Der Lokalanaesthesie-Zwischenfall

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1 Der Lokalanaesthesie-Zwischenfall J. Biscoping Bei der weiten Verbreitung regionalanaesthesiologischer Techniken im klinischen Alltag unter Verwendung der verschiedenen kurz, mittellang und lang wirkenden Lokalanaesthetika könnten unter einem Lokalanaesthesie-Zwischenfall auch klinische Situationen verstanden werden, die der Technik des jeweiligen Verfahrens zuzuordnen sind. Im Folgenden werden jedoch diese Aspekte bewusst nicht dargestellt und diskutiert. Vielmehr ist es das Ziel des nachfolgenden Beitrags die klinische Situation der akuten, systemischen Toxizität durch Lokalanaesthetika sowie die Prinzipien ihrer Entstehung und den aktuellen Stand der Behandlung darzustellen. Da sich aus den physiko-chemischen Kenngrößen der Lokalanaesthetika neben ihren klinisch wünschenswerten Eigenschaften auch zwanglos die Effekte ableiten lassen, die im Zusammenhang mit dem Ausmaß und der Schwere der akuten Intoxikation stehen, ist es eingangs sinnvoll einige Aspekte darzustellen, die den zellulären Wirkmechanismus von Lokalanaesthetika charakterisieren. Durch grundlegende Untersuchungen in den 1960er Jahren konnte die Lokalanaesthetika- Wirkung an Nervenzellmembranen als reversible Blockade des schnellen Natrium-Einstroms identifiziert werden. Dabei wurde auch geklärt, dass nur die ungeladene Base die axonale Zellmembran durchdringt und, dem intrazellulären ph-milieu entsprechend, erneut in eine geladene und eine ungeladene Form dissoziiert. Vom Axonplasma aus gelangt dann das Lokalanaesthetikum als hydrophiles Molekül in den inneren Anteil des Natrium-Kanals, wo es zur vorübergehenden Blockade des schnellen Natrium-Einstroms beiträgt. Neben diesem sogenannten hydrophilen Eintrittsweg in den Natrium-Kanal führten Untersuchungen mit Benzocain zur Hypothese eines zweiten, hydrophoben Eintrittsweges, der die ungeladenen Moleküle (Base) direkt aus der Membran in den Bereich ihrer Bindungsstelle führt (13, 14, 27). Die Einführung und Anwendung der Einzelkanal-Analyse im Sinne der patch-clamp- Technik durch die Nobelpreisträger Neher und Sakmann hat vielfältige Möglichkeiten eröffnet, den molekularen Mechanismus der Lokalanaesthetika-Wirkung auf Zellebene intensiver zu untersuchen. Mit dieser revolutionären Technik in der Zellbiologie war es erstmals möglich, Ionen-Kanäle in erregbaren Membranen direkt nachzuweisen und bezüglich ihres Funktionssystems zu charakterisieren. Nachdem dann Ende der 1980er Jahre der Arbeitsgruppe um Vogel die Demyelinisierung von Nervenaxonen durch enzymatische Behandlung mit Kollagenase und Protease gelang, konnte insbesondere von diesen Untersuchern mittels der patch-clamp-methode gezeigt werden, dass Lokalanaesthetika in der Lage sind, substanzspezifisch und unterschiedlich bestimmte Ionen-Kanäle zu blockieren (4). Mit der Kenntnis, dass Lokalanaesthetika als ionisierte Moleküle von der Innenseite der Zellmembran wirken, nachdem sie zuvor als ungeladene Moleküle die Zellmembran passiert haben, untersuchte diese Arbeitsgruppe mit der vorgenannten Technik die Wirkung von Bupivacain, Ropivacain, Etidocain, Tetracain, Lidocain, Mepivacain und Procain (3). Sie konnten dabei nachweisen, dass die eingesetzten Lokalanaesthetika nicht zu einer Veränderung der Leitfähigkeit des einzelnen Natrium-Kanals führen, sondern zu einer Verhinderung der Kanalöffnung, das sogenannte gating. Letzteres ist eine Struktur in Form einer Schleuse, die den Kanal wahrscheinlich nach Maßgabe eines Spannungssensors öffnet oder schließt. Zur Blockade von 50% der jeweils untersuchten Natrium-Kanäle erwies sich in den Untersuchungen von Bräu et al. z.b. Bupivacain acht mal potenter als Lidocain (5). 1

2 Die blockierende Wirkung der Lokalanaesthetika wurde auch an anderen Ionen-Kanälen, wie Kalzium- und verschiedenen Kalium-Kanälen nachgewiesen. Besonders erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die im Gegensatz zu Lidocain und anderen Amid- Lokalanaesthetika ausgeprägtere Blockade eines speziellen Kalium-Kanals durch Bupivacain und Ropivacain. Wegen seiner Eigenschaft des schnellen Öffnens und Schließens wurde dieser Ionen-Kanal als Flicker-Kanal bezeichnet. Er kommt vorwiegend in dünnen, schmerzleitenden Fasern vor und ist an der Generierung des Ruhepotenzials beteiligt. Diese nahezu Bupivacain- und Ropivacain-spezifische molekulare Eigenschaft der Blockade des Flicker-Kanals könnte eine wesentliche Erklärung für die klinisch sehr geschätzte Differenzialblockade Ausschaltung der Schmerzes bei erhaltener Motorik von Bupivacain und Ropivacain sein. Eine Bedeutung für die akute, systemische Toxizität dieses Kanals ist unwahrscheinlich. Eine zunächst kontroverse, dann aber unser aktuelles Wissen entscheidend beeinflussende Diskussion um die Toxizität von Lokalanaesthetika kam in Gang, als Albright 1979 über mehrere Herzstillstände nach Regionalanaesthesien mit den lang wirkenden Lokalanaesthetika Etidocain und Bupivacain berichtete (1). Seiner Ansicht von erhöhter Kardiotoxizität dieser lang wirkenden Lokalanaesthetika wurde zwar anfänglich heftig widersprochen (22, 26), doch lagen bald eindeutige experimentelle Studien vor, welche die Ansicht Albrights bestätigten. So ergaben Untersuchungen an Schafen mit Bupivacain blutspiegelabhängige Arrhythmien, die nach multifokalen ventrikulären Extrasystolien oder ventrikulären Tachykardien zum Tod durch Asystolie führten, ohne dass eine Hypoxie oder Azidose vorlag. Für Lidocain ließen sich solche Effekte in lokalanaesthetisch aequivalenten Dosierungen nicht nachweisen (18). Experimente mit Lidocain und Bupivacain am isolierten Herzmuskel konnten diese Beobachtungen auch auf zellulärer Ebene erklären (6, 16). Während Lidocain schnell in den offenen Natrium-Kanal eindringt und ihn ebenso schnell wieder verlässt ( fast in fast out drug), dringt Bupivacain zwar ebenso schnell ein, verlässt seine Bindungsstelle jedoch sehr viel langsamer ( fast in slow out drug). Dies führt besonders bei schneller Folge der Aktionspotenziale zu einer Kumulation der Bupivacain-Konzentration am Wirkort. Die hohe Lipophilie der lang wirkenden Lokalanaesthetika ist im Wesentlichen für diese Rezeptor-Kinetik verantwortlich. Abb. 1: Zusammenhang zwischen myokardialem Aktionspotential und Besetzung der Natriumkanäle mit Lokalanaesthetika (6); die Kanalzustände sind mit R (rested), O (open), I (inactivated) gekennzeichnet. 2

3 Die Suche nach einem lang wirkenden Lokalanaesthetikum mit ähnlicher klinischer Wirksamkeit, aber reduzierter Toxizität gegenüber Bupivacain, wurde im Wesentlichen ausgelöst durch die Daten, die von Albright der FDA (US-Food and Drug Administration) mitgeteilt worden waren. Auch wenn diese Zwischenfälle überwiegend im Zusammenhang mit epiduraler Anwendung der Substanzen in der Geburtshilfe standen, so wurde aber auch über 14 schwere Zwischenfälle im nicht-geburtshilflichen Bereich berichtet. Von den 49 dokumentierten schweren Zwischenfällen endeten 21 tödlich. Die intensive fachliche Diskussion, die in der Folge weltweit geführt wurde, hat nicht nur in letzter Konsequenz zur Suche nach pharmakologischen Alternativen geführt, sondern auch zu einem strukturierteren Ablauf bei der Anwendung von Lokalanaesthetika. Vor allem in der Ausbildung wurde vermehrt darauf geachtet, dass und wie akute Toxizität durch Anwendung von Lokalanaesthetika, hier vor allem die versehentliche intravasale Injektion, verhindert oder zumindest frühzeitig erkannt werden kann. 1. akzidentelle intravasale Injektion 2. akzidentelle intravasale Injektion 3. akzidentelle intravasale Injektion 4. Überdosierung (Resorption) 5. Hypoxie, Azidose, Hypothermie 6. Allergie (bei Amid-LA sehr selten) Tab. 1: Ursachen der akuten Toxizität durch Lokalanaesthetika. Merke: Die langsame und fraktionierte Injektion des Lokalanaesthetikums gibt dem Patienten die Möglichkeit, mit klinischen Symptomen einer leichten Intoxikation zu reagieren, bevor die gesamte, einen schweren Zwischenfall auslösende Dosis appliziert worden ist. Merke: Es gibt kein Verfahren der Regionalanaesthesie, bei welchem die Injektionsgeschwindigkeit in einem sinnvollen, positiven Zusammenhang mit dem Blockadeerfolg steht. Auf der Suche nach pharmakologischen Alternativen zu dem klinisch sehr geschätzten Wirkprofil von Bupivacain (Blockadedauer, Blockadeintensität, Möglichkeit zur Differenzialblockade) wurden sogenannte Stereoisomere synthetisiert und geprüft, die letztlich zur klinischen Einführung von Ropivacain und Levobupivacain geführt haben. Die physiko-chemischen Eigenschaften, im Vergleich zu Lidocain, sind in Tabelle 2 dargestellt. Während sich Levobupivacain grundsätzlich darin nicht von Bupivacain unterscheidet, ist es vor allem die um 2/3 reduzierte Lipophilie (Verteilungskoeffizient), die Ropivacain bei ansonsten vergleichbarem klinischen Profil deutlich von Bupivacain unterscheidet. In einer Untersuchung an Meerschweinchenherzen mit Bupivacain, Ropivacain und Lidocain wurden die Zeitkonstanten zur Erholung des Natrium-Kanals von der substanzspezifischen Blockade ermittelt (2, 21). Diese betrug für Bupivacain 2,1 Sekunden, für Ropivacain 1,4 Sekunden und für Lidocain 0,2 Sekunden. Gleichsinnige Hinweise zur verringerten Kardiotoxizität von Ropivacain im Vergleich zu Bupivacain lassen sich auch aus Untersuchungen von Feldman und Mitarbeitern (9) ableiten. 3

4 Lidocain Ropivacain Bupivacain Molekulargewicht pk 7,7 8,1 8,1 Verteilungskoeff. 1 2,9 10 Proteinbindung (%) Tab. 2: Vergleichende Darstellung der physiko-chemischen Eigenschaften von Lidocain, Ropivacain und Bupivacain. Bedeutsam ist vor allem die stark differierende Lipophilie gekennzeichnet durch den jeweiligen Verteilungskoeffizienten. Eine neue Sichtweise und Erklärungsmöglichkeit für die kardiotoxischen Effekte von Lokalanaesthetika ergab sich durch die Möglichkeit, den mitochondrialen Stoffwechsel von isolierten Myokardzellen unter dem Einfluss verschiedener Lokalanaestetika zu untersuchen (28). Hierbei fanden sich Ergebnisse, welche in großer Kongruenz mit den Ergebnissen von Untersuchungen an Organ-Präparationen (11) oder klinischen Erfahrungen standen. Während Lidocain über weite Konzentrationsbereiche die mitochondriale ATP-Synthese nahezu nicht beeinflusst, war für Bupivacain ein deutlicher Einfluss bereits bei geringen Konzentrationen nachzuweisen, bei einer Konzentration von 3 µmol war die Syntheserate vollständig unterdrückt (Abb. 2). Für Ropivacain ließ sich bei gleicher Konzentration (3 µmol) nur eine im Mittel um 40% reduzierte Syntheserate gegenüber dem Ausgangswert nachweisen. Diese einerseits dosisabhängigen und andererseits sehr deutlich substanzspezifischen Einflüsse der Lokalanaesthetika auf die oxydative Phosphorylierung, und somit auf den mitochondrialen Energiestoffwechsel korrelieren verblüffend mit den experimentellen und klinischen Daten zur Kardiotoxizität dieser Substanzen. Abb. 2: Einfluss steigender Konzentrationen von Lokalanaesthetika auf die mitochondriale ATP-Synthese (28). Trotz unseres wesentlich erweiterten Wissens um die Ursachen der akuten Lokalanaesthetika-Intoxikation und klinisch etablierter Strategien zu ihrer Vermeidung, sowie der Einführung neuer Substanzen mit größerer therapeutischer Breite, ist die Lokalanaesthetika- Intoxikation nach wie vor ein Problem der klinischen Routine, wie Fallberichte immer wieder zeigen (7, 17, 19, 25). 4

5 Einen weiteren Meilenstein, neben der Einführung stereoisomerer Lokalanaesthetika, in der Lösung des Problems der akuten, lebensbedrohlichen Toxizität durch langwirkende Lokalanaesthetika stellten die Ergebnisse von Untersuchungen der Arbeitsgruppe um Weinberg dar (30), die in tierexperimentellen Untersuchungen den antagonisierenden Effekt hochkonzentrierter Lipid-Infusionen auf die kardio-toxischen Effekte von Bupivacain nachweisen konnte. In dem in Tabelle 3 summarisch dargestellten Versuchsablauf infundierten sie anaesthesierten, beatmeten Hunden Bupivacain bis zum Auftreten eines Kreislaufzusammenbruchs. Danach setzte eine kardio-pulmonale Reanimation der Tiere ein, die nach jeweils 15 Minuten entweder durch Infusion einer 20%igen Lipid-Emulsion oder durch Infusion eines gleichen Volumens einer NaCl-Lösung ergänzt wurde. Während in der Lipid-Gruppe alle Tiere überlebten und nach 30 Minuten die Ausgangswerte wieder erreicht hatten, waren die Tiere der NaCl-Gruppe alle samt nicht erfolgreich zu reanimieren. Die Darstellung einer Originalregistrierung eines solchen Versuchsablaufs in der Lipid-Gruppe zeigt Abb. 3. Gruppe n Verlauf MAP (mm Hg) NaCl Lipid 6 6 Leerwert 30 min Leerwert 30 min HF (min-1) PaO 2 (mm Hg) PaCO 2 (mm Hg) ph 7, ,39 7,35 Tab. 3: Zirkulatorische, respiratorische und metabolische Daten der Versuchstiere in der NaCl- und der Lipid- Gruppe (30). Abb. 3: Originalregistrierung eines Versuchsablaufs mit Lipid-Wiederbelebung. B = Beginn der Bupivacain- Infusion, C = kardio-pulmonale Reanimation, L = Beginn der Lipid-Infusion; I = Wiederbeginn der Anaesthesie mit Isoflurane (30). Dass dieses experimentelle Konzept auch klinisch erfolgreich ist, belegt der Fallbericht von Rosenblatt (24), in welchem erstmalig über die erfolgreiche Anwendung der Lipid- Infusion als ergänzende Maßnahme zur Akuttherapie der schweren Lokalanaesthetika- Intoxikation berichtet wurde: Bei einem 58jährigen, 82 kg schweren Mann sollte eine interskalenäre Plexusanaesthesie mit 20 ml Bupivacain 0,5% und 20 ml Mepivacain 1,5% durchgeführt werden. Wenige Sekunden nach Abschluss der Injektion entwickelte der Patient zunächst tonisch-klonische Krämpfe, die mit 50 mg Propofol unterbrochen wurden. Etwa eine Minute später krampfte der Patient erneut und wurde zudem asystol. Die kardio-pulmonale Reanimation setzte unverzüglich ein. Nachdem diese 20 Minuten ohne erkennbaren Erfolg durchgeführt worden war, erhielt der Patient die zügige Infusion von 5

6 100 ml einer 20%igen Lipid-Emulsion, woraufhin er in weniger als einer Minute spontan einen Sinusrhythmus mit etwa 90 Schlägen pro Minute entwickelte, Puls und Blutdruck waren wieder messbar. Zweieinhalb Stunden nach diesem Ereignis konnte der Patient extubiert werden, war wach und ansprechbar. Auch in der bis zum Folgetag dauernden intensiven Überwachung blieb der Patient kardio-pulmonal stabil und wies keine neurologischen Schäden auf. Bei einer Nachuntersuchung zwei Wochen später erwies sich der Zwischenfall als offensichtlich folgenlos. Außer diesem eindrucksvollen Fallbericht zu einer neuen Therapieoption bei akuter Lokalanaesthetika-Intoxikation liegen zwischenzeitlich mehrere Fallberichte vor, die dieses Konzept bestätigen (10, 29). In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen hat die Arbeitsgruppe um Weinberg auch zeigen können, dass die Therapie mit einer Lipid-Infusion der mit Vasopressin bei Bupivacaininduzierten Herzstillständen im Ergebnis überlegen ist (8). Eine aktuelle Diskussion setzt sich mit der Rolle von Adrenalin bei der Reanimation während Bupivacain-induzierter Herz-Kreislauf-Stillstände und gleichzeitiger Lipid-Infusion auseinander (12, 15). Demnach scheint die adjuvante Adrenalin-Therapie, zumindest in höherer Dosierung (25 µg/ kg), das Behandlungsergebnis nachteilig zu beeinflussen, Adrenalin-Dosierungen unterhalb von 10 µg/kg als Einzelinjektion hatten das Reanimationsergebnis nicht signifikant verschlechtert gegenüber den Tieren, die ausschließlich unter laufender Lipid-Infusion reanimiert worden waren. Dass die Lipid-Infusion, und somit eine kurzfristig hohe Lipid-Konzentration intravasal, eine Diffusionsumkehr im Sinne einer Sogwirkung aus dem Herzmuskelgewebe entfalten kann, zeigten Untersuchungen am isoliert perfundierten Rattenherzen (siehe Abb. 4). Im Vergleich zur Perfusion mit Kochsalzlösung kam es zum signifikant schnelleren Bupivacain-Abstrom aus dem Herzmuskelgewebe (31). Dass sich dieser Effekt bei Bupivacain nicht in gleicher Weise auf andere Amid-Lokalanaesthetika übertragen lässt, zeigten die Untersuchungen der Arbeitsgruppe um Graf und Zink (32), die ebenfalls mit dem Modell des isoliert perfundierten Rattenherzens arbeiteten und Herzstillstände mit Bupivacain, Ropivacain und Mepivacain induzierten. Die kürzeste und beste Erholung nach Lipid-Infusion fand sich bei den mit Bupivacain intoxikierten Präparaten, die Effekte bei Ropivacain oder Mepivacain waren wesentlich schwächer bzw. verzögerter ausgeprägt. Eine plausible Erklärung dafür ist am ehesten in den sehr unterschiedlichen Verteilungskoeffizienten (Lipophilie) der Substanzen zu suchen und korreliert wiederum eng mit dem kardio-toxischen Potential. Abb. 4: Abnahme der myokardialen Bupivacain-Konzentration über die Zeit bei Perfusion mit und ohne Lipid- Emulsion (31). 6

7 Weiterhin ist bei der adjuvanten Lipid-Behandlung der akuten Lokalanaesthetika-Intoxikation zu beachten, dass diese nicht nur kurzfristig durchgeführt wird, sondern nach einer Bolusgabe (1,5 ml/kg min.) eine niedriger dosierte Zufuhr (0,1 ml/kg min.) über etwa 30 Minuten angeschlossen wird. Die Sinnhaftigkeit dieses Vorgehens belegt ein Fallbericht, bei dem nach initial erfolgreicher Behandlung mit 150 ml einer 20%igen Lipid-Emulsion 40 Minuten später erneut Zeichen der Kardiotoxizität auftraten (20). In diesem Sinne lauten auch die aktuellen Empfehlungen des wissenschaftlichen Arbeitskreises Regionalanaesthesie der DGAI zur Lipid-Behandlung bei der Intoxikation mit Lokalanaesthetika (29). Weiterhin wird aus diesem Empfehlungen deutlich, dass es sich bei dieser Therapie nur um eine zwar oft erfolgreiche, aber adjuvante Maßnahme bei lebensbedrohlichen Lokalanaesthetika-Intoxikationen handelt und selbstverständlich zuvor die Empfehlungen zur kardio-pulmonalen Reanimation bei Herz-Kreislauf-Stillstand, entsprechend der einschlägigen Richtlinien, beachtet und befolgt werden müssen. Um dieses adjuvante Therapiekonzept ohne Zeitverzögerung beginnen zu können, ist es dringend geraten, dass in allen anaesthesiologischen Bereichen, in denen methodisch und pharmakologisch bedingt mit dem Auftreten einer akuten Lokalanaesthetika-Intoxikation gerechnet werden muss, entsprechende Lipid-Infusionen vorgehalten werden und das gesamte Anaesthesie-Team darüber ausreichende Informationen in Theorie und Praxis besitzt. Um das Auftreten einer akuten Lokalanaesthetika-Intoxikation erfolgreich zu bewältigen sind folgende Schritte entscheidend: Symptome kennen, erkennen, akzeptieren, therapieren! motorische Unruhe, verwaschene Sprache, Euphorie, Desorientiertheit periorale Taubheit, metallischer Geschmack Benommenheit, Bewußtseinsverlust tonisch-klonische Krämpfe Atemstillstand bradycarde / tachycarde Rhythmusstörungen Blutdruckabfall, Herz-Kreislauf-Stillstand Tab. 4: Abfolge klinischer Symptome bei der akuten Intoxikation durch Lokalanaesthetika; bei hohen Plasmakonzentrationen des Lokalanaethetikums können die ersten Stadien übersprungen werden. O 2 -Applikation (am besten präventiv) Beatmung (Maske / Intubation) Unterbrechen des Krampfanfalls durch Barbiturat oder Benzodiazepin Kreislaufstabilisierung Neu: Infusion einer Fettemulsion Tab. 5: Therapie der akuten Intoxikation durch Lokalanesthetika (29, 33). Auch wenn sich durch die Lipid-Therapie eine zusätzliche, erfolgversprechende Möglichkeit der Behandlung der akuten Lokalanaesthetika-Intoxikation eröffnet hat, so ist eine möglichst hohe Sicherheit für den Patienten dann gewährleistet, wenn die Anwendung der Lokalanaesthetika so in das Konzept eingebettet ist, wie es Mulroy (23) in einem Editorial darstellt: Local anesthetics: helpful science, but don t forget the basic clinical safety steps. 7

8 Literaturverzeichnis 1. Albright GA: Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine. Anesthesiology 1979; 51: Arlock P: Actions of three local anaesthetics: Lidocaine, bupivacaine and ropivacaine on guinea pig papillary muscle sodium channels. Pharmacol Toxicol 1988; 63:96 3. Bräu ME, Nau C, Vogel W, Hempelmann G: Local anesthetics potently block a potential insensitive potassium channel in myelinated nerve. J Gen Physiol 1998; 105: Bräu ME, Vogel W, Hempelmann G: Einsatzmöglichkeiten der Patch-Clamp -Methode in der anästhesiologischen Forschung Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1996; 31: Bräu ME, Vogel W, Hempelmann G: Fundamental properties of local anesthetics: half-maximal blocking concentrations for tonic block of Na+ and K+ channels in peripheral nerve. Anesth Analg 1998; 87: Clarkson CW, Hondeghem LM: Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole. Anesthesiology 1985; 62: Dernedde M, Furlan D, Verbesselt R, Gepts E, Boogaerts JG: Grand mal convulsion after accidental intravenous injection of ropivacaine. Anesth Analg 2004; 98: Di Gregorio G, Schwartz D, Ripper R, Kelly K, Feinstein DL, Minshall RD, Massad M, Ori C, Weinberg GL: Lipid emulsion is superior to vasopressin in a rodent model of resuscitation from toxin-induced cardiac arrest. Crit Care Med 2009; 37: Feldmann HS, Arthur GR, Covino BG: Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine and lidocaine in the conscious dog. Anesth Analg 1989; 69: Foxall G, Mc Cahon R, Lamb J, Hardman JG, Bedfarth NM: Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with intralipid. Anaesthesia 2007; 62: Graf BM, Martin E, Bosnjak ZJ, Stowe DE: Stereospecific effect of bupivacaine isomers on atrioventricular conduction in the isolated perfused guinea pig heart. Anesthesiology 1997; 86: Harvey M, Cave G. Bupivacaine-induced cardiac arrest. Fat is good is epinephrine really bad? Anesthesiology 2009; 11: Hille B: Common mode of action for three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves. Nature 1966; 21: Hille B: Local anesthetics: Hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug receptor interaction. J Gen Physiol 1977; 69: Hiller DB, Di Grigorio G, Ripper R, Kelly K, Massad M, Edelman L, Edelman G, Feinstein DL, Weinberg GL. Epinephrine impairs lipid resuscitation from bupivacaine overdose. Anesthesiology 2009; 111: Kendig JJ: Clinical implications of the modulated receptor hypothesis: local anesthetics and the heart. Anesthesiology 1985; 62: Klein SM, Pierce T, Rubin Y, Nielsen KC, Steele SM: Successful resuscitation after ropivacaine-induced ventricular fibrillation. Anesth Analg 2003; 97: Kotelko DM, Shnider SM, Dailey PA, Brizgys RV, Levinson G, Shapiro WA, Koike M, Rosen MA: Bupivacaine induced cardiac arrhythmias in sheep. Anesthesiology 1984; 60: Levsky ME, Miller MA: Cardiovascular collapse from low dose bupivacaine. Can J Clin Pharmacol 2005; 12: Marwick PC, Levin AI, Coetzee AR: Recurrence of cardiotoxicity after lipid rescue from bupivacaineinduced cardiac arrest. Anesth Analg 2009; 108: Mather LE, Chang DHT: Cardiotoxicity with modern local anaesthetics. Is there a safer choice? Drugs 2001; 61: Moore DC, Thompson GE, Crawfort RD: Long-acting anesthetic drugs and convulsions with hypoxia and acidosis. Anesthesiology 1982; 56: Mulroy MF: Local anesthetics: helpful science, but don`t forget the basic clinical safety steps. Reg Anesth Pain Med 2005; 30: Rosenblatt MA, Abel M, Fischer GW, Itzkovich CJ, Eisenkraft JB: Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 2006; 105: Salomaki TE, Laurila PA, Ville J: Successful resuscitation after cardiovasular collapse following accidental infusion of levobupivacaine. Anesthesiology 2005; 103: Scott DB: Toxicity caused by local anaesthetic drugs. Br J Anaesth 1981; 53: Strichartz G: Molecular mechanisms of nerve block by local anesthetics. Anesthesiology 1976; 45: Sztark F, Malgat M, Dabadie Ph, Mazat JP: Comparison of the effects of bupivacaine and ropivacaine on the heart cell mitochondrial bioenergetics. Anesthesiology 1998; 88: Volk T, Graf BM, Gogarten W, Kessler P, Wulf H: Empfehlungen zur Lipidbehandlung bei der Intoxikation mit Lokalanästhetika. Anästh Intensivmed 2009; 50: Weinberg GL, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W: Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med 2003; 28:198 8

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