FDA-gerechte Qualifizierung lufttechnischer Anlagen

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1 GMP / GLP / GCP Sonderthema GMP-/FDA-gerechte Validierung FDA-gerechte Qualifizierung lufttechnischer Anlagen Teil 1 Ulrich Bieber Bingen Zusammenfassung Je nach Anwendungsfall wird die Luft in pharmazeutischen Bereichen zu unterschiedlichen Zwecken eingesetzt. Als Prozessluft wird sie als Rohstoff eingesetzt und hat direkten Einfluss auf die Qualität des erzeugten Produktes. Wo offenes Produkt gehandhabt wird, ist auch die Raumluft produktberührend. Schwebstoffe können zu Kreuzkontaminationen führen, falsche Konditionen können sogar die Produktqualität erheblich gefährden und mikrobiologische Verunreinigungen können das Produkt unbrauchbar machen. Somit müssen an die Luftqualität strenge Anforderungen gestellt werden. Lufttechnische Anlagen sind damit ähnlich den eigentlichen Produktionsanlagen zu sehen und müssen somit einem Qualifizierungs- und Validierungsprozedere unterzogen werden. Allerdings kann die FDA-gerechte Qualifizierung dieser Anlagen zu einer Herausforderung für das Qualifizierungsteam werden, da die Zusammenarbeit verschiedener Fachabteilungen notwendig wird. In diesem Beitrag werden die regulatorischen Grundlagen und die Besonderheiten der Qualifizierung erläutert, wobei der Schwerpunkt bei den grundsätzlichen Überlegungen liegt. Dabei geht der Verfasser von seiner Erfahrung aus, dass gründliche Vorab-Überlegungen und Absprachen die Grundlage für einen guten Erfolg sind. Abstract FDA-Compliant Qualification of Air Conditioning Systems The air in pharmaceutical areas is used for different purposes. If it is used as process air, it acts like a raw material and has a direct impact on the quality of the products. When exposed products are handled, the so called room air comes into contact with these products. Airborne particles can cause crosscontamination. In fact, adverse conditions or microbiological contaminations may result in a product becoming adulterated. Therefore stringent acceptance criteria must be defined. HVAC-Systems are similar to production machines and must comply with similar qualification procedures. The qualification process which should be compliant with the FDA requirements can be a challenging task for the qualification team because the cooperation of various departments is necessary. In this article we discuss the regulatory principles and the specific aspects of the qualification work. However the emphasis will be on the essential concepts of qualification. The experience of the author shows that thorough planning is a precondition to achieving successful results. 1. Allgemeine Anforderungen Reinräume in pharmazeutischen Betrieben sehen sehr unterschiedlich aus. In den Festen Formen sind andere Risiken gegeben als in einer Sterilherstellung. Daher sind auch die zu Grunde liegenden Konzepte unterschiedlich. Selbst innerhalb ähnlich aussehender Bereiche müssen für die Lufttechnik betriebliche Besonderheiten berücksichtigt werden. Zu Beginn eines Projektes müssen klare Anforderungen an die Anlage erarbeitet werden. Diese sollten in GMP-Bereichen schriftlich formuliert, geprüft und freigegeben werden. Dafür ist Zusammenarbeit notwendig: Die technische Fachabteilung kann zwar die richtigen Fragen stellen, der Inhalt kann aber nur von der pharmazeutischen Fachabteilung bzw. Entwicklung kommen. Weitere Anforderungen an die Tech- ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen 1321

2 GMP / GLP / GCP Sonderthema GMP-/FDA-gerechte Validierung nik ergeben sich durch die Regularien. Einen ersten Hinweis, gibt die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) in 5: 5 Betriebsräume und Ausrüstungen (1) Die Betriebsräume müssen nach Art, Größe, Zahl und Ausrüstung für die beabsichtigten Zwecke geeignet sein und so ausgestaltet und genutzt werden, dass das Risiko von Fehlern auf das kleinstmögliche Maß eingeschränkt und jeder die Qualität des Produkts beeinträchtigende Effekt vermieden wird. Die Betriebsräume sollen so angeordnet sein, dass die Produktion in logisch aufeinander folgenden Schritten erfolgen kann, entsprechend der Reihenfolge der Arbeitsgänge und, soweit für die Produktqualität erforderlich, der Reinheitsklassen der Räume. (2) Soweit die Betriebsräume und ihre Ausrüstungen für Herstellungsvorgänge bei Produkten der Abschnitte 3 und 5 verwendet werden, die für die Produktqualität von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie auf ihre Eignung überprüft werden (Qualifizierung). (3) Die Betriebsräume müssen sich in einem ordnungsgemäßen baulichen Zustand befinden. Sie müssen ausreichend beleuchtet sein und geeignete klimatische Verhältnisse aufweisen. Die Betriebsräume sind durch geeignete Maßnahmen vor dem Zutritt Unbefugter zu schützen. (4) Die Betriebsräume und ihre Ausrüstungen müssen gründlich zu reinigen sein und instand gehalten werden, um Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen sowie jeden die Qualität des Produkts beeinträchtigenden Effekt zu vermeiden. Vor jedem Verarbeitungsvorgang ist sicherzustellen, dass der Arbeitsbereich und die Ausrüstung sauber und frei von allen für die geplanten Arbeitsgänge nicht benötigten Ausgangsstoffen, Produkten, Produktrückständen, Unterlagen und sonstigen Materialien sind. Gefordert wird also:. die Geeignetheit der Räume für die beabsichtigten Zwecke,. Reinigbarkeit,. die Minimierung der negativer Einflüsse auf das Produkt (Vermeidung von Verunreinigungen und Kreuzkontamination),. ein logischer Material- und Personalfluss, verbunden mit den erforderlichen Reinheitsklassen,. Qualifizierung der Räume und Anlagen,. Erhalt des ordnungsgemäßen Zustands (GMP-gerechter Betrieb, Reinigung, Wartung, Kalibrierung),. ausreichende Beleuchtung,. Zutrittskontrolle. Die Schwierigkeit für den Anlagenplaner liegt nun darin, dass diese Anforderungen nicht in Form nachprüfbarer Parameter vorliegen. Deshalb hört man aus Planerkreisen oft den Einwand, dies seien sehr dehnbare Anforderungen. Das ist falsch! Die Regularien geben Ziele vor. Die Technik ist aufgefordert, in Zusammenarbeit mit den pharmazeutischen Fachleuten zu bestimmen, welche Grenzwerte einzuhalten sind, und diese dann gemeinsam als ersten Planungsschritt zu formulieren und festzuschreiben. Das Vorgehen ist wie überall im GMP-Bereich:. Risiken identifizieren (bzw. die in Regularien vorgegeben Risiken diskutieren),. Risiken bewerten,. Maßnahmen zur Risikominimierung definieren. Abbildung 1 Kontamination durch Fremdstoffe Schwebstoffe (Kreuzkontamination) Mikrobiologische Kontamination Ungeeignete Luftfeuchte Ungeeignete Temperatur Risiken bei Reinräumen Maßnahmen. Im Klartext bedeutet dies, dass in einer ersten Diskussion die genannten Punkte zu bewerten sind und als Maßnahme einzuhaltende Parameter abgeleitet werden. Die generellen Risiken pharmazeutische Reinräume sind:. Verunreinigung durch Fremdstoffe,. Kreuzkontamination,. mikrobiologische Kontamination,. ungeeignete Luftfeuchte und. ungeeignete Lufttemperatur. Sie können durch folgende Maßnahmen minimiert werden:. angemessene Luftreinheit,. angemessener Luftwechsel,. passende Strömungsrichtung,. passender Druckunterschied zu den benachbarten Bereichen,. passende Lufttemperatur,. passende Luftfeuchte (Abb. 1). Welche Zahlenwerte sich hinter passend bzw. angemessen verbergen, muss individuell festgelegt werden. Einige Hinweise dazu: Die Luftreinheit, d. h. die Reinheitszone ist für die meisten Darreichungsformen regularisch festgelegt (siehe nächstes Kapitel). Der Luftwechsel ergibt sich entweder aus dem Staubanfall während der Produktion, der abgeführt werden muss oder aus der Wärme-/Feuchteentwicklung im Raum. Die im EC Guide, Annex 1 (Sterilproduktion!), geforderte Clean-up -Periode von 15 bis 20 Minuten ist nur mit einem etwa 20-fachen Luftwechsel zu erreichen. Auch amerikanische Guidelines sprechen von einem minimal ca. 20-fachen Luftwechsel in entspre- Luftreinheit: Max. Partikelzahl in der Zuluft Adäquate Zahl Luftwechselgerichtete Strömung MiBi: Luftreinheit (s. oben) Hygiene im Raum Adäquate Luftfeuchte Adäquate Lufttemperatur 1322 Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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4 GMP / GLP / GCP Sonderthema GMP-/FDA-gerechte Validierung chenden Reinheitsbereichen. Sollte also eine Reinheitszone nach Annex 1 definiert sein, wird automatisch auch ein entsprechender Luftwechsel benötigt. Die Strömungsrichtung ist so festzulegen, dass die Reinheitszone mit den höheren Anforderungen vor den Partikeln der niedrigeren Reinheitszone geschützt wird, d. h. die Strömung muss vom reineren Bereich in den unreineren erfolgen. In der Praxis wichtiger ist allerdings die Spezifikation der Strömung zwischen Bereichen gleicher Reinheitsklassifizierung. Entscheidend ist hier der Schutz des Produktes: Bei Feststoffproduktionen ist dies der Schutz vor Schwebstoffen (Kreuzkontamination), die im Produktionsraum eingeschlossen werden sollten (d. h. Strömung von der reinen Umgebung in den Produktionsraum). Bei Fertigung von Flüssigkeiten oder Salben gibt es normalerweise keine Schwebstoff- Problematik. Hier sollte die Strömung so sein, dass die Gefährdung des Produktes durch mikrobiologisch kontaminierte Luftpartikel minimal wird. Der notwendige Druckunterschied zu den benachbarten Räumen ergibt sich direkt aus der vorgegeben Strömungsrichtung und seiner sicheren Einhaltung. Für Sterilbereiche ist ein Differenzdruck von (12,5 ± 2,5) Pa üblich. In Feststoffbereichen kann der Differenzdruck prinzipiell auch geringer sein, wobei hier die Grenzen eher durch die Messtechnik und die Kalibrierbarkeit vorgegeben werden. Vorgaben hinsichtlich Lufttemperatur und Luftfeuchte beruhen meistens auf Anforderungen des Produktes. Hier sollte die pharmazeutische Entwicklung entsprechende Angaben machen können. Alle Produkte, die in die USA eingeführt werden, müssen mindestens den Standards der USA entsprechen. Somit sind für eine FDA-gerechte Qualifizierung immer der Code of Federal Regulations und die diversen Guides der FDA maßgebend. Glücklicherweise findet sich hier das gleiche Gedankengut, wie bereits diskutiert (Abb. 2): Abbildung Ventilation, air filtration, air heating and cooling. (a) Adequate ventilation shall be provided. (b) Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product. (c) Air filtration systems, including prefilters and particulate matter air filters, shall be used when appropriate on air supplies to production areas. If air is recirculated to production areas, measures shall be taken to control recirculation of dust from production. In areas where air contamination occurs during production, there shall be adequate exhaust systems or other systems adequate to control contaminants. (d) Air-handling systems for the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be completely separate from those for other drug products for human use. Auszug aus dem CFR 21, Gefordert werden:. eine adäquate Belüftung,. adäquate Regel- und Prüfgeräte für alle Bereiche,. wo notwendig Filtersysteme,. bei Umluftsystemen Messungen der Staubrückhaltung,. Systeme in Penicillin-Produktionen müssen komplett getrennt sein von anderen Systemen. Als Parameter, die zu regeln sind, werden spezifiziert:. Temperatur,. Feuchte,. Differenzdruck bzw. Überströmung zwischen den Räumen,. Luftmengen bzw. Luftwechsel,. zulässige Partikelzahlen,. zulässige Keimzahlen. Damit ergeben sich jedenfalls zunächst für Europa und USA die gleichen grundsätzlichen Anforderungen. Leider zeigt die Praxis, dass viele Anlagen ohne klare Anforderungen gebaut werden und dann nachträglich angepasst werden. Dies führt regelmäßig zu unnötig hohen Kosten, Ärger und Schwierigkeiten bei der Qualifizierung. 2. Exkurs: Regelwerke zu Reinräumen Zonenkonzepte 2.1 Regularien und Normen Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) bzw. für die USA der Code of Federal Regulations (CFR) geben legislative Forderungen wieder, jedoch in recht allgemeiner Form. Der jeweils aktuelle Stand der Technik wurde in den USA seit dem 11. September 1993 durch den Federal Standard 209 E beschrieben. In Europa bzw. in anderen Ländern galten eine Reihe von anderen Normen, was bei Inspektionen sehr oft zu erheblichen Irritationen führte. Ab 1999 erschienen dann sukzessive die verschiedenen Teile der international harmonisierten Norm DIN EN ISO Cleanrooms and associated environments. Im November 2001 gab es schließlich die Notice of Cancellation for FED-STD-209E. Damit gilt heute weltweit die gleiche grundlegende Norm ISO Für unser Thema ist es wichtig festzuhalten:. Die ISO ist die regularische Norm für Reinräume.. Die ISO beschreibt die Reinheit ausschließlich anhand der Partikel.. Die ISO beschreibt Reinraumklassen, die Messmethodik und das technische Vorgehen.. Aber die ISO beschreibt nicht die pharmazeutischen Anforderungen. Für Sterilbereiche im europäischen Raum finden sich regularische Vorgaben im Annex 1 des EG-GMP-Leitfadens EC Guide to Good Manufactu Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

5 ring Practice Manufacture of Sterile Medicinal Products, der in den letzten Jahren zahlreiche Revisionen erfuhr. Die aktuelle Version ist jederzeit im Internet einsehbar siehe Literaturverzeichnis. Amerikanischen Inspektoren sind die wesentlichen Punkte daraus durchaus bekannt. Maßgebend für die USA ist die Guideline for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, die ebenfalls im Internet verfügbar ist. Diese beiden Regularien bilden zusammen mit der normativen Grundlage der ISO den Rahmen für eine FDA-gerechte Qualifizierung. Darüber hinaus existieren eine ganze Reihe weiterer Normen für den Anlagenbau, die ergänzend herangezogen werden können, auch wenn sie in keinem Falle das GMPgerechte individuelle Vorgehen ersetzen können. Deshalb sollen Sie hier nur kurz erwähnt werden:. VDI 2083 Reinraumtechnik : Der Fachausschuss Reinraumtechnik der VDI-TGA beschreibt detailliert die Aufgaben und Maßnahmen der Reinraumtechnik zur Absicherung der Anforderungen. Dabei wird ISO zu Grunde gelegt.. DIN EN 12599: Lüftung von Gebäuden Prüf- und Messverfahren für die Übergabe eingebauter raumlufttechnischer Anlagen : Detailliert beschrieben sind die vom Anlagenbauer mitzuliefernden Unterlagen und die Messungen, die anlässlich der Systemübergabe durchzuführen sind. Der Umfang deckt durchaus den bei Qualifizierungen üblichen Umfang ab.. DIN 18379: VOB Vergabe- und Vertragsordnung für Bauleistungen Teil C: Allgemeine Technische Vertragsbedingungen für Bauleistungen (ATV) Raumlufttechnische Anlagen (zitiert im Übrigen die Übergabe-Norm).. Das Handbook of Recommended Practices des IEST (Institute of Environmental Sciences and Technology) ist sehr umfangreich und wird ständig aktualisiert. In Europa ist es allerdings so gut wie unbekannt. Will man in vertiefte Diskussionen mit Fachleuten der USA eintreten, so sollte man durchaus diese Reihe konsultieren.. Die ISPE-Baselines Guides for New Facilities legen die allgemeinen GMP-Guides auf den heutigen Stand der Technik hin aus und stellen somit das current thinking dar. Sie sind somit in Bezug auf die Technik sehr viel konkreter, auch wenn sie kein verbindliches Regelwerk darstellen. Bei der Planung bzw. Betreuung entsprechender Bereiche sollte man durchaus den entsprechenden Band der Reihe studieren. Zusammenfassend muss allerdings ganz klar gesagt werden, dass die grundlegenden Ausführungen zu Zonen und Anforderungen an Reinräume in der Reinraumnorm ISO und den pharmazeutischen Bedingungen in Annex 1 zum EG-Leitfaden und der bereits erwähnten FDA Guideline Guideline for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice beschrieben sind. Abb. 3 gibt einen Überblick über die grundlegenden Regularien. Abbildung 3 USA CFR 210, 211 u.a. Grundlegende Regularien. ISPE ISPE EngineeringBaselines ISO ISO ISO USA: FDA Sterile Drugs produced by by aseptic processing (u.a. guides/guidelines) / guidelines) 2.2 Reinheitsklassifizierung nach ISO ISO beschreibt eingehend eine Reinheitsklassifizierung. Sie kann auf alle Reinräume angewandt werden also auch auf pharmazeutisch genutzte Reinräume. Zu einer vollständigen Klassifizierung sind drei Angaben erforderlich: 1. Spezifikation der Klasse, 2. Spezifikation der Partikelgröße, 3. Spezifikation des Betriebszustands, in dem die Klasse bestimmt werden soll. Zu 1: In der Norm ist eine Anzahl von Partikelkonzentrations-Verteilungen für die verschiedenen Partikelgrößen angegeben. Die in der Pharmazie gebräuchlichen Klassen werden in Kapitel 2.3 und 2.4 diskutiert. Zu 2: In der Pharmazie werden im Wesentlichen 2 Partikelgrößen betrachtet: a) Partikeldurchmesser 5 μm: Dies sind relativ große, schwere Partikel. Daher fallen sie schnell zu Boden. Durch hochwertige Filtertechnik werden sie sicher zurückgehalten. Daher ist das Auftreten von derartigen Teilchen immer auf Handhabungsfehler, mangelnde Reinigung, unsaubere Kittel o. ä. zurückzuführen. Normen EG-GMP Leitfaden Annex 11 ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen 1325

6 GMP / GLP / GCP Sonderthema GMP-/FDA-gerechte Validierung b) Partikeldurchmesser 0,5 μm: Dies sind sehr leichte Teilchen. Sie können relativ weit schweben (Schwebstoffe) und Kreuzkontamination etc. verursachen. Bakterien, Hefen, Pilze etc. sind noch kleiner. Für die Risikoanalyse ist wichtig: Jeder HEPA-Filter, der Schwebstoffe sauber zurückhält, blockiert die kleineren Teilchen nochmals wesentlich besser, so dass sie in jedem Falle sicher zurückgehalten werden. Dies liegt daran, dass die Partikel in diesem Bereich der Brown schen Molekularbewegung folgen und somit einen sehr großen Stoßquerschnitt haben. Von daher ist es sehr einleuchtend sich auf diese zwei Partikelgrößen stellvertretend zu beschränken. Zu 3: Abb. 4 gibt die Betriebszustände wieder, wie sie in der ISO definiert sind. Beispiel: Eine vollständige Klassenangabe könnte lauten: ISO-Klasse 8 bei einer Partikelgröße 0,5 μm, im Zustand at rest. Abbildung 4 Betriebszustand HVAC Personal Produktion As built = Bereitstellung läuft ohne ohne At rest = Leerlauf läuft ohne läuft In operation = normaler Betrieb läuft mit läuft Betriebszustände nach ISO Reinheitsklassifizierung nach FDA-Sterilguide Im Sterilguide der FDA ist eine Tabelle (Abb. 5) enthalten, die eine Klassifizierung anhand der Partikelzahlen wiedergibt. Aufgeführt sind vier Reinheits- Klassen, in der ISO-Klassifizierung die ISO-Klassen 5, 6, 7 und 8 für Partikel 0,5 μm. Die in diesen Klassen lt. ISO zulässigen Konzentrationen sind in der Spalte rechts neben der ISO-Klasse in Partikel pro m 3 aufgeführt. Historisch bedingt hat sich das metrische System in den USA noch nicht durchgesetzt (vielleicht auch in Europa noch nicht). Hier ist die gebräuchliche Volumeneinheit der Kubik-Fuß ( ft 3 ). Die FDA respektiert dies und gibt die Partikelzahlen in der linken Spalte ebenfalls in dieser Einheit an. Abb. 5 kann also benutzt werden, um die zu den ISO- Klassen gehörende Partikelkonzentration in Partikel pro m 3 oder pro ft 3 abzulesen für Partikel 0,5 μm. Der üblich amerikanische Sprachgebrauch redet von Class 100, Class oder Class Im Text zu dieser Tabelle steht nun eine extrem wichtige Festlegung: Alle Werte werden ermittelt under dynamic conditions, also in operation. Der Autor dieses Beitrags hatte selbst längere Diskussionen mit Inspektoren aus Übersee, die den Wert der Angaben at rest nicht einsahen. Nur Messungen mit Personal bei laufenden Maschinen und normaler Produktion spiegeln den Normalfall wieder und nur diese Werte lassen die tatsächliche Produktgefährdung erkennen. Anerkannt wird zwar, dass Werte at rest etwas mit der Qualität der gebauten Anlage zu tun haben und damit zur Guten Engineering- Praxis gehören, aber nur die Werte in operation geben die tatsächlichen Verhältnisse bei der Produktion wieder. Im Sterilguide sind zwei Zonen definiert:. Critical Areas entsprechend Class 100 (ISO 5 bei Partikel 0,5 μm),. Supporting Clean Areas (Umgebungsbereiche) als Umgebung der Abbildung 5 Clean Area Classification (0,5 µm particles/ft. 3 ISO Designation AIR CLASSIFICATIONS (TABLE 1) 0,5 µm particles/m 3 Critical Areas mit Class (ISO 7 bei Partikel 0,5 μm) und weiter entfernt, für weniger kritische Aktivitäten Class (ISO 8 bei Partikel 0,5 μm). Zusätzlich können Umgebungsbereiche mit Class geplant werden (ISO 6 bei Partikel 0,5 μm). Um die strengen Werte in den Critical Areas zu erreichen muss die Technik eine spezielle Art der Luftströmung einsetzen. Es genügt nicht, die Raumluft mit reinerer Zuluft aus der lufttechnischen Anlage zu mischen. Vielmehr muss die Raumluft im kritischen Bereich komplett durch sauber aufbereitete Reinstluft ersetzt werden (Verdrängungsströmung, unidirectional flow, laminare Strömung). An diese Strömung werden im FDA-Sterilguide spezielle Anforderungen gestellt: Generally established is a velocity of 0.45 meters/second (90 feet per minute) with a range of plus or minus 20 percent around the setpoint. Der Nachweis dieses Wertes sollte in die Qualifizierung aufgenommen werden. Microbiological Active Air Action Levels (cfu/m 3 ) Microbiological Settling Plates Action Levels (diam. 90 mm, cfu/4 hours Achtung: Status immer in operation! Reinheitsklassifizierung des FDA-Sterilguides Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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8 GMP / GLP / GCP Sonderthema GMP-/FDA-gerechte Validierung 2.4 Reinheitsklassifizierung nach Annex 1 Der Annex 1 benötigt 2 Tabellen zur Reinheitsklassendefinition (Abb. 6 und Abb. 7). Wiedergegeben sind hier die Tabellen der neuesten Fassung, die seit dem gültig sind: Die Reinheitsklasse A ist ausreichend für die kritischsten Operationen im aseptischen Bereich. In Operation dürfen maximal 100 Partikel 0,5 μm pro ft 3 (entspricht 3520 Partikel pro m 3 ) nachweisbar sein. Dies entspricht der US-Klasse 100. In den Klassen B bis D können dann zunehmend unkritischere Tätigkeiten ausgeführt werden. Zu beachten sind jedoch die prinzipiellen Unterschiede zum Sterilguide der FDA:. Lt. Annex 1 sind in den Zonen A, B, C max. Partikelkonzentrationen in operation und at rest vorgeschrieben D ist nur at rest definiert.. In Annex 1 sind zusätzlich zu allen Grenzen für Partikel 0,5 μm auch Grenzen für Partikel 5 μm vorgeschrieben.. In allen Zonen sind Werte für die maximale Keimzahl der Luft und der Oberflächen angegeben.. Die Werte der Partikelzahlen at rest sollen nach einer kurzen Clean-up- Periode von 15 bis 20 Minuten (ohne Personal) nach Beendigung einer normalen Produktion erreicht werden.. Bei der Qualifizierung ist ein Probenahmevolumen von 1 m 3 zwingend vorgeschrieben.. Gleich ist die Forderung zur Einhaltung eines Richtwertes bei der Strömungsgeschwindigkeit in Verdrängungsströmung. 2.5 Zonenkonzept feste Formen An dieser Stelle muss deutlich betont werden, dass sich Annex 1 und der FDA-Guide auf Steril-Fertigungen beziehen. Es gibt keine Notwendigkeit, diese Zonen außerhalb der Steril-Fertigung anzuwenden! Im Gegenteil, es muss davor gewarnt werden beispielsweise in Feststoffbetrieben Zonen nach Annex 1 zu definieren. Denn, Abbildung 6 Maximum permitted number of particles per m 3 equal to or greater than the tabulated size At rest In operation Grade 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5,0 µm A B C D Not defined Not defined Reinheitsklassifizierung nach Annex 1. Abbildung 7 Grade wenn man das tut, dann müssen auch wirklich alle Kriterien des Annex 1 erfüllt werden, beispielsweise die Partikelzahl in operation. Und das dürfte sehr schwierig werden. Deshalb kann man hier, falls notwendig, firmenintern eigene Reinheitszonen (Zone E, Zone F ) definieren oder auch generell eine partikel- und keimreduzierte Zone ( controlled but not classified ) definieren. Im Aide memoire Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle gibt die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) Hinweise auf die einzuhaltenden Grenzwerte. Neben den Hygieneanforderungen müssen die Parameter Temperatur und Feuchte sowie der Produktschutz (Kreuzkontamination über Schwebstoffe!) bei der Definition eines Zonenkonzeptes eingehend diskutiert werden. Band 2 der Engineering Baselines der ISPE beschreibt die Gefährdung der Partikelverschleppung durch Personal und ungenügend gereinigtes Material anhand des Produktschutzgrades ( level of protection ):. Produktschutzgrad 1 General : keine besonderen Maßnahmen. Produkt ist nicht gefährdet.. Produktschutzgrad 2 Protected : Es liegt eine mittlere Gefährdung vor. Maßnahmen zum Schutz werden ergriffen (SOPs, spezielle Verhaltensweisen, temporäres Monitoring).. Produktschutzgrad 3 Controlled : Das Produkt ist gefährdet. Die Anforderungen sind definiert, werden geregelt und dauernd kontrolliert (stationäres Monitoring). Wiederum ist durch Luftströmung der gefährdete Bereich Controlled vor Einflüssen aus den anderen Bereichen zu schützen, d. h. die Strömung sollte stets vom höheren Produktschutzgrad in den niedrigeren erfolgen. Recommended limits for microbial contamination (a) Air sample cfu/m 3 Settle plates (diam. 90 mm) cfu/4hours (b) Contact plates (diam. 55 mm) cfu/plate Glove print 5 fingers cfu/glove A < 1 < 1 < 1 < 1 B C D (a) These are average values (b) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. Mikrobiologische Grenzen nach Annex Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

9 Der Produktschutzgrad kann sich auf alle Parameter des CFR beziehen, also beispielsweise auch für Feuchte definiert werden. Bezogen auf Fremdpartikel (Kreuzkontamination) ergibt sich beispielsweise:. In Bereichen, in denen nur ein Produkt gehandhabt wird, wobei sich das Produkt noch in geschlossenen Anlagen befindet, gibt es kein Risiko für das Produkt General. Es sind keine speziellen Maßnahmen nötig.. Werden allerdings verschiedene Produkte gehandhabt, womöglich mit gleichem Equipment, und ist das Produkt diesen Bedingungen auch noch längere Zeit ausgesetzt, so ist ein erhebliches Risiko der Verunreinigung anzusetzen. Der entsprechende Produktschutzgrad ist Controlled.. Mittlerer Gefährdungsgrad ist gegeben bei zeitweiliger Exposition (z. B. Probenahme): Protected.. Sollte das Produkt allerdings hygroskopisch sein und somit während der Probenahme gefährdet sein, so ist auch hier Controlled anzusetzen und die Bedingungen sind zu monitoren. Die WHO hat in ihren Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices for Heating, Ventilation and Air-Conditioning (HVAC) Systems for Non-Sterile Dosage Forms einen Vorschlag zur Zonierung der nichtsterilen Formen veröffentlicht. Darin werden den potenziellen Fertigungsschritten empfohlene maximale Partikelkonzentrationen als ISO-Klasse und die Einstufung des Produktschutzgrades zugeordnet. Diese Zuordnung kann aber nur als erster Hinweis dienen und sollte an den jeweiligen Anwendungsfall angepasst werden. LITERATUR Code of Federal Regulations 21 Part 210 und 211, National Archives and Records Administration. ISPE Baseline, European Office, 7 Ave des Gaulois, B-1040 Brussels, Volume 1: Bulk Pharmaceutical Chemicals. ISPE Baseline, European Office, 7 Ave des Gaulois, B-1040 Brussels, Volume 2: Oral Solid Dosage Forms. ISPE Baseline, European Office, 7 Ave des Gaulois, B-1040 Brussels, Volume 3: Sterile Manufacturing Facilities. ISPE Baseline, European Office, 7 Ave des Gaulois, B-1040 Brussels, Volume 5: Commissioning and Qualification. DIN EN ISO Cleanrooms and associated controlled environments Part 1: Classification of airborne particulates, Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. DIN EN ISO Cleanrooms and associated controlled environments Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO , Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. DIN EN ISO Cleanrooms and associated controlled environments Part 3: Metrology and Test Methods, Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. DIN EN ISO Cleanrooms and associated controlled environments Part 4: Design and Construction, Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. Handbook of Recommended Practices, Institute of Environmental Sciences, 940 East Northwest Highway, Mount Prospect, Illinois Federal Standard 209E, Airborne Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones (Approved by the U.S. General Services Administration), Institute of Environmental Sciences, 940 East Northwest Highway, Mount Prospect, Illinois VDI 2079, Abnahmeprüfungen an Raumlufttechnischen Anlagen, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin. VDI 2083, Reinraumtechnik, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 1: Grundlagen, Definitionen und Festlegung der Reinheitsklassen. VDI 2083, Reinraumtechnik, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 2: Bau und Instandhaltung. VDI 2083, Reinraumtechnik, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 3: Messtechnik in der Reinraumluft. VDI 2083, Reinraumtechnik, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 4: Planung, Bau und Erst- Inbetriebnahme von Reinräumen. VDI 2083, Reinraumtechnik, VDI Düsseldorf, zu beziehen über Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 7: Reinheit der Prozessmedien. VDMA , Inspektion von lufttechnischen und anderen technischen Ausrüstungen in Gebäuden, Verband Deutscher Maschinen- und Anlagenbauer e.v., Vertrieb durch Beuth Verlag GmbH, Berlin. VDMA , Leistungsprogramm für die Wartung von lufttechnischen und anderen technischen Ausrüstungen in Gebäuden, Teil 2 Heiztechnische Anlagen, Verband Deutscher Maschinen- und Anlagenbauer e.v., Vertrieb durch Beuth Verlag GmbH, Berlin. DIN/EN Schwebstofffilter, Normenausschuss Maschinenbau im DIN Deutsches Institut für Normung e.v., Vertrieb durch Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 1: Klassifikation, Leistungsprüfung, Kennzeichnung. DIN/EN Schwebstofffilter, Normenausschuss Maschinenbau im DIN Deutsches Institut für Normung e.v., Vertrieb durch Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 2: Aerosolerzeugung, Messgeräte, Partikelzählstatistik. DIN/EN Schwebstofffilter, Normenausschuss Maschinenbau im DIN Deutsches Institut für Normung e.v., Vertrieb durch Beuth Verlag GmbH, Berlin, Teil 3: Prüfung des planen Filtermediums. DIN EN 12599: Lüftung von Gebäuden Prüf- und Messverfahren für die Übergabe eingebauter raumlufttechnischer Anlagen; Deutsche Fassung EN 12599:2000, Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. DIN 18379: VOB Vergabe- und Vertragsordnung für Bauleistungen Teil C: Allgemeine Technische Vertragsbedingungen für Bauleistungen (ATV) Raumlufttechnische Anlagen, Beuth Verlag, Berlin, Wien, Zürich. Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, FDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) ce/5882fnl.htm Guide to inspections of bulk pharmaceutical Chemicals, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Office of Regulatory affairs (ORA), igs/bulk.html European Commission: EudraLex Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines (EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel, inkl. ergänzenden Leitlinien): eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/ vol4_en.htm Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices For Heating, Ventilation and Air-Conditioning (HVAC) Systems for Non-Sterile dosage Forms, World Health Organization, nes/services/expertcommittees/pharmprep/ qas048 rev2hvac_withoutfigs.pdf Aide memoire Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle, Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten, Korrespondenz: Ulrich Bieber, Leipzigstr. 32, Bingen (Germany), gmp@bieber-bingen.de Dieser Beitrag wurde auch in der Schriftenreihe pharma technologie journal in dem Band GMP-/FDA-gerechte Validierung (ECV Editio Cantor Verlag) veröffentlicht. Teil 2 erscheint in der nächsten Ausgabe dieser Zeitschrift. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Bieber Qualifizierung lufttechnischer Anlagen 1329

10 RZ 1-2 Seite hoch Arzneimittel_07_12_Layout :20 Seite 1 ecv Reihe Der Pharmazeutische Betrieb ecv Regelwerke GCP Kompaktes Praxiswissen für die Klinik Produktionsprozesse in der Pharmazie Der unverzichtbare Begleiter bei der Ausarbeitung des Design of Experiments Monitoring und Management klinischer Studien gemäß ICH-GCP, AMG, MPG und EU Regularien ISBN ,00 5. aktualisierte und erweiterte Auflage ,8 x 21 cm, 440 Seiten, Broschur GCP Auditing Methods and Experiences ISBN ,00 2. Auflage ,8 x 21 cm, 288 Seiten, Broschur Zielgruppen Pharmazeutische und biotechnologische Industrie Medizinproduktehersteller Zulieferindustrie Auftragsforschungsinstitute Prüfärzte, Monitore, Auditoren Behörden Klinische Arzneimittelprüfung ISBN ,00 2. überarbeitete Auflage 14,8 x 21 cm, etwa 260 Seiten, Broschur Neuauflage in Vorbereitung Dieses Buch unterstützt bei der Ausarbeitung des Design of Experiments für die Optimierung von Produktionsprozessen in der Pharmazie. Im Mittelpunkt stehen dabei Entnahme und Bewertung von Stichproben zur Qualitätssicherung. In einem ersten Teil werden die Grundlagen der benötigten statistischen Werk zeuge vermittelt. Daran anschließend befassen sich die Autoren mit der Interpretation von Ergebnissen aus statistischen Analysen und der Be wertung von Vor- und Nachteilen der einzelnen Verfahren. Im dritten Teil wird der Einsatz statistischer Verfahren beschrieben, mit denen die für die Qualität der Endprodukte relevanten Merk male ermittelt und damit die Produktionsprozesse optimiert werden können. Abschließend wird ein kurzer Überblick über die wirtschaftlichen Aspekte als Aufwand-Nutzen-Betrachtung gegeben. Mit den vorgestellten Analysemethoden ist es möglich, zwischen beherrschten und robusten Prozessen einerseits und nicht beherrschten Prozessen andererseits zu differenzieren. Durch die gewonnenen Erkenntnisse können die Verfahrensparameter so verbessert werden, dass ein reproduzierbarer Prozessablauf innerhalb der vorgegebenen Toleran zen gewährleistet ist. ISBN ,00 1. Auflage x 24 cm, 136 Seiten, gebunden Zielgruppen Pharmazeutische Industrie Kosmetik-Industrie Auftragshersteller Zulieferindustrie Bestellung: Tel. +49 (0) , Fax: +49 (0) , vertrieb@ecv.de Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse ECV Editio Cantor Verlag Bestellung: Tel. +49 (0) , Fax: +49 (0) , vertrieb@ecv.de Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse ECV Editio Cantor Verlag