichst lange zurecht zu kommen

3 Wir haben ein Problem mit der Wirksamkeit von Antibiotika

4 Kresken 2002, 2003, 2006; 2010; 2013 Resistenzen: E. coli und Ciprofloxacin 22,6 26,4 32,0 '04 '07 '10 Einführung 1987: ".. es ist nicht vorstellbar, dass Bakterien gegen den Wirkmechanismus Resistenzen entwickeln..."

5 Becker, Chemotherapie J 2010 Klinische Infektiologie TS/TB Antibiotika-Empfindlichkeit von Blutkultur-Isolaten (PEG)

6 MRSA geht zurück - weltweit deutsche Daten (ARS-Netzwerk RKI) Stand PEG PEG PEG stationärer Bereich ambulanter Bereich Dantes, JAMA 2013

7 wir haben derzeit (und vermutl. in Zukunft!) aber ein anderes Problem! Ertapenem / Imipenem s häufig

8 ?

9 KRINKO / RKI Bundesgesundheitsbl 10/2012 ESBL neuere Definition: 3- bzw. 4-MRGN Multi-Resistente Gram-Negative (Definition gilt bisher nur für den deutschen Sprachraum) Isolate mit Carbapenemasen (I od. R) werden als 4MRGN eingestuft, auch wenn andere Substanzen S sind!

10 Resistenz-Mechanismen bei ESBL /MRGN Plasmid-kodiert leicht übertragbar Vielzahl an unterschiedlichen - ß-Laktamasen (AMP-C, CTX-M, etc.) - Carbapenemasen (KPC, NDM, VIM, OXA, etc.) zusätzlich oft andere Resistenzgene auf den Plasmiden (z.b. gegen Chinolone, TMP/SMX) "Schnelltest" für die Resistenzen schwierig zu realisieren Orientierung am "Phänotyp"

11 Wie kommen Resistenzen zustande? Antibiotikum

12 Wie kommen Resistenzen zustande? Antibiotikum relativ seltenes Ereignis!! (Grenzkonzentrationen, evtl. Mehrschritt-Prozess)

13 wir nehmen aber auch sonst an unserer Umwelt teil!... die "10 wichtigsten Überträger von Erregern" (nicht nur im Krankenhaus)

14 Wie kommen Resistenzen zustande?! Antibiotikum sexuelle Übertragung Antibiotikum Selektion = sehr häufiges Ereignis!! weitere Selektion (zusätzlich: Antibiotika Umwelt Resistenzselektion)

15 Haben Sie sich nicht immer schon mal gefragt wie eigentlich die Abwässer einer Klinik aussehen???!

16 Besançon (F) ESBL-E. coli Konz. 35 x höher in Klinikabwasser Kläranlage eliminiert: 98% der E. coli 94% der ESBL-E. coli in den Vorfluter gehen tgl. > 600 Milliarden ESBL-Ec im als Dünger verwendeten Klärschlamm sind 2,5 x 10 5 ESBL-Ec / Gramm!!

17 etwas, das wir (gesellschaftlich) überhaupt nicht im Griff haben weltweit, geschätzt, hochgerechnet: Antibiotikaverordnung Humanmedizin: ca t/jahr (davon in D ca. 800 t) Antibiotikaverordnung Tiermedizin: ca t/jahr Veterinär verordnet Antibiotika und verkauft die Präparate gleich noch dazu!

18 MRGN bzw. ESBL - wo kommen die her.?? - welche Bedeutung besitzen die??

19 226 schwedische Reisende vor der Reise: ESBL-negativ nach der Reise: 30% positiv

20 J Antimicrob Chemother % der Proben mit ESBL - Gramnegativen kontaminiert kein Unterschied zwischen "Bio" und "Supermarkt" (!)

21 dann lieber doch vegetarisch? Studie in Amsterdam 6% (7 von 119 Proben; 4 von 15 Gemüsesorten) enthielten ESBL-prod. Enterobacteriaceae 5 der 7 ESBL-pos. Proben stammten aus einem Biomarkt ESBL-Prävalenz in Bio-Produkten: 15,6% in konvent. Produkten: 2,3%

22 /13 Klinische Infektiologie TS/TB

23 ESBL-Besiedelung wie lange?? norwegische Studie, Nachverfolgung eines "Ausbruchs", max. 5 Jahre n=23 mittlere Kolonisierungszeit: 7,5 Monate 5 (22%) waren nach 58 Monaten immer noch ( langfristig?) besiedelt!!

24 ESBL-Besiedelung wie lange?? israelische Studie 12/ /2011 n=125

25 "1st hit" Antibiotikum hohe Wahrscheinlichkeit, dass empfindlicher Klon die Infektion verursacht Besiedelung des GI-Traktes mit kleinem Anteil resistenter Erreger

26 "2nd hit" (Anastomoseninsuffizienz, VAP, etc.): Antibiotikum "2nd hit" hohe Wahrscheinlichkeit, dass resistenter Klon die Infektion verursacht Expansion des resistenten Klons durch Elimination der empfindlichen "Konkurrenten"

27 "2nd hit" (Anastomoseninsuffizienz, VAP, etc.): Candida, ESBL und E. faecium "bleiben übrig"

28 115 Pat. mit intensivpflichtiger postoperativer Peritonitis 20 (17,4%)hatten multiresistente Bakterien (MRSA, ESBL, etc.) Risiko f. MDR-Isolate in multivariater Analyse: antibiotische Behandlung in den verg. 3 Monaten (OR 5,8) Dauer zwischen erster OP und Relaparotomie > 5d (OR 1,1)

29 Beobachtungsstudie (1200 Betten-Klinik in St. Louis/USA) Pat. mit schwerer Sepsis durch gramnegative Erreger 41% hatten antibiot. Vortherapie, dabei: Resistenzen gegen: Cefepim 29% vs. 7% Pip/Tazobactam 32% vs. 12% Carbapeneme 20% vs. 3% Ciprofloxacin 40% vs. 18% Gentamicin 26% vs. 8% (alle p < 0,001) inadäquate Antibiotikatherapie: 45% vs. 21% Letalität: 51% vs. 34% (OR 1,7)

30 ziemlich sicher sehen wir demnächst "so was" häufiger! Carbapenemase! (KPC, VIM, NDM, etc.) "New Delhi Metalloß-Lactamase"

31 erste ESBLs in Indien ca : > 70% aller E. coli -Isolate (in Indien) ESBL-Bildner 2007: erste NDM-1 bildende Klebsielle aus New Delhi 2015:????! 2020 bei UNS?????????

32 65-jährige Patientin mit HWI ohne Antibiotikatherapie in den vergangenen 5 (!) Jahren Isolat:

33 Klinische Infektiologie Innere Medizin TB Unterschiede in der Resistenz-Epidemiologie gramnegativ / grampositiv (2013) 1. Übertragung Gramnegative sind Teil der Nahrungskette 2. Austausch von Plasmiden über Spezies hinweg vor allem bei Gramnegativen 3. für Grampositive mehr (gute) "Reserveantibiotika" Gram+: Vancomycin Linezolid Daptomycin Tigecyclin Ceftarolin Gram : Meropenem Tigecyclin (Colistin) (evtl. Fosfomycin) (evtl. demnächst Avibactam)

34 Neue Antibiotika!!

35 neue "Reserve"-Antibiotika??!!! Ceftarolin 2013 Daptomycin 2005 Tigecyclin 2006 Viele große Pharmafirmen sind hier Aus der Antibiotikaforschung ausgestiegen Wenzel RP, N Engl J Med 2004

36 Klinische Infektiologie Innere Medizin TB Könnten wir den "Resistenz-Wettlauf" je gewinnen? "Prototyp"-Resistenzgene gegen ß-Laktame, Tetracycline und Glykopeptide bereits in > Jahre altem Permafrost- Boden vorhanden!!

37 Wenn wir auch morgen noch Antibiotika einsetzen wollen. dann müssen wir jetzt möglichst wenig Antibiotika verordnen (Darwin'sches Prinzip Selektionsdruck vermindern)

38 Konzepte (1 von 6): nur Infektionen antibiotisch behandeln

39 Der Privatpatient! 57-jähriger Patient "AZ-Verschlechterung" es wird Mikrobiologie gemacht: BK negativ, Urin steril, und sonstige Diagnostik Rö-Thorax ohne Infiltrat, Sono o.b. das Labor: Leukozyten immer im NB, CRP maximal 6,7 mg/l und der ("privat" versicherte) Pat. erhält mehr als 3 Wochen 3 x 1 g Meropenem i.v.!!!

40 Ein Breitspektrum-Antibiotikum ist kein Ersatz für: fehlende Diagnose fehlendes Konzept bei "V.a. Infektion" nicht gemachte Mikrobiologie "allgemeines Grauen" vor Infektion

41 Cope, Clin Inf Dis 2009 Asymptomatische Harnwegsinfekte bei Katheterträgern auf Intensiv n = 60 asymptomatische Bakteriurie 2 x >10 5/ ml bei Katheterisierung n=30 3d Antibiotika- Therapie + Katheterwechsel n=30 keine Therapie asympt. Bakteriurie bei 30% Tag 7 p = 0,009 asympt. Bakteriurie bei 70% asympt. Bakteriurie bei 27% Tag 15 p = n.s. asympt. Bakteriurie bei 37% 32 % der asymptomat. HWIs auf Intensiv werden behandelt 3 x symptomat. HWI kein Unterschied: - Dauer Katheter - Intensiv-Dauer - Überleben - Resistenzen 3 x symptomat. HWI Leone, Intensive Care Med 2007

42 wenn es nichts nützt, dann schadet es ja zumindest aber nichts, oder? (Antibiotika kosten ja auch nicht mehr so viel )

43 Cope, Clin Inf Dis 2009 Asymptomatische Harnwegsinfekte bei Katheterträgern auf Intensiv n = 60 asymptomatische Bakteriurie 2 x >10 5/ ml bei Katheterisierung n=30 3d Antibiotika- Therapie + Katheterwechsel n=30 keine Therapie asympt. Bakteriurie bei 30% Tag 7 p = 0,009 asympt. Bakteriurie bei 70% asympt. Bakteriurie bei 27% Tag 15 p = n.s. asympt. Bakteriurie bei 37% 32 % der asymptomat. HWIs auf Intensiv werden behandelt 6% der unnötig behandelten Patienten CDT-Colitis! 3 x symptomat. HWI kein Unterschied: - Dauer Katheter - Intensiv-Dauer - Überleben - Resistenzen 3 x symptomat. HWI Leone, Intensive Care Med 2007

44 "Kollateralschäden" des (zu breiten) Einsatzes von Antibiotika C. difficile assoz. Colitis

45 Stevens, Clin Inf Dis Patienten, KH-Aufenthalte CDT-Colitis-Inzidenz: 4,3/ Pat.-Tage Risikofaktoren: höheres Alter, GI-Trakt-Eingriffe, HIV-Infektion, frühere CDT-Colitis, Komorbidität, PPI-Gabe, langer KH-Aufenthalt, Dauer d. Antibiotikatherapie z.b. RR 7,8x bei >18 d AB-Therapie vs. <4 d RR 9,6x bei > 5 versch. AB vs. 1

46 Brown, Antimicrob Agents Chemother 2013 Meta-Analyse: CDT-Colitis-Risiko und verordnete Antibiotika

47 Konzepte (2 von 6): richtig Prophylaxe(n) machen

48 Klinische Infektiologie Innere Medizin TB Fätkenheuer, Dt. Ärzteblatt 2003 der mit Antibiotika "abgeschirmte" (abgedeckte?!) Patient!! 1, 2, 3 Tage? je länger, desto besser?

49 Meta-Metaanalyse: Bowater, Ann Surg 2009 Klinische Infektiologie TS/TB Antibiotikaprophylaxe: Effektivität Anordnung nach Wundinfektionsrisiko der Studien

50 Wacha, PEG-Empf.; Chemother J 2010 "Timing" Classen, N Engl J Med 1992 optimal: bei Narkoseeinleitung (-30 bis -60 min) akzeptabel -1 bis +2 h

51 Slobogean, J Orthop Trauma 2008 mehrfache Gabe am selben Tag? Metaanalyse; 3808 Patienten operative Frakturbehandlung einfach- vs. mehrfach-dosierung (<24h) eines Cephalosporins

52 Young; Antimicrob Agents Chemother 2011 Klinische Infektiologie TS/TB nicht zu viele "Fehler" bei der perioperativen Prophylaxe machen Klinik in Singapur periop. Prophylaxe bei 216 Pat. analysiert "Fehler": falsches "timing" (bzgl. Schnitt), inadäquates Antibiotikum, keine Wiederholung bei OP > 2h, zu lang gegeben Korrelation der Abweichungen mit SSIs

53 Konzepte (3 von 6): richtig Mikrobiologie machen und den Befund richtig interpretieren!

54 Mikrobiologie richtig machen ist die Durchführung von Mikrobiologie überhaupt erforderlich? wenn ja, dann vor Beginn d. Anbitiotikatherapie!!! Ausnahme: bei S. aureus Bakteriämie BK unter Therapie!! welches Material in welchem Medium?? mitdenken: der Mikrobiologe kennt den Patienten nicht! "pathogene Darmkeime" schließt C. diff. nicht ein TBC-Kulturen werden nicht "automatisch" gemacht Übermittlung ins Labor zeitnah möglich?? Biomaterial!!! z.b. respiratorische Materialien > 4 h Transport sinnlos

55 Interpretation des Befundes Pat. mit schwerer S. aureus Sepsis intubiert wolkige pulm. Infiltrate persistierend erhöhte Leukos + CRP und jetzt? + Vanco? Linezolid? + Caspofungin?

56 Meerssemann, Intensive Care Med 2009 Candida - Pneumonie auf Intensiv?? 232 Patienten einer großen belgischen Intensivstation autopsiert 135 hatten histolog. Zeichen einer Pneumonie 77 (57%!) hatten vor dem Tod mindestens eine positive Candida -Kultur aus dem tiefen Respirationstrakt 0 (!!) hatten histolog. Hinweise auf Pilzpneumonie

57 nicht alles muss behandelt werden Pat. mit Tuboovarial-Abszess, zurück aus Indien empirische Therapie: Cefuroxim/Metronidazol OP MiBi: OP Pat. klinisch gebessert Entscheidung: keine spezifische Therapie!

58 Konzepte (4 von 6): kritisch kranke Patienten

59 Kumar, Crit Care Med 2006 Bedeutung rascher Antibiotikagabe bei kritisch Kranken (sept. Schock, n=2731) Zeit von Schockeintritt bis erste effektive Antibiotikagabe - nur 50% der Pat. im sept. Schock erhielten in den ersten 6 h effektive Antibiotikatherapie - mit jeder Stunde Verzögerung (in den ersten 6 h) bei Pat. im sept. Schock sinkt Überlebensrate um 7,6%

60 Fätkenheuer, Dt. Ärzteblatt adäquate "Antibiose" also so.?? ( oder nur für den Sepsis-Patienten? oder nur für den P-Patienten???? )

61 und meine Patienten sind grundsätzlich die kränksten. (und brauchen immer die "beste" und breiteste Therapie) Pat. mit schwerer Sepsis = wegen Infektion kritisch kranker Patient mit Organversagen auf der Intensivstation (Kreislauf, Lunge, Niere =ANV, Gerinnung, Azidose, ZNS) und nicht jeder, der mal ein CRP von 140 mg/l und/oder ein Fieber von 38,5 C hat

62 für schwere Sepsis "empirisch breites Spektrum" o.k., aber 1. Schwere des Krankheitsbildes Resistenz 2. ein breites (teures) Antibiotikum "killt" in der Regel nicht "besser" einen empfindlichen Erreger, als ein schmales (billigeres) 3. resistente Bakterien bei nicht vorbehandelten Patienten sind (bisher) eher selten Risiko-angepaßte Antibiotikawahl ( Ziel: Minimierung der Resistenz-Selektion) und falls breit angefangen: Deeskalation möglich??

63 Hurra, wir haben: - ein passendes Isolat - eine adäquate antimikrobielle Therapie mit z.b. Meropenem - und der Patient wird besser!. never change a winning team!! erfolgreiche Therapie, wir sind fertig (und gut! )

64 Hurra, wir haben: - ein passendes Isolat - eine adäquate antimikrobielle Therapie mit z.b. Meropenem - und der Patient wird besser!. never change a winning team!! Können wir deeskalieren??? (auf die "schmalstmögliche" optimal wirksame Therapie) warum sonst Mikrobiologie??!

65 sehr komplexe Studie empir. Therapie nach Leitlinie 3 x / Woche Infektiologie-Konsil 84% "adäquate" Antibiotikatherapie Deeskalation 43% Eskalation 10% gemischte Anpassung 11% keine Veränderung 36% "verpaßte" Anpassung 5% wegen Resistenz und Vortherapie d.h. Deeskalation in immerhin fast 50% der Fälle mit mikrobiolog. Resultat möglich!

66 20 schweizer Spitäler Korrelation Antibiotikaverbrauch mit Carbapenem-R Pseudomonas

67 Konzepte (5 von 6): richtig ausreichend lang behandeln der Patient mit "kompliziertem" Abdomen hat 21 Tage Meropenem und immer noch CRP 200

68 PCT zur Antibiotikatherapie-Steuerung?

69 Studien zur Antibiotikatherapie-Steuerung durch PCT Studie setting Crist-Crain AJRCCM 2006 (ProCAP- Studie) amb. erworbene Pneumonie Nombre AJRCCM 2008 Sepsis Hochreiter Crit Care 2009 Sepsis chirurg. Patienten Schütz JAMA 2009 (ProHosp- Studie) schwere Infekte der Atemwege Stolz Eur Respir J 2009 (ProVAP- Studie) Beatmungs- Pneumonie n AB- Therapie- Dauer 12,9 d vs. 5,8 d p < 0,001 9,5 d vs. 6 d p = 0,15 7,9 d vs. 5,9 d p < 0,001 8,7 d vs. 5,7 d p < 0, d vs. 9,5 d (-27%) p = 0,038 Bouadma Lancet 2010 (PRORATA- Studie) intensiv-pflichtige nicht-chirurg. Pat. Tage ohne AB 11,6 vs. 14,3 d Ergebnis Therapie- Erfolg 84% vs. 82% Überleben gleich; 2d weniger Intensivaufenthalt in der PCT-Gr. p=0,03 Überleben gleich 2d weniger Intensivaufenthalt in der PCT-Gr. p=0,05 Überleben und "adverse events" gleich (im Trend bei PCT günstiger) Überleben gleich Intensiv- und KH-Aufenthalt gleich Überleben gleich (Tag 28 und Tag 60)

70 Micek, Chest 2004 Klinische Infektiologie TS/TB Geht es auch ohne PCT? n=290, Beatmungspneumonie eine Hälfte: infektiolog. Beratung: AB-Stop, falls: - keine sichere Infektion oder - Infektionszeichen verschwunden Therapiedauer mit Beratung: andere Hälfte: Therapiedauer nach Auffassung des jew. OA ohne Beratung: 8,0 +/- 5,6 Tage 6,0 +/- 4,9 Tage p=0,001 keine Unterschiede in Beatmungsdauer (5,4 vs. 5,7 d) Rezidiv (37,3 vs. 32,9%), Sterblichkeit (32 vs. 37%), Intensivstationsaufenthalt (15,7 vs. 15,4 d)

71 Sandberg, Lancet 2012

72 Sandberg, Lancet 2012

73 Wann lange, wann kurz *?! eher "lange" (>> 7 d): Endocarditis Osteomyelitis (insbesondere mit Fremdmaterial) TBC "besondere" Erreger (z.b. Pilze, Aktinomyceten) eher "kurz" (< 7 d) * unabhängig von PCT!! respiratorische Infektionen urogenitale Infektionen abdominale Infektionen (auch nosokomiale!!) Weichteil-Infektionen abhängig natürlich vom Verlauf

74 Konzepte (6 von 6): Terminale Patienten der Patient liegt seit Wochen auf der Intensivstation und "wird nicht" und hat schon X "Antibiosen" gehabt und ist besiedelt/infiziert mit multiresistenten Erregern und hat eigentlich keine Perspektive und man macht eigentlich nichts mehr

75 aber a bisserl Meropenem geht immer noch!!! bei inadäquater Therapie in anderen Bereichen der Medizin ist i.d.r. ein Patient betroffen bei unsinniger Antibiotikatherapie (langfristig) Auswirkungen auf viele Patienten (Resistenzselektion)

76 Zusammenfassung Antibiotika und Zukunft Hygiene: Hände waschen, desinfizieren Antibiotika-Prophylaxen richtig machen nicht versuchen, insuffiziente Therapie in anderen Bereichen durch Antibiotika zu kompensieren nur (symptomatische) Infektionen behandeln Vorbefunde/Vortherapie/Situation berücksichtigen nur schwere Sepsis empirisch breit behandeln nicht alles "blind umsetzen", was gedruckt steht (Mikrobiologie-Befunde, Procalcitonin-Spiegel, Leitlinien,...) besser den Patienten (täglich) genau anschauen die Therapiedauer so kurz wie möglich wählen und "wagen", gelegentlich Antibiotika auch wieder abzusetzen insbesondere, wenn unklar ist, was eigentlich behandelt wird

77 Bringt "antibiotic stewardship" etwas?