5 Nephrologie und Hochdruck

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1 5 Nephrologie und Hochdruck 5. Nierenphysiologische Grundlagen Renale Diagnostik Glomerulonephritis Systemerkrankungen mit Glomerulonephritis Diabetische Nephropathie (DN) Vaskuläre Nierenerkrankungen Interstitielle Nephritis Medikamentöse und toxische Nierenschäden Hereditäre Nephropathien Harnwegsinfektion Nephrolithiasis Akutes Nierenversagen (ANV) Hepatorenales Syndrom (HRS) Chronische Niereninsuffizienz Nierenersatzverfahren und Blutreinigungsverfahren Nierentransplantation Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes Arterielle Hypertonie Nieren- und Hochdruckkrankheiten in der Schwangerschaft 582

2 5 Nephrologie und Hochdruck 506 nach einer renalen Infarzierung, z. B. bei kardialen Thromben beantwortet werden. Die Bildgebung der Nieren kann in bestimmten Fällen durch die Computertomographie oder Kernspintomographie ergänzt werden. Dies kann z. B. bei Tumoren, eingebluteten Zysten oder der Suche nach Nebennierenraumforderungen erforderlich werden. Die arterielle Angiographie in DSA-Technik stellt heute den Goldstandard für die Diagnostik der Nierengefäße dar. Vorteilhaft ist, dass hierbei je nach Zentrum auch direkt interventionelle verfahren zur Verfügung stehen. Um bei eingeschränkter Nierenfunktion die Anwendung von Röntgenkontrastmittel zu umgehen, kann auch eine Kernspinangiographie erfolgen Nierenbiopsie Trotz aller nichtinvasiven Diagnostik ist für viele renale Krankheitsbilder die Durchführung einer Nierenbiopsie unabdingbar. Sie wird heute überwiegend mit teilautomatisierten Biopsiesystemen unter Ultraschallsicht durchgeführt. Hierdurch hat sich die Sicherheit der Maßnahme erhöht. Eine Nierenbiopsie ist prinzipiell indiziert bei: akuter Niereninsuffizienz, deren Genese nicht anderweitig geklärt werden kann, Verdacht auf renale Erkrankungen, die eine eingreifende immunsuppressive erfordern, z. B. bei nephrotischem Syndrom, Verdacht auf renale Erkrankungen, für die eine Einschätzung der Prognose bedeutsam ist, Verdacht auf eine Nierenbeteiligung bei Systemerkrankung, z. B. SLE, als diagnostischer Schlussstrich, um dem Patienten weitere diagnostische Maßnahmen zu ersparen. Eine Beurteilung der Biopsiezylinder erfolgt immer mittels Lichtmikroskopie und Immunhistochemie (Ablagerung von Immunglobulinen, Komplement in den Kapillarschlingen?). In vielen Fällen kann die Elektronenmikroskopie die Aussagekraft deutlich erweitern. So lässt sich die Verschmelzung der Podozyten bei Minimal-change-Glomerulonephritis nur elektronenmikroskopisch nachweisen. Als Kontraindikationen zur Biopsie gelten das Vorliegen einer Einzelniere, erhöhtes Blutungsrisiko, unbeherrschte arterielle Hypertonie oder das Vorliegen von Schrumpfnieren, die keine histologische Aussage mehr erwarten lassen. 5.3 Glomerulonephritis Definition Als Glomerulonephritis (GN) bezeichnet man eine beidseitige, diffuse Nierenerkrankung, welche die Glomeruli generalisiert, fokal (ein Teil der Glomeruli beider Nieren) oder segmental (ein Teil der Schlingen eines Glomerulus) befällt. Die Schädigung des Glomerulus kommt nahezu immer durch einen immunologischen Mechanismus zustande, wenngleich die Auslöser hierfür unterschiedlich sind. Allgemeine Pathogenese Pathogenetisch können sowohl humorale als auch zelluläre Immunmechanismen im Vordergrund stehen. Primäre Zielstrukturen der Immunaktivierung können Selbstantigene der Niere (z. B. Antigene in der glomerulären Basalmembran bei Antibasalmembrannephritis) oder Fremdantigene (z. B. Streptokokkenantigene) sein. Fremdantigene können sich entweder aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften im Glomerulus ablagern und dort eine Immunkomplexbildung induzieren, oder die Immunkomplexe bilden sich bereits in der Zirkulation und lagern sich anschließend im Glomerulus ab. Bei einigen Formen (z. B. Minimal-change-GN) scheinen es vor allem Sekretionsprodukte von Lymphozyten zu sein, die nach Passage der Basalmembran die Schädigung auslösen. Entscheidend für die histologische Form der GN ist die Lokalisation, an der sich die nephritogenen Antikörper, Immunkomplexe oder sonstigen immunogenen Stoffe im Glomerulus ablagern. Im Mesangium lagern sich bevorzugt große Immunkomplexe ab, die über eine Komplementaktivierung eine Mesangialzellproliferation, mononukleäre Zellinfiltration und Schädigung im Sinne einer mesangialproliferativen GN auslösen. Kleinere oder kationische Antigene lagern sich subendothelial (auf der Blutseite der glomerulären Basalmembran) ab und lösen hier eine Entzündungsreaktion mit Makrophageninfiltration aus. Antigene oder lymphozytäre Mediatoren, die die Basalmembran passieren und sich subepithelial auf der Harnseite ablagern, können eine solche Entzündung nicht induzieren, da hierzu der Blutkontakt fehlt. Sie können jedoch die Podozyten, das Epithel der Kapillarschlingen schädigen. Entsprechend dieser Pathogenese findet sich ein lockerer Zusammenhang zwischen histologischer Form und Klinik, wenngleich das Erscheinungsbild im Einzelfall durchaus abweichen kann. So gehen die auf der Blutseite der Basalmembran ablaufenden Erkrankungen (mesangiale und subendotheliale Ablagerungen) häufiger mit dem nephritischen Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag

3 5.3 Glomerulonephritis Abb. 5. Pathogenese der Glomerulonephritis. Tabelle 5.2 Ätiologie der Glomerulonephritiden (GN). GN mit bekanntem Antigen Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken, Treponema pallidum, Plasmodium falciparum, Toxoplasma, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus Penicillamin, Gold- und Quecksilberpräparate Vakzinen maligne Tumoren 2. GN ohne bekannte Ursache Minimal-change GN idiopathische Formen der GN 3. GN bei Systemerkrankungen Erscheinungsbild (Hämaturie, mäßige Proteinurie, evtl. Nierenfunktionseinschränkung), harnseitige Erkrankungen (subepithelial, Podozytenerkrankungen) häufiger mit dem nephrotischen Syndrom (große Proteinurie) einher. In der Regel entsteht die glomeruläre Läsion erst durch die Immunantwort des Organismus auf einen exogenen oder endogenen Auslöser. Je nach Art und Schwere der Läsion kommt es in Form einer glomerulären Reaktion zur Restitution und Heilung oder zur Sklerosierung und Zerstörung des Glomerulus (Abb. 5.). Die glomeruläre Reaktion besteht aus einer Zellproliferation und Matrixbildung. Die Ätiologie kann ausgesprochen vielfältig sein, in vielen Fällen bleibt sie auch unbekannt (Tab. 5.2). Zwischen Ätiologie und histologischer Erkrankungsform bestehen nur lockere Beziehungen, manche Auslöser können in unterschiedlichen Individuen oder unter unterschiedlichen Bedingungen verschiedene glomeruläre Krankheitsbilder induzieren. Für den praktischen Alltag bewährt es sich daher, eine Einteilung der GN nach dem klinischen Verlauf zu wählen. Man unterscheidet 5 glomerulopathische Syndrome, die jeweils gewisse Vorzugsbeziehungen zu histologischen Verlaufsformen aufweisen (Tab. 5.3) Akute Glomerulonephritis Definition Akut einsetzende glomeruläre Nierenerkrankung mit akutem nephritischen Syndrom, d. h. mit unterschiedlich ausgeprägter Hämaturie, Proteinurie, Nierenfunktionseinschränkung, Salz- und Wasserretention, Blutdruckerhöhung und auch Oligurie. systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Wegener-Granulomatose, Goodpasture-Syndrom Tabelle 5.3 Vorzugsbeziehungen zwischen klinischem Verlauf der GN und der Histologie Klinischer Verlauf akute GN rasch-progrediente GN nephrotisches Syndrom chronische GN asymptomatische Hämaturie/Proteinurie Histologie endokapillär-proliferative GN intra-extrakapillär proliferierende GN mit Halbmondbildung Minimal-change GN fokal-segmental sklerosierende GN membranöse GN mesangioproliferative GN IgA-Nephritis mesangioproliferative GN Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag 507

4 5 Nephrologie und Hochdruck Ätiologie, Pathogenese, Histologie Klassische Form ist die postinfektiöse GN etwa 0 Tage nach Streptokokkeninfektion (nephritogene Streptokokkenstämme, Pharyngitis oder Hautinfektionen). Es gibt aber eine große Vielzahl von Auslösern einer akuten GN (Tab. 5.4). Pathogenetisch kommt es zu einer Ablagerung von Immunkomplexen auf der Kapillarseite der Basalmembran. Teilweise können die Immunkomplexe auch auf die Urinseite der Basalmembran transloziert werden, was mit dem Ausmaß einer Proteinurie assoziiert ist. Typisch ist die Ablagerung und Aktivierung von Komplement, was für die endokapilläre, z. T. auch mesangiale Zellproliferation sowie leukozytäre Infiltration verantwortlich ist. Lichtmikroskopie: endokapillär-proliferative Glomerulonephritis (Proliferation von Endothel, Mesangialzellen), oft mit exsudativer Komponente (infiltrierende Leukozyten). Immunhistochemie: Immunglobuline und reichlich Komplement. Elektronenmikroskopie: subepitheliale Immunkomplexe, z. T. auch in der Basalmembran (sog. humps ). Tabelle 5.4 Ursachen der akuten Glomerulonephritis Infektionen Poststreptokokken-GN postinfektiöse GN anderer Genese Bakterien: bakterielle Endokarditis, Shuntnephritis, Sepsis, Pneumokokken-Pneumonie Viren: Hepatitis B, C, infektiöse Mononukleose, Varizellen Parasiten: Malaria, Toxoplasmose Systemerkrankungen systemischer Lupus erythematodes Vaskulitiden Purpura Schoenlein-Henoch Idiopathische GN IgA-Nephritis membranoproliferative GN Sonstige Ursachen Guillain-Barré-Syndrom Wilms-Tumor Vakzinen, Serumkrankheit Klinik Nach 4wöchiger Latenz tritt die akute GN mit allgemeinem Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, oft Lendenschmerzen (Kapseldehnung der Nieren) auf. In unterschiedlichem Schweregrad finden sich: Proteinurie (selten > 3 g/d), Mikrohämaturie (Akanthozyturie), Makrohämaturie, geringe Leukozyturie, Zylindrurie (Erythrozytenzylinder), GFR-Einschränkung, mäßige Hypertonie, selten Oligurie, Normalisierung nach 3 6 Wochen. Diagnostik Urinanalyse: Erythrozyturie > Leukozyturie, glomeruläre Erythrozyten (Akanthozyten), Proteinurie (selektiv bzw. unselektiv glomerulär). Allgemeines Labor: BKS, CRP, harnpflichtige Substanzen erhöht, GFR-Bestimmung. Immunologische Diagnostik: Zeichen des Komplementverbrauchs (CH-50 und C3), erhöhter Antistreptolysin-Titer in 50 % (max. 3 4 Wochen nach Infekt), differenzialdiagnostisch ANA, ANCA. Virale und bakterielle Diagnostik. Bildgebende Verfahren: Sonographie (geschwollene Nieren), Röntgen-Thorax (Überwässerung?). Augenhintergrund (Fundus hypertonicus?). Nierenbiopsie bei schweren und diagnostisch unklaren Verläufen. Erregerelimination: Bei einer Streptokokkeninduzierten GN sollte möglichst frühzeitig eine Penicillin-Behandlung eingeleitet werden, um eine Infektion der Umgebung mit nephritogenen Streptokokken zu verhindern (z. B. 3,2 Mio. E Phenoxymethylpenicillin p.o., bei Penicillin-Allergie z. B. Cephalosporin oder Erythromycin). Es ist allerdings nicht gesichert, ob sich der Verlauf der GN durch eine antibiotische Behandlung beeinflussen lässt. Die Penicillin- erfolgt während des Infektes, in der Regel über 7 0 Tage. Der Nutzen einer Langzeitbehandlung mit Antibiotika ist nicht erwiesen! In vielen Fällen wird die Infektion bei Auftreten der GN bereits abgeklungen sein. Bei nicht Strepto 508 Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag

5 5.3 Glomerulonephritis kokken-assoziierter Erkrankung Ursachensuche und Elimination. Diuretikagabe, wenn Ödeme oder Hypertonie vorliegen. Einsatz von stark wirksamen Schleifendiuretika (Furosemid), Kalium sparende Diuretika vermeiden. Antihypertensive Behandlung. Bei oligo-anurischen Verläufen ggf. Dialysetherapie zur Überbrückung, bis die Nierenfunktion wieder einsetzt. Eine immunsuppressive Behandlung ist in der Regel wirkungslos. Lediglich bei Übergang in eine rasch-progrediente GN kommt sie infrage. Tritt die GN in Folge einer Tonsillitis auf, wird zur Vermeidung von Infektrezidiven die Tonsillektomie empfohlen, die jedoch keinen Einfluss auf den Verlauf der GN hat. Eine Herdbeseitigung sollte nur bei eindeutiger Indikation (nachgewiesene Eiterherde in Tonsillen) 4 6 Wochen nach dem Abklingen der akuten Symptome und unter Penicillinschutz ( 3 Mio. E/d, ab Tag vor Operation über etwa 8 Tage) durchgeführt werden. Prognose Im Erwachsenenalter ist die Prognose der seltenen, epidemisch auftretenden Poststreptokokken-GN wie im Kindesalter gut (Heilung > 80 %). Bei der häufigeren sporadischen Poststreptokokken-GN heilen lediglich 50 % innerhalb von 2 Jahren aus, etwa 5 % verlaufen rasch progredient und können innerhalb von Wochen bis Monaten in eine terminale Niereninsuffizienz übergehen, 40 % zeigen eine unvollständige Remission mit Wiederauftreten von Symptomen innerhalb von 0 Jahren. Prognostisch ungünstig sind das Auftreten eines nephrotischen Syndroms zu Beginn der akuten GN (ca. 20 %) sowie eine schwere Hypertonie Rasch progrediente Glomerulonephritis (RPGN) len kommt. Fibrin-Niederschläge und Makrophageneinwanderung in den Kapselraum induzieren eine Proliferation des Epithels. Tabelle 5.5 Ursachen der rasch-progredienten Glomerulonephritis Idiopathische oder primäre RPGN Typ I (lineare IgG-Ablagerungen): Antibasalmembran-Nephritis Typ II (granuläre IgG-Depots): Immunkomplex- Nephritis Typ III (wenige oder keine IgG-Ablagerung): Pauciimmune GN, häufig ANCA Definition Komplikationen einer anderen primären GN Rasch fortschreitende, oft oligo-anurische glomeruläre Nierenerkrankung, die meist innerhalb von Wochen bis Monaten zur terminalen Niereninsuffizienz führt (GFR-Abfall > 50 % innerhalb von 3 Monaten). Ätiologie, Pathogenese Die Ätiologie ist vielgestaltig (Tab. 5.5). Man unterscheidet die primären Formen von solchen, die infolge von Systemerkrankungen, Infektionen oder Medikamenten auftreten. Allen Formen gemeinsam ist der rasche klinische Verlauf sowie die typische Histologie mit Proliferation der parietalen Epithelien der Bowman-Kapsel ( Halbmondbildung ). Pathogenetische Voraussetzung hierfür ist die Ruptur der glomerulären Basalmembran, wodurch es zum Kontakt des Kapselepithels mit Plasmabestandtei membranoproliferative GN membranöse GN IgA-Nephritis Systemerkrankungen Goodpasture-Syndrom (vgl. Typ I, mit Lungenbeteiligung) systemischer Lupus erythematodes, Purpura Schoenlein-Henoch (vgl. Typ II) Wegener-Granulomatose, mikroskopische Polyangiitis (vgl. Typ III) Rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, Gammopathien Infektionen, Medikamente Streptokokken, bakterielle Endokarditis Penicillamin, Allopurinol, Rifampicin Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag 509

6 5 Nephrologie und Hochdruck Histologie Lichtmikroskopie: Charakteristisch sind die halbmondförmigen Proliferationen des Epithels der Bowman-Kapsel (mindestens 2 3 Zellschichten) in mehr als 50 % der sichtbaren Glomeruli. Die Kapillarschlingen können komprimiert werden und Nekrosen aufweisen. Bei schweren Formen rupturiert die Bowmansche Kapselmembran. Immunhistochemie: Die Immunhistochemie unterscheidet sich zwischen den Typen I III: Bei der Antibasalmembran-Nephritis (Typ I) ist die lineare Immunfluoreszenz pathognomonisch. Beim Typ II (Immunkomplex-GN) werden granuläre, bei Typ III wenig oder keine Immunglobulinablagerungen ( pauci-immun ) nachgewiesen. Elektronenmikroskopie: Basalmembranrupturen können nachweisbar sein, sonst keine über die Immunhistochemie hinausgehenden Befunde. Klinik Typ I (Antibasalmembran-Nephritis): Sie geht in 70 % mit Lungenblutungen ( Goodpasture-Syndrom ) einher und entwickelt sich vorwiegend bei jungen Männern. Beginn zunächst meist mit Bluthusten, Atemnot, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, später tritt eine renale Symptomatik mit Hämaturie, Proteinurie und evtl. Ödemen hinzu. Meist überproportionale Anämie, die sich durch Hämoptoe und Niereninsuffizienz nicht ausreichend erklären lässt. Radiologisch fallen feine milchglasartige Eintrübungen bis zu groben unscharf begrenzten, z. T. konfluierenden Herden auf, welche möglicherweise durch die Überwässerungszeichen überlagert sind. Charakteristisch ist das spontane Verschwinden und überraschend schnelle Wiederauftreten dieser pulmonalen Veränderungen. Die auf die Niere beschränkte Form tritt überwiegend bei Frauen im 50. und 60. Lebensjahr auf. Typ II (Immunkomplex-bedingte RPGN): Die Klinik ist sehr heterogen und durch die Grundkrankheit bestimmt (z. B. SLE, Purpura Schoenlein-Henoch), wobei der renale Verlauf mit Hämaturie, Proteinurie, Nierenfunktionsverlust und Ödemen bei allen Formen sehr gleichartig sein kann. Typ III (RPGN ohne Immundepots, ANCA-assoziiert): Auch hierbei treten wie bei Typ II zu den Symptomen der Grundkrankheit die Zeichen der Nierenerkrankung hinzu. Diagnostik Urinanalyse: Glomeruläre Erythrozyturie, Erythrozytenzylinder, Leukozyturie, Proteinurie (meist nicht-nephrotisch, selektiv oder unselektiv-glomerulär), evtl. Oligurie. Allgemeines Labor: Zeichen des raschen Nierenfunktionsverlustes, harnpflichtige Substanzen erhöht, überproportionale Anämie, CRP erhöht, Thrombozytose. Immunologische Diagnostik: Antikörper gegen glomeruläre Basalmembran (AGBM) in der Nierenbiopsie und/oder in der Zirkulation (ELISA), p- ANCA, c-anca, ANA, anti-dsdna, Kryoglobuline und zirkulierende Immunkomplexe. Bildgebende Verfahren: Sonographie (geschwollene Nieren), Röntgen-Thorax (pulmonale Infiltrate? Überwässerung?) Nierenbiopsie regelhaft zur Diagnosesicherung, möglichst rasch. Differenzialdiagnose Ohne GBM-Antikörper: Nierenvenenthrombose mit Lungenembolie, Herzinsuffizienz bei Urämie. Mit GBM-Antikörpern: Bei der idiopathischen Lungenhämosiderose bestehen ebenfalls Lungenblutungen, GBM-Antikörper und auch glomeruläre Veränderungen, die allerdings nur geringgradig sind und zu keiner wesentlichen renalen Symptomatik bzw. Niereninsuffizienz führen. Methylprednisolon-Stoßbehandlung: mg i.v. tgl. über 3 5 Tage gefolgt von Prednison mg/kg p.o. in absteigender Dosis über 3 6 Monate. Zusätzlich Cyclophosphamid 2 3 mg/kg p.o. unter Berücksichtigung der Granulozytenzahl (Dosisreduktion bei Leukozyten < 3000/ml) und Nierenfunktion (Dosishalbierung bei GFR < 0 ml/min). Gegenüber Steroid-Monothera pie sicher vorteilhaft bei systemischer Vaskulitis und SLE, wahrscheinlich auch bei anderen Formen der RPGN. Beim Goodpasture-Syndrom zusätzlich Plasmaseparation zur Elimination der Autoantikörper. Nach unkontrollierten Studien ist eine Besserung der Lungenblutung in 90 % und eine Verbesserung der Nierenfunktion in 40 % erreichbar. Bei Kreatininwerten über 6,5 mg/dl wird der 50 Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag

7 5.3 Glomerulonephritis Nutzen der Plasmaseparation geringer und die Gefahr einer Über-Immunsuppression nimmt zu. Bei Typ-II- und -III-RPGN ist der Nutzen einer Plasmaseparation zweifelhaft. Behandlungsdauer: Beim Goodpasture-Syndrom mindestens 3 6 Monate. Die Autoantikörper verschwinden auch ohne Behandlung nach im Mittel Monaten. Bei der Wegener-Granulomatose und den übrigen Vaskulitiden mindestens 24 Monate, in Abhängigkeit von Aktivitätszeichen (AN CA, BKS, Proteinurie, Erythrozyturie) evtl. länger. Prognose Entscheidend für den Verlauf ist der rasche Beginn einer immunsuppressiven. Prognostisch ungünstig ist eine bei Einleitung der bereits bestehende Dialysepflicht. Auch die initiale Nierenhistologie hat einen prädiktiven Wert. Sind hier bereits mehr als % der Glomeruli nekrotisiert, so sind die Aussichten auf renale Remission gering. Unbehandelt führt die RPGN in 90 % der Fälle zur terminalen Niereninsuffizienz. Je nach Grundkrankheit und Typ kann die unbehandelte Mortalität bei > 50 % liegen. Unter Kombinationsbehandlung aus Steroiden und Cyclophosphamid sind Remissionsraten und Dialysefreiheit von bis zu 50 % der Patienten erreichbar. Bei eingeschränkter Nierenfunktion nach ende entwickelt sich jedoch nicht selten eine weitere schleichende Nierenfunktionsverschlechterung. Vor allem bei den vaskulitischen Erkrankungen verschlechtert sich die Prognose durch Rezidive Nephrotisches Syndrom Definition Große Proteinurie (meist > 3,5 g/d) aufgrund einer erhöhten glomerulären Permeabilität mit der Ausbildung einer Hypo- und Dysproteinämie, Ödemen und Hyperlipidämie. Ätiologie, Pathogenese, Histologie Zahlreiche glomeruläre Erkrankungen verlaufen unter dem klinischen Bild des nephrotischen Syndroms (Tab. 5.6). Die wichtigsten primären histologischen Formen sind die Minimal-change-GN (MCGN), die fokal-segmental sklerosierende GN (FSGN), die membranöse GN und die membranoproliferative GN (MPGN). Daneben können jedoch nahezu alle glomerulären Erkrankungen mehr oder weniger häufig auch als nephrotisches Syndrom verlaufen. Bei der MCGN kommt es durch Schädigung der Podozyten zum Verlust der negativen Basalmembranladung. Experimentelle Befunde sprechen dafür, dass lymphozytäre Sekretionsprodukte im Plasma große Bedeutung für die Auslösung der Erkrankung haben. Lichtmikroskopisch und immunhistologisch sind die Veränderungen nicht diagnostizierbar, elektronenmikroskopisch zeigt sich die beweisende Verschmelzung der Podozytenfortsätze. Die FSGN kann als idiopathische Erkrankung unklarer Ätiologie (wahrscheinlich ähnlich der MCGN) oder als gemeinsame Endstrecke einer Reihe anderer Glomerulonephritiden entstehen. Lichtmikroskopisch erkennt man einen Kollaps einzelner Kapillarschlingen neben völlig normalen Arealen innerhalb eines Glomerulus, ferner Tabelle 5.6 Ursachen des nephrotischen Syndroms Primäre Glomerulonephritis Minimal-change GN mesangioproliferative GN fokal-segmental sklerosierende GN membranöse GN membranoproliferative GN Sekundäre Glomerulonephritis postinfektiöse GN, Endokarditis, Shuntnephritis, Virusinfektionen medikamentenassoziierte GN: Gold, Quecksilber, Penicillamin, Heroin, Captopril paraneoplastische GN: solide Tumoren, Morbus Hodgkin, Lymphome, Leukämien Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schoenlein- Henoch, Leichtketten-Nephropathie verschiedene: Thyreoiditis, Bienenstich Andere renale Erkrankungen diabetische Nephropathie Nierenvenenthrombose Amyloidose Präeklampsie Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag 5

8 5 Nephrologie und Hochdruck 52 Ablagerung hyalinen Materials an der Kapillarseite der Basalmembran. Die Immunhistologie zeigt (wahrscheinlich unspezifische) Immunglobulinablagerungen. Elektronenmikroskopisch sieht man wie bei der MCGN eine Verschmelzung der Podozytenfortsätze. Aufgrund des fokalen Auftretens kann die Erkrankung dem bioptischen Nachweis entgehen und wird dann elektronenmikroskopisch als MCGN klassifiziert. Eine membranöse GN entsteht durch die Einlagerung von Immunkomplexen in die Basalmembran oder den subepithelialen Raum, idiopathische Formen können mit Autoantikörpern gegen glomeruläre Epithelzellen assoziiert sein. Nicht selten wird die Immunkomplexbildung auch durch Infektionen, Medikamente oder paraneoplastisch ausgelöst (Malignome finden sich bei bis zu 0 % der Patienten mit membranöser GN). Lichtmikroskopisch erkennt man die stark verbreiterte Basalmembran, z. T. mit spitzen Ausziehungen auf der Harnseite ( spikes ) bei sonst völlig normaler Architektur des Glomerulus. Immunhistologisch sind IgG- und Komplementablagerungen vorhanden, elektronenmikroskopisch zeigen sich subepithelial von Basalmembran-Spikes umgebene Immundepots. Die relativ seltene membranoproliferative GN (MPGN) ist eine Immunkomplexnephritis, die durch die lang andauernde Auseinandersetzung des Organismus mit Fremdantigenen oder durch Kryoglobuline (bei chronischer Hepatitis C) ausgelöst wird. Lichtmikroskopisch erkennt man eine Mesangialzellproliferation, bei der sich Ausläufer der Mesangiumzellen zwischen Endothel und Basalmembran schieben und so eine Pseudomembran parallel zur Basalmembran bilden (charakteristische Doppelkontour der Basalmembran). Immunhistologisch ist vor allem Komplement zusammen mit Immunglobulinen vorhanden. Elektronenmikroskopisch erkennt man eine Verschmelzung der Podozytenfortsätze sowie bei der seltenen MPGN Typ II so genannte dense deposits, elektronendichte Ablagerungen unklaren Ursprungs. Pathogenese der Leitsymptome des nephrotischen Syndroms Die große Proteinurie (> 3,5 g/d) kommt in erster Linie durch Albumin zustande, dessen Molekulargewicht niedrig und Serum-Konzentration hoch ist. Die daraus resultierende Hypoproteinämie hat eine globale Steigerung der hepatischen Eiweißsynthese zur Folge, wodurch sich dann aufgrund der unterschiedlichen glomerulären Permeabilität ein neues Gleichgewicht, d. h. eine Dyspro- teinämie einstellt: Albumin, a - und γ-globuline vermindert, a 2 - und b-globuline erhöht. Die Hyperlipidämie (Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie) entsteht durch den renalen Verlust von Lipoproteinlipase und eine gesteigerte Lipoproteinsynthese der Leber. Für die Bildung von Ödemen spielen bei jedem Patienten in unterschiedlichem relativen Ausmaß der renale Eiweißverlust mit Abfall des kolloidosmotischen Druckes, die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems und eine Natrium- und Wasserretention eine Rolle. Klinik Klinisch fallen die Ödeme auf, hinzu kommen nicht selten Pleuraergüsse und Aszites, eine Hypertonie ist eher ungewöhnlich und weist auf die FSGN hin. Überwiegend findet sich bei Diagnosestellung keine Nierenfunktionseinschränkung. Es besteht eine gesteigerte Thromboseneigung (Verlust von gerinnungshemmenden Proteinen wie AT III, gesteigerte Thrombozyten-Aggregation sowie evtl. Hypovolämie), eine erhöhte Infektneigung (Verlust von g-globulinen), außerdem eine veränderte Pharmakokinetik von Substanzen mit hoher Eiweißbindung. Diagnostik Urindiagnostik: Quantifizierung der Proteinurie, SDS-Gelelektrophorese oder Markerproteinbestimmung zur Feststellung der Selektivität (selektive Proteinurie nahezu nur bei MCGN, prognostisch günstiger). Urinmikroskopie: Lipidurie (Zylinder mit Fettkugel-Einschlüssen, Cholesterinkristalle als Malteserkreuze ), Erythrozyturie ist ungewöhnlich und hinweisend auf die FSGN. Allgemeines Labor: Dysproteinämie und Hypalbuminämie, Differenzialdiagnostik zur diabetischen Nephropathie, zur Proteinurie bei Plasmozytom und Amyloidose. Immunologische Diagnostik: keine spezifischen Marker. Erregerdiagnostik: Suche nach sekundären Formen der membranösen GN. Aufgrund der unterschiedlichen der zugrunde liegenden Erkrankungen ist bei nephrotischem Syndrom nahezu immer eine Nierenbiopsie erforderlich. Tumordiagnostik: Bei membranöser GN sollte bei allen Patienten ab dem 50. Lebensjahr eine Tumorsuche erfolgen. Differenzialdiagnostisch ist eine Abgrenzung gegenüber den Ödemen anderer Genese erforderlich: Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag

9 5.3 Glomerulonephritis Renales Ödem bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz, kardiales Ödem, hepatisches Ödem, exsudative Enteropathie, Medikamenten-induziertes Ödem (Laxanzien, nichtsteroidale Antiphlogistika, Calciumantagonisten), Lymph-, Myx-, Lipödem. Allgemeine therapeutische Maßnahmen Wenn möglich, Ausschalten einer Noxe (z. B. Medikamente). Kochsalzrestriktion. Um Ödeme wirksam behandeln zu können, muss die NaCl-Zufuhr deutlich unter der Natriumexkretion im Urin liegen. Das Ausmaß der Eiweißzufuhr wird kontrovers diskutiert. Eine eiweißreiche Kost (>,5 g/kg täglich) ist nicht empfehlenswert, da exogen zugeführtes Eiweiß einen proteinurischen Effekt hat. Auch die intravenöse Albuminzufuhr sollte nur in Ausnahmefällen und kurzfristig erfolgen. Sinnvoll erscheint eine moderate Eiweißzufuhr (etwa g/kg), der Wert einer Eiweißrestriktion ist unzureichend belegt. Die Ödembehandlung erfolgt mit evtl. steigender Dosis eines Schleifendiuretikums (z. B. Furosemid mg). Bei unzureichender Wirkung zusätzliche Gabe einer weiter distal am Tubulus angreifenden Substanz. Bei Hyperkaliämie sollte hierzu vorzugsweise ein Thiazid, bei Hypokaliämie ein Kalium sparendes Diuretikum eingesetzt werden. Die Diuretikagabe darf nur unter strenger Kontrolle des Volumenstatus erfolgen, da eine Hypovolämie durch Diuretika verstärkt wird und zum akuten Nierenversagen führen kann. Falls eine arterielle Hypertonie vorliegt, sind Angiotensinhemmer die bevorzugten Blutdrucksenker. Die Hyperlipoproteinämie verschwindet mit erfolgreicher Behandlung des nephrotischen Syndroms. Besteht dieses jedoch länger, so ist eine Behandlung mit Statinen in Erwägung zu ziehen. Die erhöhte Thromboseneigung kann eine antithrombotische Behandlung mit niedermolekularem Heparin oder Cumarinen erfordern. Eine Indikation hierzu besteht bei bereits stattgehabten thrombotischen Ereignissen. Ob eine generelle Indikation bei nephrotischem Syndrom besteht, ist umstritten. Manche Autoren empfehlen eine Antikoagulation bei einem Serum-Albumin < 2 g/dl oder vermindertem Antithrombin III (< 50 %, cave: Heparin weniger wirksam), wobei für diese Werte keine Evidenz vorliegt. Pharmakotherapie der Minimal-change-GN und der fokal-sklerosierenden GN Vor Beginn einer immunsuppressiven Pharmakotherapie sollte die Nierenhistologie vorliegen, das therapeutische Vorgehen ist prinzipiell bei beiden Formen gleich. Die MCGN ist durch spontane Remissionen und Rezidive, eine gute Ansprechbarkeit auf Steroide und Zytostatika sowie eine insgesamt günstige Prognose gekennzeichnet, zur Niereninsuffizienz kommt es in der Regel nicht. Die Letalität beträgt 5 % innerhalb von 0 Jahren durch Komplikationen des nephrotischen Syndroms (Infektanfälligkeit, Hypovolämie, Thrombembolien) und der (Steroide, Cyclophosphamid). Es ist somit nicht in allen Fällen sofort die Indikation zur medikamentösen Behandlung gegeben, vielmehr gilt es, die Risiken des nephrotischen Syndroms und einer längerfristigen Steroidtherapie gegeneinander abzuwägen. Initialtherapie mit Corticosteroiden:. 4. (evtl. bis 8.) Woche mg Prednisolon/kg KG/d Woche bzw. bei dem Eintreten der Remission (Proteinurie < g/d) schon früher: mg Prednisolon/kg KG jeden 2. Tag. Diese Dosis sollte ab dem Einsetzen der Remission noch über 4 Wochen beibehalten werden. Anschließend schrittweise Reduktion und Absetzen innerhalb von 4 Wochen. Bei einem Rezidiv während der Dosisreduktion oder 2 3 Monate nach Behandlungsende erneuter Beginn des o. g. Zyklus und anschließend verlängerte Reduktionsphase über 6 Monate. Bei geringen Steroidnebenwirkungen ist eine länger anhaltende in Erwägung zu ziehen, um die Rezidivrate niedriger zu halten: Prednisolon 2 mg/kg KG jeden 2. Tag über 3 Monate, dann schrittweise Reduktion über die folgenden 9 Monate. Etwa 80 % der Patienten mit MCGN sprechen auf eine Steroidbehandlung an. Bei primärer Steroidresistenz liegt häufig eine FSGN (Steroidresistenz in 64 %) vor. Im Unterschied zur MCGN geht die fokale Sklerose mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion einher. Bei Steroidresistenz ist in 55 % der Fälle mit einer terminalen Niereninsuffizienz Lehnert, Werdan, Innere Medizin essentials (ISBN ), 2006 Georg Thieme Verlag 53