Maligne Tumoren der Mamma: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz

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1 31 2 Maligne Tumoren der Mamma: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz Edgar Petru 2.1 Häufigkeit, Besonderheiten bei jungen Patientinnen Onkologische Therapien und Ovarialfunktion Ovarialfunktion Untersuchungen zur Feststellung der Ovarialfunktion GnRH-Analoga eignen sich nicht zur Ovarialprotektion bei harmonrezeptor positivem Mammakarzinom Ovulationshemmer als mögliche Ovarialprotektion? »Notfall-in-vitro-Fertilisierung« Kryokonservierung von Embryonen Kryokonservierung von reifen Oozyten »Ovarian tissue banking«und Transplantation in der Zukunft In-vitro-Maturation unreifer Eizellen Kontrazeption während und nach der Therapie Schwangerschaft nach Mammakarzinom Hormonsubstitution nach onkologischen Erkrankungen 35 Literatur 36 E. Petru et al. (Hrsg.), Praxisbuch Gynäkologische Onkologie, DOI / _2, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

2 32 Kapitel 2 Maligne Tumoren der Mamma: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz Häufigkeit, Besonderheiten bei jungen Patientinnen Etwa 12% der Brustkrebserkrankungen treten bei Patientinnen vor dem 35. Lebensjahr auf. Deshalb stellen der Fertilitätserhalt und/oder die Planung einer Schwangerschaft nach Abschluss der zytotoxischen Therapie aus ethischer, onkologischer und psychologischer Sicht besonders relevante Themen dar. Neben der 5- bis 6-monatigen Therapie mit Zytostatika benötigt ein großer Anteil von Patientinnen auch eine sequenzielle langjährige antihormonelle Therapie. Deshalb müssen junge Patientinnen bei Diagnosestellung ihre Schwangerschaft oft über viele Jahre auf einen Zeitpunkt verschieben, zu dem die Wahrscheinlichkeit, schwanger zu werden, per se reduziert ist. Patientinnen mit Mammakarzinom vor dem 35. Lebensjahr weisen per se eine schlechtere Prognose als ältere Patientinnen auf. Zur späteren Fertilisierung entferntes Ovarialgewebe junger Frauen kann viable Tumorzellen beherbergen. Prämenopausale Patientinnen weisen eine höhere Prävalenz für eine BRCA-Genmutation auf als ältere (Petru et al. 2009). Falls die Ovarien bei jungen Frauen belassen werden, kann das Ovarialkarzinomrisiko deutlich erhöht sein. 2.2 Onkologische Therapien und Ovarialfunktion Bei der Geburt beträgt die Anzahl der Primordialfollikel ca. 1 Mio., während der Pubertät ca und mit 40 Jahren ca Wird eine systemische Therapie angewendet, ist der physiologische Prozess der Reduktion des Pools an Primordialfollikeln beschleunigt. Sein Grad ist vom Behandlungsschema, von der Dosis und der Dauer der Therapie abhängig. Die Reduktion der Primordialfollikel hängt weder vom individuellen Alter noch vom Zyklus ab. Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid sind am meisten gonadotoxisch (Lee et al. 2006). Am häufigsten werden Kombinationsschemata verwendet, die teilweise additive oder potenzierende Effekte aufweisen. Tamoxifen hat keinen Effekt auf die ovarielle Reserve, und auch Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga sind nicht gonadotoxisch. Wenig ist über eine potenzielle Gonadotoxizität neuer zielgerichteter Therapien bekannt, z B. von Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder kleiner Moleküle wie Tyrosinkinaseinhibitoren. Trastuzumab scheint keinen Einfluss auf die Amenorrhörate zu haben (Lee et al. 2006). 2.3 Ovarialfunktion Ein Hauptsymptom der Ovarialinsuffizienz ist die Amenorrhö, das Ausbleiben der Menstruation, falls nicht Steroidhormone verabreicht werden. Die wesentlichen Risikofaktoren für eine persistierende Amenorrhö sind in. Tab. 2.1 aufgelistet. Auch eine Radiotherapie des Beckens/Abdomens führt ab 15 Gy zu 100%iger Amenorrhö. Ein normaler Menstruationszyklus nach Chemo- und/ oder antihormoneller Therapie schließt eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz nicht aus. 2.4 Untersuchungen zur Feststellung der Ovarialfunktion Nach antineoplastischer Therapie wird empfohlen, mindestens 2 Monate abzuwarten, bevor die Ovarialfunktion untersucht wird. Der zuverlässigste Parameter der Ovarialreserve ist das Anti-Müller-Hormon bzw. der Anti- Müller-Faktor (AMH bzw. AMF; Petru et al. 2009). Im Gegensatz zum follikelstimulierenden Hormon (FSH) und Inhibin β, deren Konzentrationen durch exogene Steroide beeinflusst werden, ist dies bei AMH nicht der Fall. Um die Ovarialfunktion beurteilen zu können, ist auch die Bestimmung von Östradiol in den ersten Tagen des Menstruationszyklus, die Follikulometrie der Ovarien und die sonographische Bestimmung der Endometriumdicke zusätzlich sinnvoll. Gerade bei primär perimenopausalen Patientinnen, die nach der Chemotherapie als postmenopausal eingestuft werden, sollte vor und während der Therapie mit Aromatasehemmern alle 2 3 Monate eine Hormonbestimmung (FSH, Östradiol) erfolgen. Auch sollte besonders auf Metrorrhagien/Menstruationen und das etwaige Sistieren klimakterischer Beschwerden geachtet werden. Bei einigen Serien von perimenopausalen Patientinnen wurden während der Therapie mit Aromatasehemmern Schwangerschaften beobachtet. 2.5 GnRH-Analoga eignen sich nicht zur Ovarialprotektion bei harmonrezeptor positivem Mammakarzinom Die Reduktion der Gonadotropinsekretion mittels GnRH- (Gonadotropin-Releasing-Hormon-)Analoga behindert die Follikelreifung, was zu deren Atresie führt. Die Hypothese war, dass die Rekrutierung präantraler Follikel in den proliferierenden Pool reduziert wird und so die Ovarien durch Unterdrückung von Mitosen vor Chemotherapie geschützt seien. Die vorliegenden randomisierten Studien zum möglichen Ovar-protektiven Effekt eines GnRH-Analogons

3 2.8 Kryokonservierung von Embryonen Tab. 2.1 Risikofaktoren für eine persistierende Amenorrhö nach adjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinoms Risikofaktor Amenorrhörate Anmerkungen Alter >40 Jahre Klinisch wesentlichster Faktor Vorübergehendes Ausbleiben der Regelblutung während der Chemotherapie Insbesondere Cyclophosphamid CMF versus EC/FEC 20 % höher als nach EC/FEC EC/FEC versus Taxane % höher als nach Taxanen 6 versus 3 4 Chemotherapiezyklen, 12 versus 6 Zyklen Längere Behandlungsdauer repräsentiert einen starken Risikofaktor Dosisdichte Chemotherapieschemata Insbesondere bei Cyclophosphamid-haltigen Schemata 3-mal FEC gefolgt von D versus 6-mal FEC 35% versus 25% Die Therapiesequenz mit Taxanen scheint relevant Tamoxifen Signifikanter Risikofaktor Vorausgegangene Geburten Auf der Basis einiger weniger Studien C Cyclophosphamid; M Methotrexat; F 5-Fluoruracil; E Epirubicin; D Docetaxel während einer Chemotherapie haben einander widersprechende Ergebnisse erbracht. Eine begleitende Verabreichung von GnRH-Analoga mit zytostatischer Therapie (Badaway et al. 2009; Gerber et al. 2011; Del Maestro et al. 2010) kann deshalb bei harmonrezeptor positivem Mammakarzinom nicht empfohlen werden (Loren et al. 2013). Onkologischerseits ist die potenzielle Interferenz am Hormonrezeptorniveau mit dem Ansprechen auf Chemotherapie nicht ausgeschlossen. 2.6 Ovulationshemmer als mögliche Ovarialprotektion? Ein Beweis für die Effektivität von Ovulationshemmern zum Erhalt der Ovarialfunktion ist nicht vorliegend. Trotzdem hat sie sich bei hämatologischen Neoplasien aus Gründen der Kontrazeption und zur Vermeidung von uterinen Blutungen bewährt, ist jedoch beim Mammakarzinom wegen dessen (häufiger) Hormonabhängigkeit kontraindiziert. 2.7»Notfall-in-vitro-Fertilisierung«Abklärung und Behandlung sind nur in hochspezialisierten zertifizierten Zentren indiziert. Zwischen Diagnosestellung und adjuvanter Chemotherapie wird ein IVF-Zyklus mit Stimulation der Ovarien mit der Dauer von 10 und 20 Tagen durchgeführt. Die kontrollierte Überstimulierung der Ovarien erfolgt mit Gonadotropinen, Aromatasehemmern (z. B. Letrozol) oder SERMS (selektiven Östrogenrezeptormodulatoren) wie Tamoxifen (Oktay et al. 2005). Nach der Gewinnung von Eizellen erfolgt meist die extrakorporale Befruchtung in vitro. Über potenzielle Risiken u. a. aufgrund vorübergehend besonders hoher Östrogenspiegel (Östradiol >1000 pg/ml) muss die Patientin umfassend aufgeklärt werden (Loren et al. 2013). 2.8 Kryokonservierung von Embryonen Abklärung und Behandlung nur in hochspezialisierten zertifizierten Zentren Voraussetzung: Partnerschaft Am meisten etabliertes und erfolgsversprechendes Verfahren bei stabiler Partnerschaft (Schwangerschaftsrate von ca. 35%, Rate an Lebendgeburten ca. 27%; Loren et al. 2013) Punktion von Eizellen nach ovarieller Stimulation mit Gonadotropinen (Zyklusphase der Patientin nicht relevant) Extrakorporale Befruchtung: meist ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) Die sich daraus entwickelnden Embryonen können im 2-, 4-, oder 8-Zell-Stadium zwecks Fertilitätserhalt konventionell (langsam) oder mittels ultraraschem Gefriervorgang (Vitrifikation) tiefgefroren (kryokonserviert) werden Ein intrauteriner Transfer zu einem späteren Zeitpunkt ist prinzipiell möglich

4 34 Kapitel 2 Maligne Tumoren der Mamma: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz 2. Tab. 2.2 Häufigste Kontrazeptionsmaßnahmen bei Patientinnen mit Mammakarzinom Prinzipielle Möglichkeiten Kupfer-IUD (Intrauterinpessar) Mechanische Barrieremethoden Beidseitige Adnexexstirpation Tubensterilisation Bemerkungen Häufigste und etablierteste Methode V. a. Kondome V. a. bei hereditärem Mamma-/Ovarialkarzinom und bei Hormonrezeptorpositivität des Mammakarzinoms überlegenswert Dadurch auch Reduktion des Ovarialkarzinomrisikos 2.9 Kryokonservierung von reifen Oozyten Abklärung und Behandlung nur in hochspezialisierten zertifizierten Zentren Typischerweise bei Frauen ohne stabile Partnerschaft flexible hormonelle Stimulation, ultraschallgelenkte Ovarialfollikelpunktion und Aufbewahrung unfertilisierter Eizellen im Anschluss daran (Loren et al. 2013). Die Schwangerschaftsraten liegen deutlich niedriger als nach Embryotransfer Es bestehen heute Präimplantationstechnologien, die neben Chromosomenanalysen zum Ausschluss v. a. einer Trisomie 21 z. B. BRCA-Mutationen entdecken können und somit die Transmission solcher Mutationen vermeiden lassen Neuere, rasche Einfrierungsmethoden wie Vitrifikation können die Qualität der Oozyten deutlich steigern, da dabei keine Kristallformationen entstehen Prinzipiell ist die Gewinnung von Eizellen auch im unstimulierten Zyklus zwischen dem 10. und 14. Zyklustag möglich, allerdings ist die Ausbeute deutlich geringer als nach Oozytenstimulation 2.10»Ovarian tissue banking«und Transplantation in der Zukunft Abklärung und Behandlung nur in hochspezialisierten zertifizierten Zentren Nach Laparoskopie und möglichst atraumatischer Entfernung einer Hälfte des Ovars/von mehreren Streifen des Ovarialkortex mit Primordialfollikeln erfolgt die Kryokonservierung, um zu einem späteren Zeitpunkt potenziell funktionsfähiges Ovarialgewebe reimplantieren zu können Experimenteller Ansatz (Loren et al. 2013) Vorteil: keine hormonelle Stimulation nötig Indikation: v. a. präpubertäre Mädchen mit Malignomen Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Chemotherapie, einem mindestens 2-jährigen rezidivfreien Verlauf und fehlender Funktion des verbliebenen Restovars bzw. der Restovarien kann das konservierte Eierstockgewebe wieder orthotop in das Becken im Restovar oder der Fossa ovarica retransplantiert werden. Eine auftretende Ischämie kann die Ovarialreserve jedoch stark einschränken. Alternativ könnte evtl. auch an eine heterotope Autotransplantation im Bereich des Unterarms, Oberarms oder des Fettgewebes im Unterbauch gedacht werden Standardisierte Einfrierungsmethoden und Lagerungsbedingungen über mehrere Jahre sind für die definitive Etablierung auch dieser Methode essenziell. Auch die onkologische Sicherheit, dass das entnommene Ovarialgewebe frei von metastatischen Tumorzellen ist, muss garantiert sein 2.11 In-vitro-Maturation unreifer Eizellen Experimentelle Methode Unreife Eizellen werden mittels transvaginaler Ovarialpunktion gewonnen und danach extrakorporal mit HCG stimuliert. So können reife Eizellen gewonnen werden. Danach erfolgt eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion Die Erfolgsrate ist deutlich geringer als bei Behandlung von reifen Eizellen 2.12 Kontrazeption während und nach der Therapie Die Auswahl des Verfahrens zur Kontrazeption ist der individuellen Familienplanung anzupassen (Petru et al. 2009). Tamoxifen als SERM ist kein Kontrazeptionsschutz. Werden aus onkologischer Sicht GnRH-Analoga verordnet, ist für die Dauer der GnRH-Gabe keine zusätzliche kontrazeptive Maßnahme notwendig.. Tab. 2.2 zeigt die häufigsten Kontrazeptionsmaßnahmen bei Patientinnen mit Mammakarzinom. Beim Levonorgestrel-IUD (»intrauterin device«) ist die systemische Gestagenexposition nur minimal. Klinische Studien, welche die Sicherheit von Levonorgestrel beweisen, liegen jedoch nicht vor (Trinh et al. 2008).

5 2.14 Hormonsubstitution nach onkologischen Erkrankungen Schwangerschaft nach Mammakarzinom Das Eintreten einer Schwangerschaft nach Mammakarzinom verschlechtert die Prognose entsprechend den meisten vorliegenden Daten nicht. Das gelegentlich publizierte günstigere Überleben von Patientinnen mit Mammakarzinom, die schwanger werden, könnte auf einem sog.»healthy mother bias effect«beruhen, d. h., dass vor allem gesunde Frauen mit günstiger Prognose schwanger werden. Aus onkologischer Sicht ist eine Schwangerschaft aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit von Rezidiven in den ersten 2 3 Jahren nach Diagnosestellung möglichst erst nach diesem Zeitpunkt zu erwägen. In jedem Fall ist die gesamte Lebenssituation der Patientin (Alter, Parität, individuelles Rezidivrisiko, Art der adjuvanten Therapie) in die Beratung einzubeziehen Hormonsubstitution nach onkologischen Erkrankungen > > Grundsätzlich gilt: Laut Fachinformationen ist bei Patientinnen mit Mammakarzinom jegliche Form einer Hormonersatztherapie kontraindiziert. Nach ausführlicher Risiko-Nutzen-Abklärung und nur bei stark belastendem klimakterischem Syndrom und nach Versagen der Änderung von Lebensstilmaßnahmen sowie nichthormonellen Maßnahmen (z. B. Cimicifuga racemosa, Venlafaxin, z. B. Efectin ; Gabapentin, z. B. Neurontin ) kann eine Hormonersatztherapie diskutiert werden. Das erhöhte Rezidivrisiko (Holmberg et al. 2004, 2008; Kenemans et al. 2009) durch einen Hormonersatz ist gegenüber der Belastung durch starke klimakterische Beschwerden abzuwägen und mit der Patientin detailliert zu besprechen. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich, die Dosierung so niedrig wie notwendig gewählt werden (individuelle Dosisanpassung, halbjährliche Ausschleichversuche). Bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen sollte die Anwendung einer HRT besonders zurückhaltend beurteilt werden. Nach Hysterektomie scheint bei therapieresistentem, stark belastendem klimakterischem Syndrom auf der Basis der Studiendaten der WHI (Women s Health Initiative) eine Östrogenmonotherapie prinzipiell überlegenswert. Bei erhaltenem Uterus und therapieresistentem, stark belastendem klimakterischem Syndrom erscheint aufgrund theoretischer Überlegungen prinzipiell eine niedrigdosierte Östrogentherapie mit oraler Gestagengabe, z. B. alle 3 6 Monate über Tage, zur sekretorischen Transformation überlegenswert, wenngleich Studiendaten fehlen. Tibolon (Livial, Liviel ) führt bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom zu einem signifikant erhöhten Rezidivrisiko (HR 1,56). Dieses Risiko war bei gleichzeitiger Gabe von Aromatasehemmern deutlich höher (HR 2,42) als bei Tamoxifen (1,25). Bei hormonrezeptornegativem Mammakarzinom war das Rezidivrisiko nicht signifikant erhöht (HR 1,15). Insgesamt ist die Mortalität durch Tibolon nicht erhöht (Bundred et al. 2009, Kenemans et al. 2009). Eine lokale vaginale Östrioltherapie (E3) ist bei symptomatischer urogenitaler Atrophie prinzipiell möglich. Demgegenüber führt eine vaginale Östradioltherapie (E2) zu erhöhten Östradiolspiegeln im Serum und sollte deshalb nicht verwendet werden (Kendall et al. 2006). Systemische parenterale und transdermale Androgene zeigen sehr gute Wirksamkeit bei Libidoverlust. Daten zur onkologischen Sicherheit fehlen. Neben der 5-6 monatigen Therapie mit Zytostatika benötigt ein grosser Anteil der jungen Patientinnen mit Mammakarzinom auch eine sequenzielle langjährige antihormonelle Therapie. Patientinnen mit Mammakarzinom vor dem 35. Lebensjahr weisen per se eine schlechtere Prognose als ältere Patientinnen auf. Bei der Geburt beträgt die Anzahl der Primordialfollikel ca. 1 Mio. Wird eine systemische Therapie angewendet, ist der physiologische Prozess der Reduktion des Pools an Primordialfollikeln beschleunigt. Die Reduktion der Primordialfollikel hängt weder vom individuellen Alter noch vom Zyklus ab. Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid sind am meisten gonadotoxisch. Ein Hauptsymptom der Ovarialinsuffizienz ist die Amenorrhö, falls nicht Steroidhormone verabreicht werden. Der wesentlichste Risikofaktor für eine persistierende Amenorrhö ist ein Alter > 40 Jahre. Nach antineoplastischer Therapie wird empfohlen, mindestens 2 Monate abzuwarten, bevor die Ovarialfunktion untersucht wird. Der zuverlässigste Parameter der Ovarialreserve ist das Anti-Müller-Hormon (AMH). Es wird exogene Steroidzufuhr nicht beeinflusst. Um die Ovarialfunktion beurteilen zu können, ist auch die Bestimmung von Östradiol in den ersten Tagen des Menstruationszyklus, die Follikulometrie der Ovarien und die sonographische Bestimmung der Endometriumdicke zusätzlich sinnvoll. Gerade bei primär perimenopausalen Patientinnen, die nach der Chemotherapie als postmenopausal eingestuft werden, sollte vor und während der Therapie mit Aromatasehemmern alle 2-3 Monate eine Hormonbestimmung (FSH, Östradiol) erfolgen. Eine begleitende Verabreichung von GnRH-Analoga mit zytostatischer Therapie kann bei hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom in der Prämenopause nicht empfohlen werden.

6 36 Kapitel 2 Maligne Tumoren der Mamma: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz 2 Onkologischerseits ist die potentielle Interferenz am Hormonrezeptorniveau mit dem Ansprechen auf Chemotherapie nicht ausgeschlossen. Eine Notfalls-in vitro Fertilisierung mit Stimulation der Ovarien mit der Dauer von 10 und 20 Tagen kann zwischen Diagnosestellung und adjuvanter Chemotherapie erfolgen. Nach der Gewinnung von Eizellen erfolgt meist die extrakorporale Befruchtung in vitro. Die Kryokonservierung von Embryonen ist das am meisten etablierte und erfolgsversprechende Verfahren bei stabiler Partnerschaft. Die sich entwickelnden Embryonen können im 2-, 4-, oder 8-Zellstadium zwecks Fertilitätserhalt tiefgefroren werden. Ein intrauteriner Transfer zu einem späteren Zeitpunkt ist prinzipiell möglich. Petru E, Wildt L, Stummvoll W, Singer C, Speiser P, Fischerlehner, Reitsamer R et al. (2009) Konsensus der österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe/Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie: Fertilität, Kontrazeption und Hormonersatz bei onkologischen Patientinnen unter besonderer Berücksichtigung des Mammakarzinoms. Geburtsh Frauenheilk 69: Trinh XB, Tjalma W, Makar A, Buytaert G, Weyler J, Van Dam P (2008) Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients. Fertil Steril 91: 17 2 Literatur Badaway A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M (2009) Gonadotropnreleasing hormone agonists for prevention of chemotherapyinduced ovarian damage: Prospective randomized study. Fertil Steril 91: Bundred N, Kenemans P, Beckmann M, Foidart J, Kubista et al. (2009) Effect of tibolone on breast cancer recurrence: Liberate trial bone sub-study. Cancer Res 69 (Suppl) 79s Del Maestro L, Boni L, Michelotti A et al. (2010) Role of luteinizing hormone-releasing hormone analog LHRH triptorelin in preserving ovarian function during chemotherapy for early breast cancer patients: Results of a multicenter phase III trial of Gruppo Italiano Mammella (GIM) group. J Clin Oncol 28 Suppl 74s (Abstr. 528) Gerber B, Von Minckwitz G, Stehle H, Reimer T, Felberbaum R, Maass N et al. (2011) Effect of luteinizing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast breast cancer chemotherapy: The GBG 37 ZORO study. J Clin Oncol 29: Holmberg L, Anderson H (2004) HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 363: Holmberg L, Iversen O, Rudenstam C et al. (2008) Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst 100: Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I (2006) Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 17: Kenemans P, Bundred N, Foidart JM, Kubista E et al. (2009) Safety and efficacy of tibolone in breast cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 10(2): Lee S, Schover L, Partridge A et al. (2006) American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 24: 1 11 Loren A, Mangu P, Beck L, Brennan L, Magdalinski A, Partridge A et al (2013) Fertility preservation for patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31: Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z (2005) Fertility preservation in breast cancer patients: A prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 23:

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