Umsetzung der Apothekenbetriebsordnung am Beispiel einer öffentlichen Apotheke. Mehr wissen. Weiter denken.

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1 Umsetzung der Apothekenbetriebsordnung am Beispiel einer öffentlichen Apotheke Mehr wissen. Weiter denken.

2 Historie der Zytostatikaherstellung 1996 Eröffnung der Kiliani Apotheke Höxter 1998 Beginn der Herstellung parenteraler Zubereitungen 2009 Umbau (A D, Umluft, kontrolliert Be- / Entlüftung, QMS) 2011 Eröffnung der Apotheke am Ansgar, Höxter als Hauptapotheke 2012 Abnahme des Reinraumlabors und Zertifizierung nach QuapoS einer öffentlichen Apotheke Folie 2

3 Historie der rechtlichen Vorgaben I Leitlinien der BAK zur Qualitätssicherung und Kommentare: - Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit CMR-Eigenschaften der Kategorie 1A oder 1B (mit toxischem Potenzial) - Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia ohne CMR-Eigenschaften der Kategorie 1A oder 1B (ohne toxischem Potenzial) 5/2012; 11/2008; 5/2006; 5/2003 EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis, Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel 11/2008 DIN EN ISO bis 9: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche einer öffentlichen Apotheke Folie 3

4 Historie der rechtlichen Vorgaben II Leitfäden der PIC/S PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION und PHARMACEUTICAL INSPECTION CO- OPERATION SCHEME - good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments - recommendation on aseptic processes Apothekenbetriebsordnung 2/1987 (VDI 2083 Reinraumtechnik) einer öffentlichen Apotheke Folie 4

5 1. Gesetzliche Anforderungen ApoBetrO fordert: 1. Qualitätsmanagementsystem - Einführung mit Übergangsfrist bis Prüfung von AM / Packmaterialien 1.6 Herstellungsanweisungen / -protokolle 1.2 technische u. organisatorische Maßnahmen 1.3 Kalibrierung,Qualifizierung, Wartung, Reinigung der Technik 1.7 Transport 1.8 Hygienemaßnahmen 1.4 Validierung der Herstellung 1.9 Produkt-/ Personenschutz 1.5 kritische Ausrüstungen / Geräte einer öffentlichen Apotheke Folie 5

6 einer öffentlichen Apotheke Folie 6 Zielsetzung der ApoBetrO Hilfsmittel QM - System

7 QMH - Aufbau Apotheke am Ansgar Aufbau des QM Systems Grundsätze des QM Systems Messung, Analyse, Verbesserung Apothekenspezifische Abläufe Unterstützende Prozesse Verantwortung d. Apo Leitung Interne Audits Überprüfung u. Bearbeitung von Kundenanforderunge n Hygienemaßnahmen und Reinigung Qualitätspolitik Analyse u. Bewertung der Dienstleistungsqualitä t Beschaffung und Lagerung von AM Umgang mit fehlerhaften Produkten Struktur und Verantwortung Kontinuierlicher Verbesserungsprozess Herstellung von AM Umgang mit Dokumenten, Aufzeichnungen Überwachung und Lagerung von Produkten Personal und Qualifizierung Beratung von Kunden und Patienten einer öffentlichen Apotheke Folie 7

8 Personal und Qualifizierung Interne Kommunikation Qualifizierung von Mitarbeitern in der Zytostatikaherstellung (Forderung ApoBetrO 35 Absatz 2) Mitarbeitergespräch einer öffentlichen Apotheke Folie 8

9 Reinraumkonzept Technische Daten Fläche: 65m 2 Raumvolumen: 162m 3 Luftwechselzahl Herstellungsraum: LW 88fach / h Luftwechselzahl allgemein: LW 62 98fach / h Gesamtumluft: m 3 / h Produktionsart: volumetrisch Software: Zenzy einer öffentlichen Apotheke Folie 9

10 Reinraumkonzept Apotheke am Ansgar einer öffentlichen Apotheke Folie 10

11 einer öffentlichen Apotheke Folie 11

12 einer öffentlichen Apotheke Folie 12

13 Herstellung von Arzneimitteln Prozessbeschreibungen Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Vorbereitung der Herstellung von Zytostatikazubereitungen Herstellung und Verpackung von Zytostatikazubereitungen Mikrobiologisches Monitoring Rezeptur einer öffentlichen Apotheke Folie 13

14 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Personal Material Personalschleuse 3 Vorbereitungsraum Personalschleuse 2 Personalschleuse 1 Herstellungsraum Materialschleuse 2 Vorbereitungsraum Materialschleuse 1 einer öffentlichen Apotheke Folie 14

15 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Personal Personalschleuse 3 Vorbereitungsraum Personalschleuse 2 Personalschleuse 1 Herstellungsraum Reinigung der Hände Desinfektion der Hände Ablegen der Straßenkleidung Anlegen der PSA (Kopfhaube, Mundschutz, Overall, Reinraumclogs) einer öffentlichen Apotheke Folie 15

16 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Personal Personalschleuse 3 Vorbereitungsraum Personalschleuse 2 Personalschleuse 1 Herstellungsraum Händedesinfektion Anlegen erweiterte PSA Herstellender: Reinraumüberstiefel, sterile Armstulpen, sterile Handschuhe, 2. Handschuhpaar unter der LAF Anreicher: Reinraumüberstiefel, unsterile Handschuhe einer öffentlichen Apotheke Folie 16

17 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Material Einbringen von allen Arzneimitteln, benötigten Packmaterialien und Hilfsmitteln Schutzmaßnahme unsterile Handschuhe Materialschleuse 2 Vorbereitungsraum Materialschleuse 1 LAF -Bank einer öffentlichen Apotheke Folie 17

18 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Material Materialschleuse 2 Vorbereitungsraum Materialschleuse 1 LAF -Bank Trennung der Arzneimittel von der Sekundärverpackung, Reinigung mit NaOH 0,1M und Isopropanol 70% im Wischverfahren Lagerung der Arzneimittel im Kühlschrank / Arzneimittellager Zusammenstellung aller benötigten Arzneimittel, Hilfsmittel für den geplanten Herstellungsprozess Endcapping der benötigten Arzneimittel einer öffentlichen Apotheke Folie 18

19 einer öffentlichen Apotheke Folie 19

20 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Material Einbringen von allen zur Herstellung benötigten Hilfsmitteln Zug um Zug Sprühdesinfektion der benötigten Arzneimittel in einer Desinfektionswanne Materialschleuse 2 Vorbereitungsraum Materialschleuse 1 LAF -Bank einer öffentlichen Apotheke Folie 20

21 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Material Materialschleuse 2 Vorbereitungsraum Materialschleuse 1 LAF -Bank Einpeelen von Hilfsmitteln Einbringen von Arzneimitteln (Nierenschale, Sprühdesinfektion) Wischdesinfektion der Konnektionsstelle von Infusionsbeuteln einer öffentlichen Apotheke Folie 21

22 Ein- und Ausschleusen aus dem Zytostatikalabor Materialschleuse 1: Ausschleusen der fertigen Zytostatikazubereitungen Vorbereitungsraum: Qualitätskontrolle der Zytostatikazubereitungen (Dichtigkeit, Schwebstoffe, Etikettierung) Verpackung zum Transport Materialschleuse 2: Ausschleusen aus dem Reinraum einer öffentlichen Apotheke Folie 22

23 Hygienemaßnahmen Zielsetzung: Herstellung keim- und partikelfreier Produkte Produktschutz Aufrechterhaltung der Reinraumklasse Risikobewertung einer öffentlichen Apotheke Folie 23

24 Hygienemaßnahmen Risikobewertung (Tätigkeiten, Reinraumklasse) Umsetzung: Festlegung der Reinigungsfrequenz gemäß Risikobewertung (D A) Festlegung der zu verwendenden Reinigungs- / Desinfektionsmittel und Reinigungsverfahren Reinigung und Desinfektion der Räume gemäß Hygieneplan Personalhygiene Händedesinfektion, Schutzkleidung Kontrolle der Hygienemaßnahmen Validierung der Herstellung einer öffentlichen Apotheke Folie 24

25 Hygienemaßnahmen Auswahl von Desinfektions- und Reinigungsmitteln Inhalt Biozid A Biozid B Biozid C Biozid D Biozid E Quartäre Ammoniumverbindung + Biguanid Stabilisiertes Chlordioxid + quartäre Ammoniumverbindung H 2 O 2 6% + WfI Amphoteres Tensid Sterile Natriumchloritlösung + 0,5% freies Chlor Wirkspektrum Bakterizid Fungizid Bakterizid Fungizid Viruzid Sporizid Bakterizid Fungizid Viruzid Sporizid Bakterizid Fungizid Viruzid Bakterizid Fungizid Viruzid Sporizid Ø toxisch X X X Ø irritierend X X Ø korrosiv X X X X X Anwendung: 5min voll benetzt einwirken lassen, trocken wischen Rückstände mit z.b. Klercide 70/30 entfernen Rückstände mit z.b. Klercide 70/30 entfernen Nach 15min sporizide Wirkung Keine Rückstände Rückstände mit z.b. Klercide70/30 entfernen Nach 10min sporizid, nach 15min fungizid Rückstände mit z.b. Klercide 70/30 entfernen Quelle: Produktinformation Firma Dastex einer öffentlichen Apotheke Folie 25

26 Hygienemaßnahmen Oberflächendesinfektion Zytostatikawerkbank Arbeitsfläche täglich, wöchentlich Innenraum wöchentlich Außenwand monatlich, jährlich täglich wöchentlich monatlich ½ jährlich jährlich Klearwipe CR 70/30 IPA A I w w Klearwipe sterile Sterozid C Tücher A, I w einer öffentlichen Apotheke Folie 26

27 Hygienemaßnahmen Wischdesinfektion LAF Klearwipe CR 70 / 30 IPA 45% Polyester / 55% Cellulose Getränkt mit Isopropanol 70% 30% deionisiertes Wasser Klearwipe sterile Sterozid C Tücher Zusätzlich 6% H 2 O 2 einer öffentlichen Apotheke Folie 27

28 Prüfungen zur Raumqualifizierung/Monitoring Partikelmessung (ISO und GMP) Luftkeimzahlbestimmung; Impaktion und Sedimentation (GMP) Oberflächenuntersuchung/Abklatsch (GMP) Druckdifferenzmessung (ISO und GMP) Erhohlzeitmessung (ISO und GMP) Filterlecktest (ISO 14644) Luftvolumenstrommessung (ISO 14644) Temperaturmessung (ISO 14644) Luftfeuchtemessung (ISO 14644) Schallpegelmessung (ISO 14644) einer öffentlichen Apotheke Folie 28

29 Partikelmessung Grenzwerte und Betriebszustände aus GMP-Annex 1 Raumklasse Partikel/m 3 0,5 µm At rest Max. erlaubte Zahl von Partikel/m 3 Partikel/m 3 5,0 µm Partikel/m 3 0,5 µm In operation Partikel/m 3 5,0 µm A B C D nicht festgelegt nicht festgelegt Methode aus DIN EN ISO Sinn: Bewertung der Luftqualität; Indikator für Keime, denn Keime sitzen auf Partikeln; Ergebnisse von Prüfungen liegen sofort vor einer öffentlichen Apotheke Folie 29

30 Luftkeimzahlbestimmung Mikrobiologische Oberflächenuntersuchung Grenzwerte und Betriebszustände aus GMP-Annex 1 Raumklasse Luftkeimzahlbestimmung Impaktionsverfahren Grenzwert KBE/m 3 Luftkeimzahlbestimmung Sedimentationsverfahren Grenzwert KBE/4 h Oberflächenuntersuchung Grenzwert KBE/Platte A < 1 < 1 < 1 (auch 5-Fingerprint) B (auch 5-Fingerprint) C D Methode aus DIN EN ISO Sinn: Bewertung der mikrobiologischen Belastung der Luftqualität Sinn: Bewertung der Hygiene- und Desinfektionsmaßnahmen einer öffentlichen Apotheke Folie 30

31 Druckdifferenzmessung Erhohlzeitmessung Grenzwerte und Betriebszustände aus GMP Druckdifferenz Pa zwischen Raumklassen Optimal von Reinraumklasse B zu D Druckfalle bei CMR-Herstellung Cean up -Phase: min Methode aus DIN EN ISO und DIN Sinn: Hygienisch optimale Bedingungen; Verhinderung von Rückkontamination aus Bereichen mit geringerem hygienischen Anforderung einer öffentlichen Apotheke Folie 31

32 Filterlecktest Volumenstrommessung Methode aus DIN EN ISO Bestimmung des korrekten Einbaus, der Unversehrtheit und ggf. des Abscheidegrades der endständigen Lüftungskanalfilter Bestimmung der Luftwechselrate Sinn: Hygienisch optimale Bedingungen; Rückgriff auf Reverenzdaten bei einer Überschreitung zur Bewertung der Lüftungsanlage einer öffentlichen Apotheke Folie 32

33 Luftfeuchte, Temperatur Schallpegelmessung Methode aus DIN EN ISO Sinn: Nachweis der Erfüllung von Betreibervorgaben einer öffentlichen Apotheke Folie 33

34 Monitoring Nachweis der geforderten Umgebungsbedingungen Reduzierte Qualifizierung in engerem Zeitintervall Sedimentationsplatte oder kontinuierliches Partikelmonitoring Örtlich: Je prozessnäher, desto intensiver einer öffentlichen Apotheke Folie 34

35 Validierung I Zwei Stellen in der Apothekenbetriebsordnung, Konsequenzen 35 (1) Im Qualitätsmanagementsystem nach 2a sind insbesondere Festlegungen zu treffen 4. zur Validierung der die Produktqualität beeinflussenden Prozesse, Methoden und Systeme und zur Revalidierung; bei aseptischen Herstellungsprozessen am Ende jedes Arbeitstages unter Einbeziehung des betroffenen Herstellungspersonals einer öffentlichen Apotheke Folie 35

36 Validierung II 35 (4) Soweit die Arzneimittel keinem Sterilisationsverfahren im Endbehältnis unterzogen werden und sie nicht im geschlossenen System hergestellt werden, ist während der Zubereitung und Abfüllung 2. eine geeignete Umgebung erforderlich, die in Bezug auf Partikelund Keimzahl a) mindestens der Klasse B des Anhangs des Leitfadens entspricht, b) oder abweichend von Klasse B mindestens der Klasse C des Anhangs des Leitfadens entspricht, wenn die Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren nachweislich gewährleistet wird und durch entsprechende Validierung des Verfahrens belegt ist, c) oder bei Einsatz eines Isolators der Klasse D des Anhangs des Leitfadens entspricht. einer öffentlichen Apotheke Folie 36

37 Validierung III Faktoren Sicherheit des Herstellungsprozesses Kompetenz der Personals Anzahl der Manipulationsschritte Größe der zu bewegenden Volumen Kondition der Personals Eignung des Verfahrens Eignung der Materialien Eignung der Umgebung einer öffentlichen Apotheke Folie 37

38 Personal und Qualifizierung Einarbeitungsplan Requalifizierung durch Simulation des Herstellungsprozesses Kontinuierliche Weiterbildung einer öffentlichen Apotheke Folie 38

39 Personal und Qualifizierung Einarbeitungsplan Requalifizierung durch Simulation des Herstellungsprozesses Kontinuierliche Weiterbildung einer öffentlichen Apotheke Folie 39

40 einer öffentlichen Apotheke Folie 40 Arbeitstägliche Validierung des Herstellungsprozesses

41 SOP Mikrobiologisches Monitoring im Zytostatikalabor I einer öffentlichen Apotheke Folie 41

42 SOP Mikrobiologisches Monitoring im Zytostatikalabor II einer öffentlichen Apotheke Folie 42

43 SOP Mikrobiologisches Monitoring im Zytostatikalabor III einer öffentlichen Apotheke Folie 43

44 Frage zum Verständnis Situation: Ein Wirkstoff wird in seiner Sekundärverpackung in den Herstellungsraum (Reinraumklasse C) eingebracht. Vorschlag: Entfernen der Sekundärverpackung schon in der Schleuse, um eine Kontamination des Herstellungsraumes zu reduzieren Bewertung: Die Sekundärverpackung soll weiterhin in den Herstellungsraum eingebracht werden und erst kurz vor einbringen in die Werkbank (Reinraumklasse A) entfernt werden (Einpeelen), um eine Desinfektion der Primärverpackung zu vermeiden. Der Werkbankbereich ist der Bereich, der möglichst nicht dem Risiko einer Kontamination ausgesetzt werden soll. einer öffentlichen Apotheke Folie 44

45 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Elmar Wiederhake Inhaber und Apotheker Apotheke am Ansgar Brenkhäuser Straße Höxter T +49 (0) service@apotheke-am-ansgar.de Egon Breuer Fachberater GMP und Reinraum HYBETA GmbH Nevinghoff Münster T +49 (0) e.breuer@hybeta.com Mehr wissen. Weiter denken.