bis zu Geräten, die sowohl in der In-vitro-Diagnostik als auch in Forschungslabors

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1 Anforderungen an Kunststoffverarbeiter bei der Herstellung von Produkten für die Medizintechnik. Die Herstellung und der Einsatz medizintechnischer Artikel sind von hoher ethischer und merkantiler Verantwortung geprägt. Um die hohen Anforderungen zu erfüllen, sind im Vergleich zur Produktion technischer Kunststoffteile erweiterte Qualitätssicherungsmaßnahmen, geeignete Maschinenausführungen und entsprechende Umgebungsbedingungen nötig. GERNOD DITTEL ERWIN BÜRKLE I n der Pharmazie und der Medizintechnik verdrängen Kunststoffe aufgrund der oft günstigeren physikalischen Eigenschaften und aus Kostengründen herkömmliche Materialien wie Metall und Glas in zunehmendem Maße. Dabei sind die Möglichkeiten der Kunststoffindustrie, neue Materialien und Verfahren zu nutzen, bei weitem nicht erschöpft. Einsatzgebiete für Kunststoffteile in der Medizintechnik Kunststoffprodukte finden sowohl in der Diagnose, Therapie und Prävention von Erkrankungen als auch in der medizinischen Forschung ihre Anwendung (Tabelle 1). Die Produktpalette reicht von Implantaten über Therapeutika und Pflegehilfsmittel bis zu Geräten, die sowohl in der In-vitro-Diagnostik als auch in Forschungslabors zum Einsatz kommen. Die Abnehmer bzw. Endverbraucher dieser medizintechnischen Kunststoffprodukte sind Patienten, Ärzte und Pflegepersonal, Apotheken, die Pharmaindustrie und Forschungseinrichtungen. Sie alle haben den berechtigten Anspruch, dass die Wirkung dieser Produkte gewährleistet ist und mögliche Risiken kalkulierbar sind. Gesetzliche Grundlagen Herstellung von Produkten aus bioresorbierbarem Material (Polilactit) Leitfaden zum Aufbau einer praxisgerechten Reinraumfertigung Standards für die Herstellung und das Inverkehrbringen von Erzeugnissen zur Gesundheitsversorgung sind in Richtlinien, Normen,Verordnungen und Gesetzen formuliert. Abhängig vom Produkt trifft entweder das Arzneimittelgesetz unter Berücksichtigung von Wirkstoffverordnungen, Betäubungsmittelgesetzen und einschlägiger EU-Leitfäden zu oder das Medizinproduktegesetz und die Medizinprodukteverordnung unter Berücksichtigung der entsprechenden harmonisierten europäischen Richtlinien [2]. Die EU-Leitfäden und -Richtlinien regeln u. a. die Entwicklung, die maximale Wirkstoffkonzentration, die Fremdstoffbegrenzung, die Abgabemengen, die Herstellung, den Vertrieb, die Inbetriebnahme, das Konformitätsbewertungsverfahren (CE-Kennzeichnung), die Qualitätssicherung und die Marktüberwachung von Medizinprodukten. Das Medizinproduktegesetz definiert als Medizinprodukt alle einzeln oder miteinander verbunden verwendeten Instrumente, Apparate, Vorrichtungen, Stoffe 4 Carl Hanser Verlag, München Kunststoffe 11/2003

2 Einflüsse auf den Prozessbereich und Zubereitungen aus Stoffen oder andere Gegenstände einschließlich der für ein einwandfreies Funktionieren des Medizinprodukts eingesetzten Software, die der Hersteller vorsieht zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktion zum Zwecke der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten, der Erkennung, Überwachung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen der Untersuchung, der Ersetzung oder der Veränderung des anatomischen Aufbaus oder eines physikalischen Vorgangs oder der Empfängnisverhütung, und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann. Dem neuen steht Kunststoffe 11/2003 Bild 1. Mögliche Störfaktoren in einer Reinraumfertigung gleichwertig ein als neu aufbereitetes Medizinprodukt gegenüber [1]. Alle Medizinprodukte werden entsprechend des Orts, der Art und der Dauer ihrer Anwendung in so genannte Risikoklassen (I, IIa, IIb und III) eingeteilt [2]. Gemäß EU- Richtlinie muss jedes Medizinprodukt eine CE- Kennzeichnung tragen, die besagt, dass es den harmonisierten Normen entspricht. Der Hersteller kann das Konformitätsbewertungsverfahren ausschließlich für die Medizinprodukte der Klasse I selber durchführen. Für die Konformitätsbewertung der übrigen Medizinprodukte muss eine so genannte benannte Stelle ( notified body ) hinzugezogen werden. Unabhängig davon, ob das Produkt der Gruppe der Arzneimittel oder Medizinprodukte zuzuordnen ist, sind Gesetze und Bestimmungen zur Arbeitssicherheit [3], die Arbeitsstättenrichtlinien [4] und die Richtlinien zur guten Herstellungspraxis (cgmp) [5] zu befolgen. Standards für die Qualitätssicherung sind in der 2000er Reihe der EN ISO 9000 ff [6] und ISO [7] festgeschrieben. Für die Gestaltung und den Betrieb reiner Umgebungsbedingungen (Reinraumtechnik) sind die DIN EN ISO und die VDI 2083 [8] sowie der EU-Leitfaden für eine gute Herstellungspraxis für Arzneimittel ausschlaggebend. Bild 2. Kunststoffe in medizintechnischem Zubehör Anforderungen an das Produkt Der Produktspezifikation liegt eine Zweckbestimmung zu Grunde, die definiert, für welchen Personenkreis, welche Indikation und unter welchen Bedingungen das Produkt eingesetzt werden kann. Der Herstel- Bild 3. Typische, aus Kunststoff gefertigte medizintechnische Produkte: Insulinverschluss (links), Einwegspritze und Microtiterplate Lilliput 5

3 ler muss gewährleisten, dass das Produkt die Sicherheit der Patienten, Anwender (Verabreicher) und Dritter (Transport, Lagerung) nicht gefährdet. Er ist verpflichtet, eine entsprechende Risikoanalyse und eine klinische Bewertung durchzuführen. Die EU-Richtlinien zur Herstellung von Medizinprodukten beschreiben so genannte grundlegende Anforderungen, die alle erfüllt sein müssen. Diese grundlegenden Anforderungen betreffen die Sicherheit, die Funktion, die Leistung, die Lagerung bzw. den Transport und die Auslegung und Konstruktion bezüglich chemischer, physikalischer, biologischer und konstruktiver Eigenschaften, partikulärer und mikrobieller Kontamination, Kennzeichnung, Messfunktion, Strahlung und klinischer Bewertung. Die Toxizität der eingesetzten Materialien und deren Verträglichkeit mit Gewebe, Zellen und Körperflüssigeiten muss nachweislich unbedenklich sein. In der Produktspezifikation werden die spezifischen Anforderungen, die das Endprodukt erfüllen muss, festgelegt. Generell gilt: Die Gestaltung der Kunststoffprodukte muss die Funktion gewährleisten. Die Funktion und Maßhaltigkeit des Produkts muss auch über einen möglichen Lagerungszeitraum hinweg gewährleistet sein. Das Produkt muss den mechanische Beanspruchungen über die Einsatzdauer hinweg standhalten. Kunststoffprodukte zum medizinischen Einsatz unterliegen hohen optischen und besonders hygienischen Reinheitsanforderungen. Einige Anwendungen erfordern eine bestimmte Beschaffenheit und Qualität der Oberflächenstruktur. Das eingesetzte Material darf keine Unverträglichkeitsreaktionen mit dem Organismus auslösen und muss gleichzeitig die mechanischen Anforderungen erfüllen. Die Qualität der Produkte muss reproduzierbar sein. Diese Anforderungen haben sowohl Auswirkungen auf die Produktgestaltung als auch auf die Gestaltung des Herstellprozesses und die Qualitätssicherung. Anspruch des Kunststoffverarbeiters im Einklang mit Patientenschutz Anwendungsbeispiele Einsatzgebiet aktive Implantate nicht aktive Implantate aktive Teilimplantate bzw. Körperflüssigkeits berührende Produkte nicht aktive Teilimplantate bzw. Körperflüssigkeits berührende Produkte Arzneimittelträger und -behälter Therapeutika Beispiele Ein Hersteller medizintechnischer Produkte unterliegt der Produkthaftung (siehe Beispielrechnung im Kasten). Bereits geringfügige Verunreinigungen oder Fehler am Produkt können unvorhersehbare schädliche Wechselwirkungen und Nebenwirkungen verursachen oder das Ergebnis des Diagnosetests oder das Versuchsergebnis in der Forschung auf fatale Weise verfälschen. Mikrostrukturierte Insulinpumpe, Herzschrittmacher etc. Knieschraube, Herzklappe, Fäden etc. Beatmungsgeräte, Dialysegeräte etc. Katheder, Drainage- und Infusionsleitungen, Ventile etc. Pflaster, Spritzen etc. Arzneimittelträger, Kontaktlinsen, Nasen- und Asthmasprays etc. Diagnostika und Diagnosehilfsmittel Kontrastmittel, Schwangerschaftstest, etc. Pflegehilfsmittel Handschuhe, Urinflaschen etc. Labor (Forschung und Diagnose) Petrischalen, Pipetten, Stöpsel, Gefäße Zusammenhang unterschiedlicher Bereiche Bild 4. Systematik eines Reinraums Bild 5. Dimensionen in der Reinraumtechnologie; im Bild ein Aspergillus Niger Tabelle 1. Kunststoffprodukte werden in der Medizintechnik in unterschiedlichsten Bereichen angewendet Produkte werden durch mechanische Verunreinigungen zerstört. Der Kunststoffverarbeiter hat den Anspruch, qualitativ hochwertige und zuverlässig wirkende Kunststoffteile in reproduzierbarer Qualität mit kalkulierbarem Risiko zu produzieren. Dabei ist ein wirtschaftlicher Prozess mit niedrigen Ausschussraten und gleichzeitig größtmöglicher Fehlerentdeckung angestrebt, wobei der Patientenschutz im Vordergrund steht. Die wirtschaftliche und zugleich sichere Produktion solch qualitativ hochwertiger Kunststoffteile lässt sich nur mit einem Herstellungsprozess realisieren, der in allen Prozessschritten mindestens gleichwertige Qualitätsanforderungen erfüllt und über ein entsprechend engmaschiges Qualitätssicherungssystem gesteuert werden kann. 6 Carl Hanser Verlag, München Kunststoffe 11/2003

4 Abtötungszeiten von Bakterien mit Heißluft Vegetative Bakterien Herstellungsprozesse mit engmaschigem Qualitätssicherungsnetz Kunststoffe 11/ C 140 C 160 C 170 C 180 Staphylococcus aureus / E. Coli / Corynebakterium diphtheriae / / Sporen von Bacillus anthracis Clostrium perfringens 50 5 / / / Clostrium tetani > Erdsporen >180 > Tabelle 2. Manche Keime überdauern hartnäckig auch extreme Bedingungen; Angaben in Minuten nach: Brandis et al., Medizinische Mikrobiologie Bild 6. Fertigung nach DIN EN ISO Klasse 8 Partikelemission durch das Personal Hautoberfläche eines Menschen nach Rosch L.d.M. ca. 1,6m 2 1,7m 2 Straßen-/Unterbekleidung ca. 12m 2 Unter- und Reinraumkleidung ca. 4m 2 Partikelgröße 0,3µm Haut /m 2 Straßenkleidung /m 2 Reinraum-Kleidung ca /m 2 Gesamtzahl der Partikel ca. 1, /m 2 zzgl. Emissioswerte der Haare, Kopfhaut und Schweißzentren hat eine Person im Schnitt ca Milliarden Partikel Bild 7. Hauptgruppen der Partikelemission im Alltag Die Herausforderung für den Kunststoffverarbeiter liegt darin, die hohen Anforderungen auf jeden einzelnen seiner Prozessparameter zu übertragen und unter kontrollierten Bedingungen zu produzieren. Zu den Prozessparametern zählen die Beschaffung, die Lagerung und der Transport des Rohstoffs bis zur Spritzgießmaschine, das Verfahren mit allen Geräten wie z. B. Spritzgießmaschinen sowie Handling- und Montagegeräte, die Umgebungsbedingungen und alle Anlagen, die zur Einhaltung dieser Bedingungen betrieben werden, das Personal, die Prozessmedien, die Steuerung und Regelung, das Monitoring, die Messverfahren und die Kalibrierung der eingesetzten Mess- und Monitoringgeräte und nicht zuletzt die Qualifizierung der Geräte und Prozessvalidierung als Mittel zur Qualitätssicherung des Prozesses unter Berücksichtigung von Personal- und Materialfluss, Hygieneplänen und der entsprechenden Dokumentation. Um das Kontaminationsrisiko der medizinischen Produkte bereits in der Entstehung zu minimieren, sind kontrollierte Bedingungen und deren dokumentierte Einhaltung über die Produktion jeder Charge hinweg nötig. Diese kontrollierten Bedingungen zu schaffen, ist unabdingbar. Das bedeutet, nicht nur die Gestaltung des Produkts, sondern auch das Layout des gesamten Prozesses den Qualitätsanforderungen entsprechend planen zu müssen. Die Idee, mit einem bestehenden Spritzgießprozess ein medizinisches Produkt herstellen zu wollen, ist von vornherein zum Scheitern verurteilt. Selbst Medizinprodukte der Klasse I, deren Konformitätsbewertung der Hersteller selbst durchführen kann, stellen Anforderungen bei der Herstellung, die ein herkömmlicher Prozess üblicherweise nicht erfüllt. Von der Produktspezifikation ausgehend wird der gesamte Prozess von der Rohstoffanlieferung bis zur Verpackung, Marktbeobachtung und Archivierung der technischen Dokumentation ausgelegt und eingerichtet. Ohne Anpassung der Produktionsbedingungen zum Scheitern verurteilt Um den Herstellungsprozess von Beginn an unter kontrollierten Bedingungen zu betreiben, ist es nötig, an alle Lieferanten entsprechend hohe Qualitätsanforderungen zu stellen und diese zu auditieren. Dazu wird ausgehend von der Spezifikation des Endprodukts eine Spezifikation jedes einzelnen Prozessparameters aufgestellt. Ein wichtiger Punkt neben der Definition der technischen Anforderungen ist, dass alle Prozessparameter qualifizierbar sind. Die Verunreinigung des Produkts durch den Prozess zu minimieren, nimmt mit den höchsten Stellenwert ein. Je geringer die Kontamination des Produkts während der Herstellung ist, um so geringer ist der Aufwand einer nachträglichen Dekontaminierung bzw. Reinigung, sofern das 7

5 (produktabhängig) technisch überhaupt möglich und zugelassen ist. Jeder Prozessparameter wird einer Risikoanalyse [7] unterzogen, um zu bestimmen, inwieweit der Parameter Einfluss auf die Qualität des Endprodukts nimmt. Abhängig davon werden wieder für jeden Prozessparameter eigene Spezifikationen erarbeitet. Die Anforderungen dieser Spezifikationen muss entweder der Unterlieferant oder der Hersteller selber erfüllen, die Einhaltung der Spezifikationen muss dokumentiert sein. Das Gesamtergebnis kann nur so gut sein wie der schlechteste Prozessparameter. Der schlechteste Parameter bestimmt das Ergebnis Das Verfahren wird jeweils auf das Endprodukt abgestimmt. Da in einer kontrollierten Umgebung das Personal die Hauptquelle für Verunreinigungen mit Partikeln und Keimen ist, ist zur Reduktion dieser Kontaminationen eine weitgehende Automatisierung des Prozesses anzustreben. Automatisierte Prozesse sind besser und leichter zu dokumentieren und zu kontrollieren als menschliches Verhalten. Bei der Automatisierung ist darauf zu achten, dass die eingesetzten Automaten über entsprechende Aufzeichnungs- und Kontrollinstrumente verfügen und den Qualitätsstandards entsprechen. Die Gestaltung von Reinräumen oder reinen Zonen erfordert sowohl eine produkt- und prozessabhängige Spezifikation der Bedingungen in den Räumen oder Zonen als auch die Spezifikation der zulässigen Materialien und der Gestaltung der Klimageräte und Raumumschließungsflächen [8]. Je nach Produkt werden bestimmte, maximal zulässige partikuläre und mikrobielle Kontaminationen der Umgebungsluft, so genannte Reinheitsklassen [8], definiert. Des Weiteren werden Anforderungen an die Temperatur und Feuchte der Raumluft mit den zulässigen Toleranzen festgelegt. Wenn das Produkt diesbezüglich keine Anforderungen stellt, kann die Luft gemäß so genannter Behaglichkeitskriterien [10] konditioniert werden. Versäumnisse in der Planung der Reinraumanlage rächen sich Um solche besonderen Umgebungsbedingungen zu schaffen und im Betrieb aufrecht zu erhalten, wird die reine Umgebung entweder mit aufbereiteter Luft vermischt (die Partikelkonzentration wird verdünnt) Bild 8. Reinraumbekleidung hält einen Teil der menschlichen Partikelemission zurück oder durchspült (die kontaminierte Luft wird ausgespült). Der Umfang der reinen Umgebung ist produktabhängig. Die Auslegung der Klimatisierung und die Gestaltung des Reinraums sind Bestandteil der Prozessplanung, wobei der Anwender die produktabhängige Anforderung immer im Auge behalten muss, um nicht über das Ziel hinaus zu schießen. Die Investitions- und Betriebskosten steigen mit höherer Reinraumklasse und mit dem Reinraumvolumen. Bei jeder Prozessplanung gilt es, die beste Kombination aus Aufwand und Nutzen zu finden. Fehler und Versäumnisse in der Planung lassen sich im Betrieb nur zum Teil Bild 9. Produktion medizintechnischer Teile im Reinraumzelt und dann nur mit erheblichem Aufwand korrigieren. Die Bedeutung einer professionellen Prozessplanung sollte daher nicht unterschätzt werden. Mindestanforderungen an die Gestaltung und Installation lüftungstechnischer Anlagen unter hygienischen Aspekten sind in der VDI- Richtlinie 6022 [11] formuliert. Reinraumtechnische Anlagen müssen unter hygienischen und sauberen Bedingungen angeliefert und errichtet werden. Verunreinigungen, die bereits vor der Inbetriebnahme der Anlage im System sind, bleiben meistens unentdeckt. Sie können unauffindbare Partikelquellen sein, die die Qualität der Umgebungsbedingungen permanent verschlechtern und sich in den meisten Fällen nicht mehr beseitigen lassen. Wartung und Instandhaltung berücksichtigen Für Wartungs- und Instandhaltungsmaßnahmen des Reinraums und/oder der Klimaanlage muss der Prozess stillgelegt werden. Vor der erneuten Inbetriebnahme muss der Reinraum grundgereinigt werden, was die Stillstandszeit der Produktion zusätzlich verlängert. Bereits im Planungsstadium sollte deshalb eine einfache Wartungsmöglichkeit der eingesetzten Geräte und Reinraumkomponenten berücksichtigt werden. Der pflegliche Umgang mit den Komponenten im Betrieb unterstützt längere Betriebszeiten. Um nachzuweisen, dass die Umgebungsbedingungen über einen längeren Zeitraum hinweg eingehalten werden, sind zusätzlich zur permanenten Überwachung regelmäßige Leistungskontrollen, so genannte Requalifizierungsmaßnahmen, 8 Carl Hanser Verlag, München Kunststoffe 11/2003

6 Bild Komponenten-Spritzgießmaschine für höchste Produktanforderungen im Reinraum nötig. Die Zeitintervalle, in denen diese Kontrollen erfolgen, legt der Betreiber in Abhängigkeit vom Produkt fest. Das Wartungs- und Reinigungspersonal unterliegt denselben Anforderungen wie das permanent im Reinraum arbeitende Personal. Das gilt auch und gerade für externes Personal. Regelmäßige Schulungen sind ein Muss, damit Kontaminationen des Reinraums durch Personal gering gehalten werden. Den Nachweis darüber, dass die reinraumtechnischen Anlagen die Anforderungen gemäß der Spezifikation erfüllen, erbringt die Qualifizierung der Anlagen. Partikelemission durch Personal und Material Menschen in Bewegung emittieren ständig Partikel. Die Führung der Personalwege ist daher sorgfältig zu planen. In der reinen Umgebung hält sich ausschließlich das Personal auf, das dort arbeiten muss. Alle anderen Wege werden um die reine Umgebung herumgeleitet. Materialtransporte beinhalten immer ein Kontaminationsrisiko. Dieses Risiko lässt sich durch die Einhaltung kurzer und festgelegter Transportwege minimieren. Unnötige Material- und Personalbewegungen sind in jedem Fall zu vermeiden. Zur Prozessplanung gehört die Erstellung eines Zonenplans. Darin wird die räumliche Trennung von Bereichen unterschiedlicher Anforderung definiert. Dem Personal- und Materialfluss entsprechend sind Schleuseneinrichtungen für die Wege in und aus dem Reinraum einzuplanen. Kunststoffe 11/2003 Ein Mensch emittiert in Ruhe rund Partikel 0,3 µm pro Minute. Geeignete Reinraumkleidung hält zwar einen Großteil dieser Partikel zurück, doch muss der Mensch im Reinraum zusätzliche Verhaltensregeln befolgen. Fehlverhalten im Reinraum kann erhebliche Kontamination der reinen Umgebung und des Produkts zur Folge haben. Daher ist es generell nur geschulten und autorisierten Mitarbeitern gestattet, sich in der Nähe sensibler Bereiche aufzuhalten. Die Implementierung einer Reinraumproduktion setzt die Sensibilisierung aller Betriebsangehörigen für dieses spezielle Verfahren voraus.wenn das Personal über eventuelle Konsequenzen, Bild 11. Im Falle einer nachfolgenden Sterilisation wird das Produkt, ein bioresorbierbares Implantat im Gelenkbereich, in einem Reinraum der Klasse D hergestellt; eine Produktion unter keimfreien Bedingungen erfordert einen Reinraum der Klasse A die sich aus einer Störung des reinen Prozesses ergeben, informiert ist, kann die gesamte Belegschaft die Verantwortung für das reibungslose Funktionieren einer reinen Produktion tragen. Das im Reinraum eingesetzte Personal übernimmt eine große Verantwortung und nimmt oft unangenehme Arbeitsbedingungen in Kauf. Dazu gehört eine aufwändige Einschleusprozedur beim Betreten und Verlassen des Reinraums, der Aufenthalt unter künstlichen klimatischen Bedingungen und Lichtverhältnissen und der Verzicht auf Nahrungsaufnahme über einen längeren Zeitraum hinweg. Der Auswahl und Ausbildung geeigneter Personen kommt daher eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zu. Die Umsetzung reiner Prozesse findet zunächst in den Köpfen aller Betriebsangehörigen statt. Die Firmenphilosophie muss dem entsprechen, nur dann kann die reine Fertigung dauerhaft zum Erfolg führen. Beschaffung, Lagerung und Transport der Rohstoffe In der Spezifikation des Endprodukts sind die Beschaffenheit und die Qualität des Endprodukts bzw. des Rohstoffs beschrieben. Wenn die Verarbeitung des Rohstoffs eine Abweichung von den Anforderungen an das Endprodukt erwarten lässt dies ist in einer Risikoanalyse für die Rohstoffbeschaffung zu prüfen, muss für den Rohstoff eine eigene Spezifikation erarbeitet werden. Ist das nicht der Fall, können die Anforderungen der Produktspezifikation in ein Extra-Dokument (nicht zuletzt für den Rohstofflieferanten) übernommen werden. Darin sind alle chemischen, physikalischen, thermischen und anderen Eigenschaften des Rohstoffs definiert, die die Qualität des Endprodukts beeinflussen können. Eine der wichtigsten Anforderungen ist die Reinheit des Rohstoffs. Diese Reinheitsdefinition hängt in erster Linie vom zu fertigenden Endprodukt ab und ist jeweils im Einzelfall möglichst zusammen mit dem Lieferanten zu erstellen. Dieser muss im Bedarfsfall seinerseits den Rohstoff unter kontrollierten Bedingungen herstellen und verpacken, den Herstellungsprozess validieren und das Material in der geforderten Reinheit liefern. Für Rohmateriallieferungen ist ein Materialprüfzeugnis auszustellen. Der Rohstofflieferant muss nachweislich sicherstellen, dass der Rohstoff die Spezifikation in jeder angelieferten Charge erfüllt. Das heißt, der Lieferant muss ein geeigne- 9

7 tes Qualitätssicherungssystem in seinem Betrieb implementiert haben. Stichproben des Verarbeiters empfehlen sich dennoch. Eine mögliche Kontamination oder auch die Veränderung von chemischen und physikalischen Eigenschaften empfindlicher Materialien während der Lagerung ist in der Risikoanalyse zu berücksichtigen. Bei Bedarf muss die Lagerung der Rohstoffe unter spezifizierten, kontrollierten Umgebungsbedingungen erfolgen. Auch der Materialtransport von der Lagerstätte zur Kunststoffverarbeitungsmaschine ist in einer Risikoanalyse auf Kontaminationsgefahr und Veränderung der Eigenschaften hin zu überprüfen. Am geeignetsten ist eine zentrale Förderung in einem geschlossenem System, nötigenfalls mit Absaugvorrichtung. Die Förderluft muss ölfrei, getrocknet und mindestens zweifach gefiltert sein. Die Abluft aus dem Granulatfördersystem darf außerdem nicht die kontrollierte Umgebung kontaminieren. Bei der Förderung ist insbesondere zu beachten, dass kein Abrieb an Rohrleitungen erfolgt, der das Material unkontrolliert verunreinigt. Qualifizierung von Maschinen und Apparaten Lieferanten von Maschinen und Apparaten unterliegen denselben Qualitätskriterien wie der Kunststoffverarbeiter. Die Kontamination von Kunststoffteilen während des Herstellungsprozesses kann nur dann minimiert werden, wenn eine Verunreinigung durch die eingesetzten Maschinen und Apparate weitgehend ausgeschlossen werden kann. Dazu muss die Reinraumtauglichkeit der Maschinen und Apparate im Zuge einer professionellen Qualifizierung nachgewiesen sein. Die Rechenbeispiel Qualifizierung unterliegt der Verantwortung des Maschinenherstellers. Der Beschaffung der Maschinen geht, wie bei anderen Spritzgießprozessen auch, eine detaillierte Spezifikation voraus. Neben den üblichen technischen Anforderungen müssen hier spezielle Anforderungen die cgmp betreffend ergänzt werden. Deren Einhaltung muss der Lieferant durch die Qualifizierung nachweisen. Die Spritzgießmaschine ist wie andere Maschinen auch nicht ursprünglich für die Herstellung kontaminationsempfindlicher Produkte und daher für den Einsatz im Reinraum konzipiert. Einige wenige Hersteller von Spritzgießmaschinen haben die Zeichen der Zeit erkannt, entsprechende Modifikationen vorgenommen und die entsprechenden Baureihen qualifizieren lassen. Der Begriff Reinraummaschine ist nicht geschützt. Der Hersteller Eine Tagesproduktion von therapeutischen Medizintechnikartikeln im Wert X ist fehlerhaft, und jedes dieser fehlerhaften Teile verursacht eine einwöchige Intensivbehandlung und bleibende Schäden am Patienten. Entstehende Kosten durch Intensivbehandlung 10 X Verdienstausfall 5 X Schadenersatz 20 X Schmerzensgeld 10 X 45 X je fehlerhaftes Teil Bild 12. Technische Reinraumproduktion Die Entdeckung eines Fehlers am Ende eines Tages verursacht Kosten von X EUR. Dagegen kann jedes unentdeckte fehlerhafte Bauteil Kosten in 45-facher Höhe einer Tagesproduktion verursachen, wobei der verlorene Tag vernachlässigbar ist. Bei Produkten zur Diagnose erhöhen sich die Kosten um eine zusätzliche Behandlung, in diesem Beispiel auf das 55-fache der Tagesproduktion. kontaminationsempfindlicher Bauteile sollte das Angebot einer Reinraummaschine daher gründlich prüfen, die Spezifikation (das Pflichtenheft) der Maschinen und Apparate sorgfältig formulieren und sich deren Einhaltung vom Lieferanten nachweisen lassen. Abhängig von der Empfindlichkeit der Produkte und wirtschaftlichen Überlegungen, die mit dem Betrieb eines Reinraums einhergehen, sind verschiedene Lösungs- und Aufstellungsvarianten denkbar. Der Fantasie sind hierbei keine Grenzen gesetzt, und für die Verbesserung bestehender Systeme ist jeder Freiraum offen. Maßnahmenkatalog für Fertigung und Betrieb des Werkzeugs Die Herstellung von Werkzeugen zur Produktion medizinischer Teile stellt eine Herausforderung an den Werkzeughersteller dar. Sie erfordern eine mindestens ebenso detaillierte Spezifikation wie Maschinen und Apparate. Der Kontakt der Bauteile mit Schmier- und Trennmitteln ist beispielsweise nicht zulässig. Schmiermittel dürfen auf keinen Fall in die Kavität gelangen und sind durch Aufbau einer Druckdifferenz ins Werkzeuginnere zu leiten. Luftzylinder für die Auswerferbewegung sind zulässig, sofern sie mit ölfreier, trockener und vorgefilterter Luft betrieben werden. Die Entformung selbst darf jedoch nicht luftunterstützt erfolgen. Dazu sind mechanische oder luftzylinderbetriebene Abstreifer vorzusehen. Das Werkzeug muss in regelmäßigen Intervallen gereinigt werden. Die Reinigungsintervalle sind produktabhän- 10 Carl Hanser Verlag, München Kunststoffe 11/2003

8 gig und in Hygieneplänen definiert. Man unterscheidet zwischen Routine- und Grundreinigung. Die Routinereinigung findet im Reinraum an der Maschine statt. Zur Grundreinigung wird das Werkzeug demontiert und in einer separaten Reinigunszone ebenfalls unter Reinraumbedingungen gereinigt und desinfiziert. Bei der Desinfektion der Werkzeuge ist darauf zu achten, dass weder das Werkzeug noch das Reinigungspersonal durch die oft aggressiven Desinfektionsmittel Schaden nehmen. Vorrichtungen zur Reinigung und Desinfektion müssen bei der Prozessplanung mit berücksichtigt werden. Defekte an Maschinen, Werkzeugen oder Apparaten verursachen in der reinen Fertigung längere Ausfallzeiten als in einer herkömmlichen Produktion, da hier beinahe immer die kontrollierte Umgebung kontaminiert wird und vor der erneuten Inbetriebnahme des Geräts eine aufwändige Grundreinigung und die Wiederherstellung der reinen Bedingungen nötig ist. Um dies zu vermeiden, ist besonders auf die Einhaltung der vom Hersteller empfohlenen Wartungsintervalle zu achten. Das Wartungs- und Instandhaltungspersonal muss wie alle im Reinraum tätigen Personen im Verhalten im Reinraum geschult sein. Die letzte Schulung sollte allerdings nicht länger als ein Jahr zurückliegen. Eine einmalige Einweisung reicht Begriffsdefinitionen cgmp Hersteller In vitro klinische Bewertung Kontamination kontrollierte Bedingungen Metabolismus Produkthaftung Produktspezifikation Risikoanalyse SOPs technische Dokumentation validieren Vorkommnisse und Beinahevorkommnisse Zweckbestimmung Kunststoffe 11/2003 nicht aus, um die komplexen Anforderungen auf Abruf bereit zu haben. Steuern, Regeln und Monitoring Prozessmedien sind z.b. Druckluft oder Reinstwasser. Die reinraumgerechte Aufbereitung und Leitungsführung der Prozessmedien ist Bestandteil der Prozessplanung. Auch hier gehen der Planung die Spezifikation und eine Risikoanalyse voraus. Prozessmedien müssen so eingeplant werden, dass ihr Einsatz weder das Produkt noch die kontrollierte Umgebungsbedingung kontaminiert. Die meisten Abweichungen vom erwarteten Prozessergebnis sind auf Abweichungen in der Steuerung und Regelung der einzelnen Prozessparameter zurückzuführen. Der Fehler lässt sich nur beheben, wenn eine vollständige technische Dokumentation der Steuerung und Regelung jedes Prozessparameters erfolgt ist. Den Nachweis, dass die Steuerung und Regelung der Spezifikation entspricht erbringt die Qualifizierung. Um das Infektionsrisiko durch kontaminierte Produkte zu minimieren, werden diese durch geeignete Verfahren sterilisiert [12]. Als steril gilt ein Produkt, wenn die theoretische Wahrscheinlichkeit kleiner oder gleich eins ist, dass ein lebensfähiger Mikroorganismus auf dem Produkt current good manufacturing practice ist derjenige, der ein Produkt auf den Markt bringt außerhalb des Organismus entweder Beurteilung bereits bestehenden Erkenntnismaterials oder Test in klinischer Prüfung partikuläre und mikrobielle Verunreinigung die nachweisliche Einhaltung der festgelegten Einstellungen der beteiligten Prozessparameter Stoffwechsel für Schäden, die nachweislich durch sein in Umlauf gebrachtes Produkt verursacht werden, ist der Hersteller haftbar genaue Definition der Eigenschaften eines Produkts auch FMEA (Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse), der dokumentierte Nachweis, dass mögliche Risiken im Vorfeld entdeckt, bewertet und nach Möglichkeit ausgeschlossen worden sind; z.b. gemäß EN 1441 standard operating procedures die Dokumentation aller bei der Herstellung einer Charge eingestellten Prozessparameter dokumentiert nachweisen und sicherstellen, ob und wie die Produktspezifikationen erreicht werden produktverursachte Schäden oder Beinaheschäden des Anwenders definiert das Einsatzgebiet zurückbleibt. Ähnliche Anforderungen gelten auch für die Verpackung. Die Einhaltung dieser Forderung wird mit so genannten Bioburdentests stichprobenartig nachgewiesen. Das Sterilisationsprozess muss validiert sein. Neue Ansätze und Entwicklungen in der Kunststoffverarbeitung gehen dazu über, die Produkte in einer keimfreien Umgebung (Klasse nach GMP) herzustellen, so dass die nachträgliche Sterilisation entfallen kann. Wie schon aus der Pharmazie bekannt, wendet man so genannte Isolatorkonzepte an, die den Produktentstehungsbereich hermetisch zur Umgebung abgrenzen. Der Fertigungsablauf wird dadurch komprimiert und die Kontaminationsquellen reduziert (vorteilhaft für Validierungsprozess). Außerdem können Kosten eingespart werden. Bei der Detektion fehlerhafter Produkte werden Nachforschungen angestellt, wo der Fehler entstanden ist. Zum Nachweis, dass während der Produktion die spezifizierten Parametereinstellungen innerhalb der zulässigen Toleranzen eingehalten worden sind, werden die tatsächlichen Prozessparameter permanent erfasst, aufgezeichnet und archiviert. Das bezeichnet man als Monitoring. Für das Monitoring eingesetzte Messgeräte müssen unabhängig von den Messgeräten für die Regelung sein. Kontaminationsmessungen und Hygienepläne Um reproduzierbare Messergebnisse zu erhalten, werden die eingesetzten Messverfahren in so genannten SOPs definiert. Das ist besonders für das Erfassen von Keimbelastungen wichtig, da sich nur Messergebnisse vergleichen lassen, die mit denselben Verfahren und mit denselben Nährböden und Analyseverfahren ermittelt werden. In anderen SOPs werden die Intervalle und die Verfahren zur Kalibrierung der Messgeräte definiert. Der Nachweis über deren Einhaltung unterliegt der Qualitätssicherung. Der Kunststoffverarbeiter erstellt in Abhängigkeit von Produkt und Prozess Hygienepläne für die turnusmäßige Reinigung und Desinfektion seiner Anlagen. Über die Einhaltung dieser Hygienpläne ist ein entsprechender Nachweis zu führen. Verpackung, Kennzeichnung und Dokumentation Die Verpackungsart ist durch die Klassifizierung der medizinischen Produkte im Medizinproduktegesetz festgelegt. Die Verpackung schützt das Produkt gegen 11

9 Kontamination, Verschmutzung, Feuchtigkeit und Beschädigung. Um eine Verwechslung von Material und Endprodukten zu vermeiden, sind verschiedene Aufträge strikt voneinander zu trennen. Die Lagerung, der Transport und die Bearbeitung unterschiedlicher Erzeugnisse im selben Behältnis ist unzulässig. Jedes Produkt erhält einen Pass mit Materialbezeichnung, Herstellerzeichen, Herstelldatum, Benennung, Typ, Stückzahl, Artikelnummer und Lotnummer. Dadurch wird sichergestellt, dass das Medizinprodukt jederzeit eindeutig identifiziert werden kann. Der Kunststoffverarbeiter muss dafür ein geeignetes Verfahren implementieren und ebenso, um die Rückverfolgbarkeit einzelner Teile und Produkte gewährleisten zu können. Die eingestellten Prozessparameter werden dokumentiert. Der Kunststoffverarbeiter ist verpflichtet, eine Gerätekartei ( Device Master File ) zu führen. Diese ermöglicht die Rückverfolgbarkeit des Produkts bis zurück zum Ausgangsmaterial. Abweichungen von einer Spezifikation sind zu dokumentieren, deren Risiko zu bewerten und zu kommentieren. Änderungen der Prozessparameter müssen beantragt und begründet werden und sind in einem Änderungsprotokoll festzuhalten. Die Qualitätssicherung definiert das Änderungswesen und ist verantwortlich für dessen Einhaltung. Aufbewahrungs- und Meldepflicht Der Verarbeiter muss die Qualitätsnachweise mindestens bis zum Ablauf der vom Vertreiber festgelegten Lebensdauer des medizinischen Produkts oder bis zwei Jahre nach Versanddatum des Vertreibers aufbewahren. Ausgelieferten Produkten ist eine Prüfbescheinigung beizulegen. Die Art der Prüfbescheinigung legen Hersteller und Abnehmer gemeinsam fest. Nach der Auslieferung festgestellte Fehler, die die Funktion und Funktionssicherheit des Endprodukts beeinträchtigen können, sind dem Abnehmer unverzüglich mitzuteilen. Marktbeobachtung Der Hersteller ist verpflichtet, Vorkommnisse und Beinahevorkommnisse an die zuständige Behörde zu melden und erforderliche Maßnahmen im Produktionsprozess zu ergreifen. Berichte über unsachgemäße oder falsche Handhabung der Produkte und Reklamationen müssen in regelmäßigen Abständen bewertet und nötigenfalls Korrekturmaßnahmen ergriffen werden. GESETZE, RICHTLINIEN UND NORMEN 1 Medizinproduktegesetz; MPG /385 EWG für aktive implantierbare Medizinprodukte: 93/42 EWG für nicht aktive, implantierbare und alle nicht implantierbaren Medizinprodukte; 98/79/EG für In-vitro-Diagnostika 3 Arbeitssicherheitsgesetz 4 Arbeitsstättenrichtlinien 5 EU-Leitfaden einer guten Herstellungspraxis für Arzneimittel (cgmp) 6 DIN EN ISO 9000, Ausgabe: ; Qualitätsmanagementsysteme Grundlagen und Begriffe (ISO 9000:2000); DIN EN ISO , Ausgabe: ; Normen zum Qualitätsmanagement und zur Qualitätssicherung/QM-Darlegung Teil 1: Leitfaden zur Auswahl und Anwendung (ISO :1994); DIN EN ISO , Ausgabe: ; Normen zum Qualitätsmanagement und zur Qualitätssicherung/QM-Darlegung Teil 3: Leitfaden für die Anwendung von ISO 9001:1994 auf Entwicklung, Lieferung, Installation und Wartung von Computer- Software (ISO :1997); DIN EN 46003, Ausgabe: ; Qualitätssicherungssysteme Medizinprodukte Besondere Anforderungen für die Anwendung von EN ISO 9003; Deutsche Fassung EN 46003: DIN EN ISO 13485, Ausgabe: ; Qualitätssicherungssysteme Medizinprodukte Besondere Anforderungen für die Anwendung von EN ISO 9001 (Überarbeitung von EN 46001:1996) (Identisch mit ISO 13485:1996); Deutsche Fassung EN ISO 13485:2000 ISO 14969, Ausgabe: ; Qualitätssicherungssysteme Medizinprodukte Anleitung zur Anwendung von ISO und ISO DIN EN ISO 13488, Ausgabe: ; Qualitätssicherungssysteme Medizinprodukte Besondere Anforderungen für die Anwendung von EN ISO 9002 (Überarbeitung von EN 46002:1996) Identisch mit ISO 13488:2000); Deutsche Fassung EN ISO 13488: DIN EN ISO , 2 und 4, Ausgabe: ; Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche (ISO 14644:1999); Deutsche Fassung EN ISO 14644;1999; VDI 2083 Teil 1-12; Reinraumtechnik 9 DIN EN ISO 14971, Ausgabe: ; Medizinprodukte Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte (ISO 14971:2000); Deutsche Fassung EN ISO 14971: DIN , Ausgabe: ; Raumlufttechnik; Gesundheitstechnische Anforderungen (VDI-Lüftungsregeln) 11 VDI 6022 Blatt 1, Ausgabe: ; Hygienische Anforderungen an Raumlufttechnische Anlagen Büro- und Versammlungsräume 12 DIN EN 556, Ausgabe: ; Sterilisation von Medizinprodukten Anforderungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte, die als Steril gekennzeichnet werden (enthält Änderung A1:1998); Deutsche Fassung EN 556: A1:1998; (Norm-Entwurf) DIN EN 556, Ausgabe: ; Sterilisation von Medizinprodukten Anforderungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte, die als Steril gekennzeichnet werden; Deutsche Fassung pren 556:1999 DIN EN 868-1, Ausgabe: ; Verpackungsmaterialien und -systeme für zu sterilisierende Medizinprodukte Teil 1: Allgemeine Anforderungen und Prüfverfahren; Deutsche Fassung EN 868-1: DIN EN ISO 15225, Ausgabe: ; Nomenklatur Spezifikation für ein Nomenklatursystem für Medizinproduktezum Zweck des regulativen Datenaustauschs (ISO 15225:2000); Deutsche Fassung EN ISO 15225:2000 LITERATUR Kömpf, M.: Produzieren für die Medizintechnik Ein Roundtable-Gespräch unter Experten. Kunststoffe 91 (2001) 2, S Bürkle, E.; Dittel, G.: Die qualifizierte Reinheit. Kunststoffe 91 (2001) 5, S DQS-Schrift DQS-Auditprotokoll DIN EN 46001, und Checkliste für Anhang I: Grundlegende Anforderungen der Richtlinien 93/42/EWG, Ausgabe: DIN EN ISO , Ausgabe: ; Biologische Beurteilung von Medizinprodukten Teil 1: Beurteilung und Prüfungen (ISO :1997); Deutsche Fassung EN ISO :1997 Medizinprodukte in Europa, Rechtsetzung und Normung Normensammlung Darstellung und Kommentierung der Rechtsbestimmungen, Loseblattwerk. Inhaltsverzeichnis DIE AUTOREN GERNOD DITTEL, geb. 1957, ist Geschäftsführer der Dittel Cleanroom Engineering, Benediktbeuern. DR.-ING. ERWIN BÜRKLE, geb. 1942, ist Leiter Vorentwicklung bei der Krauss-Maffei Kunststofftechnik GmbH, München. Veranstaltungshinweis Benediktbeurer Reinraumtage 2004 Leitfaden und Wegweiser für Einsteiger und Anwender Leitung: Dr.-Ing. Erwin Bürkle Dipl.-Ing. Gernod Dittel Prof. Dr.-Ing Peter Karlinger 21. und 22. April 2004 in Benediktbeuern 12 Carl Hanser Verlag, München Kunststoffe 11/2003