Diabetische Nephropathie und Progression

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1 Reerat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie am , Hotel Jagdho, Ho bei Salzburg Diabetische Nephropathie und Progression H Rennke, UpToDate 21.4, 2013 Univ.Doz. Dr. Friedrich Prischl Bereich Nephrologie, 4. Interne Abteilung Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH mail: riedrich.prischl@klinikum-wegr.at!

2 Adverse outcome in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease people with DM and egfr <60ml/min/1.73m² rom a Canadian province, ollow-up 46 months 3665 o people died 401 o people developed ESRD S Shurraw et al. Archives o Internal Medicine 171 (21): , 2011

3 Renale Funktionsstörungen bei Typ 2 Diabetes 5102 UKPDS Teilnehmer ~ 15 J a h r e Albuminurie bei 1544 (38%) von 4031 Pat. Vermind. GFR bei 1449 (29%) von 5032 Pat. Prospektiv beide Datensätze vorhanden: 4006 Pat. Albuminurie 1534 Pat. (38%) Vermind. GFR 1132 Pat. (28%) 575 von 1132 (~ 51%) ohne vorherige Albuminurie R Retnakaran et al. U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 55: , GFR nach Cockrot-Gault

4 Die Schlagzeilen Epidemiologie: Inzidenz von DM 2 zur NET sinkt in Österreich und anderswo Diagnose DKD(?): HbA1c Standard neu, Biopsie? Antidiabetische Therapie: Hinsichtlich Niere Wahl der oralen antidiabetischen Therapie (OAD) nicht egal Neue OAD s ür Patienten mit Niereninsuizienz Verbesserte Blutzuckereinstellung weniger Nephropathie (Typ 1 DM) Antihypertensive Therapie: Chronotherapie Leitlinien aktualisiert Zukunt: Bardoxolone (schon wieder) out!

5 Neuigkeiten 2012: Key Points aus DiabetologInnen-Sicht HbA1c 6.5% als Diagnosekriterium HbA1c-Therapieziel % ( %) Diabetiker mit koronarer Herzkrankheit: Bypassoperation ist Angioplastie/Stent überlegen Bei bestehender Diabetes-Prädisposition kann Statin-Therapie zur Diabetes-Maniestation ühren Bariatrische Chirurgie senkt Diabetesinzidenz um 78% und normalisiert häuig eine diabetische Stowechsellage Nach: Jahrestagung d. Österreichischen Diabetes Gesellschat 2012 u.n Engl J Med 367: , 2012.!

6 Natürlicher Verlau der Nephropathie-Entstehung bei Typ 1 Diabetes Typ 1 DM ohne NP Mikroalbuminurie Nephropathie alle 15 a 30 a ESRD Nach: TJ Orchard et al. Diabetes 39: 1116, 1990 and M Krolewski et al. Kidney Int 50: 2041, 1996.

7 Modern day clinical course o o type 1 diabetes mellitus ater 30 years duration* Cum. Incidence prolierative retinopathy Nephropathy at 30 years: 25 % DCCTconventional 17 % Pittsburg EDC 9 % DCCT Intensive Cum. Incidence cardiovascular disease Pittsburg Epidemiology Diabetes Complications DCCT Conventional therapy DCCT Intensive Therapy Aus: * Arch Intern Med 169 (14): , 2009.

8 Nephropathie-Entwicklung bei Typ 2 Diabetes Typ 2 DM ohne NP Mikroalbuminurie Proteinurie Niereninsuizienz 69,2 30,8 25,0 5,0 0,8 Nach: AI Adler et al. Development and progression o nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS 64. Kidney Int 63: 225, 2003

9 Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister und Internationale Daten Epidemiologie der diabetischen Nephropathie Stadium 5D!

10 Ca. 53 Mio. Europäer haben Typ 2 DM (International Diabetes Federation) 8.1% oder 52,6 Mio der erwachsenen Bevölkerung leiden an Typ 2 Diabetes Für 2030 wird ein Anstieg au 9.5% erwartet Nach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th edition (2011). Available at: Last accessed: Feb 23rd, 2013.!

11 Prävalenz von Patienten an Nierenersatztherapie % % 51% % 52% % 52% % 52% % 51% % n = 6314 n = 6559 n = 6929 n = 7231 n = 7509 n = % % n = % % n = % % 50% % n = 8324 n = 8458 Peritonealdialyse Hämodialyse Transplantation Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2011 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie

12 Inzidenz nach Grundkrankheit zur chronischen Nierenersatztherapie Jahre Dialysetherapie in Österreich Vask(70-79) DM-2 DM Rest(82-99) 600 IN/PN(20-39) 400 Hered(40-69) GN(10-19) SN(00)! Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2011 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie

13 Jährliche Inzidenz von Diabetikern zur chronischen Nierenersatztherapie (NET) Typ 2 Diabetes Typ 1 Diabetes Modiiziert nach: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register Jahresbericht 2011!

14 Entwicklung prävalenter Patienten an HD + PD Absolut n = (pmp) Typ 1-DM 126 (15,6) Typ 2-DM 736 (91,1) NET (HD+PD) gesamt 3191 (394,8) % aller NET Absolut n = (pmp) 3,9 112 (13,3) 23, (126,1) (503,3) % aller NET % Änderung (pmp) 2,64-11,1 (-16,6) 25,06 +44,3 (+38,5) ,8 (+27,5) Typ 1-DM = Typ 1 Diabetes, Typ 2-DM = Typ 2 Diabetes NET = Nierenersatztherapie, HD = Hämodialyse, PD = Peritonealdialyse pmp = Pro Million Einwohner Modiiziert nach: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register Jahresbericht 2011!

15 5-Jahres-Überleben Patienten mit diabetischer Nephropathie Perioden-Vergleich 1997/98 mit 2007/08 1 0,9 0, Wahrscheinlichkeit 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, PatSurv(m) Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register Jahresbericht 2011!

16 J Comas et al. Nephrology Dialysis Transplantation Epub ahead o print Nov 11, 2012!

17 Alter bei Beginn der NET Nicht-DM vs. Typ 1-DM vs. Typ 2-DM Alter Mittelwert in Jahren Alter Nicht-DM Alter Typ 1-DM Alter Typ 2-DM Jahr Nach: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register Jahresbericht 2011!

18 Klinische und histopathologische Kriterien Diagnose der Diabetischen Nephropathie

19 Die klinische Triade der diabetischen Nephropathie 1) Veränderte Barriere-Funktion (= Proteinurie) Podozyten-Dysunktion/-Verlust Basalmembranverdickung Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie 2) Verminderte/gestörte glomeruläre Funktion (GFR) Mesangiale Expansion Glomerulosklerose Gesteigerte GFR Normale GFR Verminderte GFR Nephrotisches Syndrom 3) Erhöhter systemischer Blutdruck Primär (essentiell) Typ 2 DM Sekundär (renal) Typ 1 DM Normaler Blutdruck Grenzwerthypertonie Manieste Hypertonie ESRD Adaptiert nach: A Solini & E Ferrannini. The Journal o Clinical Hypertension 13, No.4: , 2011.

20 ÖDG und ÖGN Stadieneinteilung diabetische Nephropathie Stadium Deiniert durch Albuminurie mg/24h 1 1 a Mikroalbuminurie b Makroalbuminurie >300 2 leichtgradig 3 GFR ml/min/1.73m² > a mittelgradig >300 3 b mittelgradig hochgradig terminal abnehmend <15 M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

21 Schema der Pathogenese der diabetischen Nephropathie Metabolic Glucose AGEs Polyols Functional Permeability Filtration Reabsorption Reactive Oxygen Species Gene regulation Transcription actors Growth actors / Cytokines Diabetic Nephropathy Hemodynamic RAAS-System Endothelin? Structural Podocytopathy Extracellular matrix accumulation Glomerulosclerosis Adaptiert nach: Z Cao & ME Cooper. Journal o Diabetes Investigation 2, No.4: , 2011.

22 Pathologic classiication o diabetic nephropathy 1 Class Description Inclusion criteria I Mild or unspeciic changes on light microscopy; conirmed GBM changes proven by electron microscopy Biopsy indings do not meet criteria or class II-IV lesions. GBM >395 nm in ; GBM >430 nm in individuals. 9 years o age IIa Mild mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; mild mesangial expansion in >25 % o observed mesang. IIb Severe mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; severe mesang. expansion in >25 % o observed mesang. III IV Nodular sclerosis (Kimmelstiel-Wilson lesions) Advanced diabetic glomerulosclerosis Findings do not meet criteria or IV lesions; one nodular sclerot. lesion Global glomerular sclerosis in >50 % o glomeruli; lesions class I-III T Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21: , 2010.

23 Flow chart or classiying diabetic nephropathy Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:

24 Flow chart or classiying diabetic nephropathy histologically KLINISCH: Charakteristische Trias Nieren morphologisch normal groß oder vergrößert Je nach Dauer: Mikroalbuminurie Nephrotisches Syndrom Prolierative diabetische Retinopathie Nach: GL Bakris. UpToDate 19.3, 2011 Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:

25 Kritikpunkte / Fragen 1 zur Pathologischen Klassiikation Klinischer Verlau von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sehr unterschiedlich (Typ 2 DM-Verlau sehr heterogen trotz Proteinurie) Diabetische Retinopathie bei 100% der Typ 1 DM mit Nephropathie, aber nur ca.50% bei Typ 2 DM Typ 1 DM: Parallelität von glomerulären Läsionen mit vaskulär/tubulär/interstitiellen Läsionen, nicht aber bei Typ 2 DM: Sehr heterogenes Bild Keine Korrelation zur Klinik Typ 1 DM: Dierentialdiagnosen möglich Aber: Wichtiger 1. Schritt in die richtige Richtung Nach: 1) P Fioretta & M Mauer. Nature Reviews Nephrology 6, No. 9: , ) TWC Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21, no. 4: , 2010.

26 Diagnosis and Classiication o Diabetes Mellitus* American Diabetes Association. Diabetes Care, January 2013, 36, Suppl.1: S13

27 Neue HbA1c-Standardisierung nach IFCC* HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol; IFCC) Eselsbrücke : Merke 4 ~ 20, danach in 11er-Schritten weiter nach oben * sowie nach gemeinsamer Empehlung der Österreichischen Gesellschat ür Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie und der Österreichischen Diabetes Gesellschat vom (Version 4.2)

28 Flowchart der initialen Abklärung der diabetischen Nephropathie Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

29 Ist HbA1c verlässlich bei chronischer Niereninsuizienz? Keine relevanten Abweichungen bei HbA1c- Werten zwischen 6% - 7% ~ mmol/mol HbA1c-Werte über 7,5 % (~ 59 mmol/mol) überschätzen die BZ-Werte abhängig von der Methode RR Little et al; Clin Chem 51: 264-5, 2005.

30 Beeinlussung des HbA1c-Wertes durch chronische Niereninsuizienz Carbamylierung des Hämoglobins bewirkt alsch hohe Werte; (gebildet von Isocyanaten aus Urea) Verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten Transusionen Eisenmangel Azidose Nach: J Sabater et al. Am J Nephrol 11: 37-43, Zusammenstellung M Clodi

31 Kardiovaskuläre Risikoaktoren Diabetes, Diabetische Nephropathie, Komplikationen-Management

32 Proteinurie als Risikoaktor ür die Mortalität bei Typ-2-Diabetes Überlebensrate (alle Ursachen) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0, Jahre Normoalbuminurie (n=191) Mikroalbuminurie (n=86) Makroalbuminurie (n=51) p<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie, p<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie p<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie Gall MA, et al. Diabetes 44: , 1995.

33 0,1 % (CI 0,0 0,1 %) Jährliches Progressionsrisiko Jährliches Mortalitätsrisiko 0,1 % (CI 0,0 0,1 %) 0,3 % (CI 0,1 0,4 %) Keine Nephropathie 2,0 % (CI 1,9 2,2 %) Mikroalbuminurie 2,8 % (CI 2,5 3,2 %) Makroalbuminurie 2,3 % (CI 1,5 3,0 %) Erhöhtes Kreatinin od. Nierenersatztherapie 1,4 % (CI 1,3 1,5 %) 3,0 % (CI 2,6 3,4 %) 4,6 % (CI 3,6 5,7 %) 19,2 % (CI 14 24,4 %) Tod jeder Ursache AI Adler et al. Development and progression o nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS. Kidney Int 63: , 2003.

34 egfr and albuminuria are independent predictors o CV-events and death in DM patients o the FIELD- (enoibrate intervention and event lowering in diabetes) study 63 % male Mean age 62.2 years, diabetes duration 5 years Mean HbA1c 6.9 % RAAS blockers used in 39 % Outcomes studied: total cardiovascular disease 1295 events cardiac, and non-cardiac death over 5 years 679 deaths PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, 2011.

35 Kardiovaskuläres Risiko in Abhängigkeit von Niereninsuizienz und Albuminurie egfr ml/min + Albuminurie egfr ml/min + Albuminurie egfr ml/min ohne Albuminurie egfr 90 ml/min + Albuminurie egfr ml/min ohne Albuminurie egfr 90 ml/min ohne Albuminurie Fig 2a aus: PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, 2011.

36 Mehrgeäß Bypassoperation versus perkutane Coronarintervention bei ESRD % der ESRD-Patienten haben eine koronare Herzkrankheit Patienten an Dialyse aus dem USRDS Entweder Revaskularisierung mittels Bypass-Op (n=14316) oder Dilatation/Stenting (n=7665) Beobachtungszeitraum Unadjustiert 5-Jahres-Überlebensraten 22-25% Multivariable-adjustied proportional hazards regression: CABG verglichen mit PCI zeigt signiikant geringeres Risiko ür Tod (HR=0.87) und ür Tod oder Myocardinarkt (HR=0.88) TI Chang, D Shilane, DS Kazi, MEMotez-Rath, MA Hlatky, WC Winkelmayer. JASN 23: , 2012.!

37 Verteilung der Arten von Mehrgeäß- Revaskularisation bei Dialysepatienten (USRDS) CABG=coronary artery bypass grating, BMS=bare metal stent, DES=drug eluting stent, Unk=unknown Fig.2 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.!

38 Kaplan-Meier-Analyse der Wahrscheinlichkeit der Ereignisreiheit CABG CABG PCI PCI Unadjusted event-ree probabilities and hazard ratios ater multivessel CABG versus PCI in the propensity score-matched cohort o patients on maintenance dialysis. (A) Death. (B) Death or myocardial inarction. CABG=coronary artery bypass grating, PCI=percutaneous coronary intervention, HR=hazard ratio Fig.4 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.!

39 Forrest Plot! Fig.5 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.

40 Behandlung der Grunderkrankung multiaktorielle Interventionen Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie

41 Nicht-medikamentös: Therapieansätze multiaktoriell Überlebensstil-Modiikation Ernährung - Gewichtsnormalisierung Bewegung Medikamentös: Diabeteseinstellung Ziel-orientiert: Blutzucker nüchtern postprandial HbA1c Lipidstowechsel-Einstellung Bluthochdrucktherapie

42 Treatment approach to management o hyperglycemia ADA/EASD 2012 Figure depicts elements to consider when making decisions about HbA 1c targets or speciic patients. Scale is not designed to be applied rigidly but to serve as a broad ramework to assist in determining glycaemic targets. Adapted rom: Ismail-Beigi, et al. Ann Intern Med 2011;154:554 9; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35: !

43 Behandlung der Grunderkrankung Erreichung der Behandlungsziele beugt Komplikationen vor Antidiabetische Therapie bei Diabetischer Nephropathie

44 Antidiabetika-Entwicklung im Wandel der Zeit 10 SGLT-2 Hemmer Anzahl verügbarer Medikamente Sulonylharnstoe DPP- IV Hemmer Amylinmimmetika GLP-1 Rezeptor Agonisten Glinide TZD Alpha Glukosidase Hemmer Metormin Insulin !

45 Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction M S R Age years Male % White % Crea mg/dl Microalb % HbA1c % RR syst RR diast BMI kg/m² RAAS-I % M S R Statin % AM Hung et al. Kidney International advance online publication Jan 18, 2012.!

46 Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction Cumulative incidence % Sulonylurea Metormin Rosiglitazone Fig.2: Crude cumulative incidence o composite outcome (persistent reduction o egfr >25% or end stage renal disease by oral antidiabetic drug exposure). AM Hung et al. Kidney International 81 (7): , 2012.!

47 Metormin Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Metormin (Glucophage, Diabetex, Metormin) 4-8 renal, keine Metaboliten, 20 % über Faeces 80 % nein Kontraindikation: bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metormin Arcana) (> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre) Metormin ist dialysabel Nach Br J Cardiol 17: 231, 2010: Metormin absetzen, wenn egfr<30 ml/min Pausieren in Phasen der Gewebehypoxie Pausieren 24h vor bis 48h nach KM

48 Metormin Wirkweise und Folgen daraus M E T F O R M I N A M P K Leber: Fettsäuren-, Cholesterin- Synthese Lipid-Oxidation Gluconeogenese Skelettmuskel: Lipolyse, Lipogenese Fettgewebe: Lipolyse, Lipogenese Geäßendothel: NO-Verügbarkeit Herz: Fettsäuren-Aunahme, Oxidation Glucose-Aunahme, - Glycolyse Gewichts- Abnahme Insulinsensitivität Blutzuckereinstellung Lipidproil Geäßunktion Nach: JG Boyle et al. Br J Cardiol 17: , AMPK = Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase

49 Metormin Toxizität: Laktat-Azidose Glukose Anaerobe Glykolyse Laktat + H + Pyruvat + H + METFORMIN Mitochondrium H 2 O + CO 2 + ATP Atmungskette Citratzyklus Pyruvat + H + Glukoneogenese Nach: Nieden, und Forth W. 2001; M Clodi, Wien Zytosol

50 Risk o atal and nonatal lactic acidosis with metormin use in type 2 DM. Cochrane systematic review Pooled: 347 comparative trials, cohort studies pat.-years with metormin vs pat.- years in the non-metormin group. No cases o atal /non-atal lactic acidosis seen Upper limit or true incidence o lactic acidosis per pat.-years calculated with Poisson statistics: 4.3 cases per pat.years with metormin 5.4 cases per pat.years in non-metormin group Conclusion: No evidence that metormin is associated with increased risk o lactic acidosis SR Salpeter et al. Cochrane Database o Systematic Reviews. Issue 4, Art.No. CD002967, 2010.

51 Sulonylharnstoe Substanz Gliquidon (Glurenorm ) Glimepirid (Amaryl ) Gliclazid (Diamicron MR ) Glibornurid (Glutril ) Glipizid (MiniDiab ) Glibenclamid (Euglucon ) HWZ (h) / Wirkg. (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) 1,5 / 5-6 hepatisch 5 % Metaboliten ja 5-8 / / 24 hepatisch, renale Elimination von akt. Metaboliten hepatisch, keine aktiven Metabolite 8 / / / 15 hepatisch, keine aktiven Metabolite hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 60 % Metaboliten, < 1 % Originalsubst. 85 %, < 1 % Originalsubst % Metaboliten, < 5 % Originalsubstanz Anwendbar bei Niereninsu. dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt nkt

52 Nicht-Sulonylharnsto Insulin Secretagogues HWZ (h) / Elimination / Renale Anwendbar bei Substanz Wirkg (h) Metabolisierung Elimination (%) Niereninsu. Repaglinid (Novonorm ) 0,5-2 hepatisch, Ausscheidung biliär < 10 % ja Nateglinid hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 83 %, 16 % Originalsubstanz eingeschränkt

53 α-glukosidase Hemmer Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Acarbose (Glucobay ) 2 intestinal < 2 % dosisreduziert, eingeschränkt Miglitol (Diastabol ) 0,4-1,8 renal 95 % nein

54 Glitazone / Thiazolidindione Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Pioglitazon (Actos ) 11 hepatisch, 6 aktive Metabolite < 1 % eingeschränkt Cave: Nicht anzuwenden bei Patienten mit Anamnese eines Blasen- Karzinoms, da eine gering erhöhte Inzidenz daür beschrieben wurde.

55 Dipeptidyl Peptidase IV- Inhibitoren Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Sitagliptin (Januvia ) 12.4 / Gering hepatisch via CYP3A4 79% Originalsubstanz, 16 % Metaboliten Dosisanpassung erorderl. Alogliptin / Renal? Renal,? Dosisanpassung erorderl. Saxagliptin (Onglyza ) 2-4 / 24 Hepatisch via CYP3A4 24 % Originalsubstanz, 36 % akt. Metabolit Dosisanpassung erorderl. Vildagliptin (Galvus ) / Hepatisch>>>renal inaktive Metaboliten 85 % Dosisanpassung erorderl. Linagliptin (Trajenta ) 14 18/ Exkretion zu 90 % unverändert biliär < 5% KEINE Dosisanpassung!

56 SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Co-Transporter 2) Substanz HWZ (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Dapaglilozin (Forxiga ) 12.9 Vorwiegend über Glucoronid-Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyltranserase 1A9 Ca. 75% renal (21% via Feces), <2% als Originalsubstanz, sonst als Metaboliten Nein! Bei egfr<60 ml/min zunehmender Wirkungungsverlust Canaglilozin Empaglilozin Ipraglilozin Toogliozin!

57 Intrarenales Glukosehandling (SGLT = sodium-glucose-co-transporter) 90 % der iltrierten Glukose werden durch den SGLT2 Transporter rückresorbiert SGLT2 Glucose Proximaler Tubulus Glucose Filtration 10 % Rückresorption durch SGLT1 Keine Glukose im Harn Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21.!

58 Dapaglilozin hemmt selektiv den SGLT2 Transporter Reduzierte Glukosereabsorbtion Proximaler Tubulus Glucoseiltration Dapaglilozin SGLT2 Glucose Erhöhte Glukose Ausscheidung!!! (~70 g/tag, entspricht 280 kcal/day*) *Erhöht Harnvolumen um ~1 zusätzliche Blasenentlerung/d (~375 ml/day) in einer 12-Wochen-Studie an Gesunden und Typ 2 Diabetikern. 4 Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007; 106:S27 35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapaglilozin. Summary o product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.!

59 Dapaglilozin as add-on to metormin: HbA 1c -reductions sustained over time Adjusted mean change rom baseline HbA 1c (%) (n=133) (n=132) Primary endpoint 24 weeks Placebo + metormin (Mean baseline HbA 1c 8.13%) Dapaglilozin 10 mg + metormin (Mean baseline HbA 1c 7.95%) 0.80% dierence +0.02% (95% Cl, 0.20% to 0.23%; n=57) 0.78% (95% Cl, 0.97% to 0.60%; n=57) Study week N at each week Dapaglilozin 10 mg Placebo Data are mean change rom baseline ater adjustment or baseline value. Data ater rescue are excluded. Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, conidence interval. From: Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.!

60 Insulin Analoga 1 NH 2 GLY GLULISINE NH 2 ILE VAL GLU GLN CYS S - S CYSTHR SER ILE CYS α KETTE GLN TYR LEU SER GLU LEU ASN CYS TYR ASN DETEMIR S GLY GLARGIN PHE 1 S S PHE GLY VAL Lys S ARG ASN GLN GLU HIS β KETTE GLY CYS LEU CYSGLY SER HIS LEU VALGLU ALA LEU TYR LEU VAL 21 COOH 30 PHE ARG ARG THR LYS PRO THR TYR Glu LISPRO ASP PRO LYS ASPART

61 Insulin Molekulargewicht: 6000 D Renale Clearance von Insulin : 200 ml/min 8-15 IE Insulin werden täglich renal eliminiert Abbau erolgt in: Leber (irst pass Eekt): 40-50% Niere: 30-40% Muskel und Fettgewebe: 10-30% Bei Niereninsuizienz: Verminderte Metabolisierung / Elimination von Insulin Reduzierte Glukoneogenese Entwicklung einer Insulinresistenz

62 Abnahme des Insulinbedars bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes CrCl = 80 ml/min CrCl = 10 ml/min Insulindosis E/kgKG 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Reduktion 38 % p< ± ±0.13 Reduktion 51 % p< ± ±0.19 Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes G Biesenbach et al., Diabetic Medicine 2003,20:

63 Therapieoptionen bei DM und CKD > 3 Alpha-Glucosidase Inhibitoren : Verzögern Resorption Sulonylharnstoe, Prandiale Insulinreleaser: Stimulieren die Insulinsekretion? Biguanide (z.b.: Metormin) Reduzieren die hepatische Glukoseproduktion Abb. nach M Clodi Kohlenhydrate Insulin Insulin (I) Glukose (G) Glucagon G I G I I G I G I G G DPP IV Inhibitoren GLP-1 Analoga I G I G I G G I G Glitazone / Thiazolidindione

64 Antidiabetische Therapie bei Diabetischer Nephropathie Kein Einwand gegen Glucosidasehemmer Acarbose (Glucobay ) bis egfr 30 ml/min, KI ür Miglitol (Diastabol ) Metormin ist kontraindiziert (Lactazidose!)??? Bei S-Kreat >1.4 mg/dl, bei S-Kreat >1.5 mg/dl, ~ egfr <60 ml/min Sulonylharnstoe: Kein Glibenclamid (Euglucon ) wegen Kumulations- (Hypo-) geahr Dosisreduktion bei Glimepirid (Amaryl ), Gliclacid (Diamicron ) Gliquidon (Glurenorm ) günstig da zu 95% hepatal eliminiert Glinide: Häuig Dosisreduktion erorderlich Insulinreleaser: Repaglinide (NovoNorm ), Nateglinid (Starlix ) Glitazone: Cave: Na- und Flüssigkeitsretention! KI bei maniester Herzinsuizienz als Comorbidität. Insulinsensitizer: Pioglitazon (Actos ) GLP-1-Analoga: Dosisreduktion ab Krea-Clearance ml/min DPP4-Hemmer: Dosisanpoassung Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, nicht bei Linagliptin Insulin: Häuig Dosisreduktion erorderlich M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

65 Diabetes-Therapie bei Niereninsuizienz GFR 60 ml/min 30 ml/min Metormin Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin Dapaglilozin Exenatide, Liraglutide Glimepirid, Gliclazid, Acarbose Repaglinid Gliquidon Pioglitazon Insulin!

66 Sensation (N Engl J Med 365: , 2011) vorbei!? Bardoxolone Methyl Phase III Studie abgebrochen!

67 Nr2 hemmt Sauerstoradikale und inlammatorische Wege Fig.2 aus: S Ruiz et al. Kidney Int online publication Jan 16, 2013; doi: /ki !

68 Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Received dose randomized to: 81 % 42 % 25 % N Engl J Med 365: , 2011

69 Bardoxolone methyl evaluation in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes: the occurrence o renal events. Multicentre, ca pts., 300 centres including Austria, 1:1 randomized to receive 20 mg bardoxolone methyl (reormulated version) or placebo; results expected BEACON-study NCT

70 BEACON-Trial stopped? In Phase II-Studien kristalline Form von Bardoxolon-Methyl eingesetzt neu in BEACON Verwendung der amorphen Form mit erhöhter intestinaler Absorption: 20mg kristallin ~ 75mg amorph Primärer Endpunkt: Zeit bis zum Erreichen von ESRD oder kardiovaskulärem Tod Studienabbruch im Herbst 2012 or saety concerns due to excess serious adverse events and mortality. Nach: S Ruiz et al. Kidney Int online publication Jan 16, 2013; doi: /ki !

71 Leitlinien Ziele der Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie

72 Intensivierte Diabetestherapie bei Typ 1 DM reduziert Nephropathie De.: Anhaltend egfr<60 egfr-aball Konventionell: 1.56 versus Intensiviert: 1.27 ml/min/ 1.73m²/year (p<0.001) Fig.1 aus :Intensive diabetes therapy and GFR in type 1 diabetes. DCCT/EDIC group. N Engl J Med 2011, Nov 12th (epub)

73 Long term renal outcomes o patients with type 1 DM and microalbuminuria Conclusions: Ater the development o persistent micro-albuminuria, progression and regression o kidney disease each commonly occur. Intensive glycemic control, lower blood pressure, a more avorable lipid proile are associated with improved outcomes. IH de Boer et al. DCCT / EDIC study research group. Arch Intern Med 2011:, Mar 14; 171 (5):

74 Glycemic control (HbA1c) and hemodialysis survival with diabetes HbA1c 8.5% Mortality All patients (n = 24751; 5.5% type 1). Log-rank test p< HbA1c < 5.5% Fig.1 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , 2010.

75 Standard Cox models or mortality based on HbA1c levels at baseline. Fig.2 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , 2010.

76 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Typ 1- und Typ 2- Diabetiker aus DOPPS 3 und Diabetiker aus ESRD-Patienten 3451 Diabetiker ohne HbA1c intial (8 Mo) Herkunt: Random samples von Dialysen in 12 Ländern Erstes HbA1c HbA1c <6 % 6-8% >8% n = Alter a % BMI HD a CAD % CVD % CHF RR % OAD % S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , BMI = body mass index kg/², HD = Hämodialyse, a = Jahre, CAD = Coronary artery disease, CVD = Cerebrovascular disease, CHF = Congestive heart ailure, RR = Hypertension, OAD = nur Orale Antidiabetika!

77 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Fig.1A aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.!

78 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Fig.1B aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.!

79 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Conclusions Strong association o both a high and low HbA1c with eleveated mortality importance o HbA1c measurements target range o HbA1c rather than upper limit cut-point o <7%... Clinical trials comparing target goals are warranted. S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.!

80 Zielwerte der Diabetestherapie bei Niereninsuizienz Table1: Proposed glycaemic control parameters or diabetic patients with renal disease Diabetic nephropathy Predialysis (CrC<10 ml/min) Dialysis Fasting blood glucose 2-hour postprandial blood glucose HbA1c (%) mg/dl mg/dl < <140 < < ? < <200 Renal transplantation < <140 P Iglesias & JJ Diez. Diabetes Obesity and Metabolism 10: , Aktualisierungen 2012!

81 Erkennen und Behandeln der Komplikationen Progressionsverzögerung Hypertonie-Therapie bei Diabetes

82 Hypertonie bei Diabetes mellitus Hypertonie erkennen und behandeln! Ziel: Für alle RR < 140/90 mmhg Bei Proteinurie RR < 130/80 mmhg RR < 120/70 mmhg wg. Mortalität meiden Typ 1 und Typ 2 Diabetes: ACE-I od. ARB und andere Häuig erorderliche Kombinationstherapie mit: Thiaziden, Schleiendiuretika, Nicht-Dihydropyridin- Ca-Antagonisten, ß-Blocker, etc. Kombination ACE-I + ARB (od.+renin-i) nicht sinnvoll (ONTARGET und ALTITUDE) Nicht vergessen: (Über-)Lebensstilmodiikation Bewegung, Ernährung Rauchen auhören! M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

83 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Medikamentöse Beeinlussung Direkter Renin Inhibitor Angiotensinogen Renin Ang-I Negative Rückkopplung Ang-II AT 1 -Blocker AT 1 -Rezeptor ACE-Hemmer ACE Aldosteron Aldosteron- Antagonist DN Müller & FC Lut. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:

84 Zeitpunkt der Antihypertensiva-Gabe Wirkung au kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität Prospektiv randomisierte Studie bei hypertonen Diabetikern,5.4a RR-Med. alle rüh 1 abds. n= Männl. 59 % 55 % Microalb. 28 % 27 % DM seit 9±8 a 9±8 a Hyperton 7±8 a 8±9 a Alter 62.5 a 62.5 a BMI 32 kg/m² 32 kg/m² RR 158/86 162/87 HbA1c 6.9 % 6.8 % Fig.1a aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: , 2011.!

85 Hazard ratios bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse Gesamtereignisse Schwerwiegende Ereignisse Tod jeder Ursache Zerebrovaskul. Ereignisse Kardiovaskuläre Ereignisse Myocardinarkt Herzinsuizienz Andere Ereignisse Hazard ratio Abendgabe besser Morgengabe besser Fig 1b aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: , 2011.!

86 Aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: , Kaplan-Meier-Survival Analyse betreend kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Myocard-inarkt, Angina pecto-ris, Revaskularisation, Herzinsuizienz, Geäßverschluss, Insult) Adjustierte HR Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Follow up 5.4 Jahre!

87 Hazard ratios bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse Adjustiert ür Alter, Geschlecht, Diabetes, Anzahl antihypertensiver Medikamente. Fig 3a aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: , 2011.!

88 Studienpopulation: 3344 PatientInnen 1718 Männer, 1626 Frauen Alter 52.6 ± 14.5 Jahre Mediane Beobachtungszeit 5.6 Jahre!

89 !

90 Publikationen zur Bedeutung der Chronotherapie RC Hermida et al. Hypertension 61(1):e3, 2013 RC Hermida et al. Am J Hypertens 25(3): , 2012 RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22(12): , 2011 RC Hermida et al. J Am Coll Cardiol 58(11): , 2011 RC Hermida et al. Diabetes Care 34(6): , 2011 RC Hermida et al. Am J Hypertens 24(4): , 2011 RC Hermida et al. Hypertension 54(1): 40-46, 2009 RC Hermida et al. Am J Hypertens 21(8): , 2008 RC Hermida et al. Hypertension 50(4): , 2007 RC Hermida et al. J AM Coll Cardiol 46(6): , 2005 RC Hermida et al. J Am Coll Cardiol 40(4): , 2002 RC Hermida et al. Hypertension 30(6): , 1997!

91 MAPEC Studien-Programm Schlussolgerungen Nachweis, dass Gabe 1 Antihypertensivum beim zu Bett gehen im Vergleich zur Gabe morgens das kardiovaskuläre Risiko senkt die kardiovaskuläre Morbidität / Mortalität reduziert zu einer Reduktion des BD-Mittels im Schla ührt - ohne Hypotension das kardiovaskuläre Risiko bei Hochrisikogruppen mit Hypertonie um % pro 5mmHG beim nächtlichen SBD senkt!

92 Leitlinien - Zusammenassung Ziele der Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie!

93 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie I Blutdruck 140/90 mmhg (ohne Proteinurie) Blutdruck 130/80 mmhg (bei Proteinurie) HbA1c Zielkorridor % bei Stadium 3-5 HbA1c % bei Stadium 5D LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (bei KHK < 70 mg/dl) HDL-Cholesterin > 40 mg/dl Triglyceride < 150 mg/dl Hämoglobin 9 12 g/dl (egfr Stadium 4-5) Elektrolyte im Normbereich Eiweißzuuhr normalisiert au g/kg KG Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

94 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie II Thrombozytenaggregationshemmer Verzicht au Rauchen Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz potentiell nephrotoxischer Substanzen Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmitteln Multiaktorielles Risikoaktoren-Management Cave: Mögliche Kumulation von Begleitmedikation Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos Achten au nephrotoxische Antibiotikatherapie Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

95 Kontrollen bei diabetischer Nephropathie Je nach Stadium mindestens 2 4 x/jahr Kontrollen HbA1c, Lipide Bestimmung der Albuminausscheidung Bestimmung der Retentionswerte, Elektrolyte Bestimmung der egfr (bei Bedar Kreatininclearance) Lauend RR-Selbstmessung (ev. 24h-RR-Messung) Ab Stadium 3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + S- Calcium, Parathormon, Vit D, Astrup Gemeinsame diabetolog./nephrologische Betreuung Ab Stadium 4: Führend nephrologische Betreuung Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!

96 Was bringt die Zukunt? Primärprävention des Diabetes mellitus! Noch bessere Identiikation von Risiko-Patienten SYSKID Verstehen chronischer Nierenerkrankungen, Prävention, neue diagnostische Strategien, neue Behandlungsmöglichkeiten bei nachlassender Nierenunktion Konsequente Standard-Therapie verhindert Komplikationen Neue Medikamente (?) Bariatrische Chirurgie bewirkt Remission des Typ 2 Diabetes Auswirkungen au Komplikationen?!

97 Bariatrische Chirurgie Techniken und Ergebnisse Swedish Obese Subjects-Study: 2010 operated vs controls Median ollow-up: 14.7 years Surgical Control Diabetes incidence and remission 2 2y-incidence 1 % 8 % Schematische Darstellung: Walter Pories, MD FACS 1 %BMI loss %Remiss. Bilio-pancr Roux-en-Y Gastric b y-incidence 8 % 24 % 2y-remission 72 % 21 % 10y-remission 36 % 13 % Long-term cardiovascular events 3 CV-deaths n = 28 n = 49* MCI / stroke n = 199 n = 234* 1) H Buchwald et al. Am J Med 122: , 2009; 2) L Sjöström et al. N Engl J Med 351: , 2004; 3) L Sjöström et al. J Am Med Assoc 307 (1): 56-65, *signiicant dierence

98 Neuentwicklungen antidiabetischer Substanzen Substanzgruppe Wirkprinzip Einsatz Neue Depot-Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga) Inhibitoren des Natrium- Glukose-Kotransporters Typ 2 der Niere (SGLT-2-Inhibitoren) Glukokinaseaktivatoren Insulinotrop, glukagonostatisch, sättigungssteigernd, resorptionshemmend über Aktivierung des GLP-1-Rezeptors Hemmen speziisch den SGLT-2 der Niere, künstliche Induktion einer Glukosurie Insulinotrop durch Aktivierung der Glukokinase in Betazellen Blutzuckersenkung, Gewichtsred. bei Typ-2-Diabetes, Depotormen Injektion 1x wöchentlich Blutzuckersenkung, Gewichtsabn. bei Typ-2- und Typ-1-Diabetes Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes Orales Insulin Wie s.c. Insulin Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes Aktivatoren von G-Proteingekoppelten Rezeptoren (GPR-Aktivatoren) Insulinotrop und -sensitivierend durch Aktivierung speziischer GPRs der Betazellen und der Leber Sirtuine Erhöhung der Insulinantwort, d. Aktivierung von Sirt-Molekülen Zusammenstellung nach M Clodi, 2013 Blutzuckersenkung, ettstowechselverbessernd Bei Typ-2-Diabetes Betazell-Erhalt, Antiinlammation bei Typ-2-Diabetes!