Ablauf. Einleitung Metaanalysen von Kirsch et al. Reaktionen / mögliche Kritikpunkte Fazit / Diskussion

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1 Christine Adamus Universität Bern, 28. Oktober 2013 Ablauf Einleitung Metaanalysen von Kirsch et al. Reaktionen / mögliche Kritikpunkte Fazit / Diskussion 2 1

2 Irving Kirsch Irving Kirsch is: Associate Director of the Program in Placebo Studies at the Harvard Medical School lecturer in medicine at Beth Israel Deaconess Medical Center Professor of Psychology at the University of Plymouth (UK) Professor Emeritus at the University of Hull and the University of Connecticut Themen: Placebo Effekt Antidepressive Medikamentation Hypnose Suggestion Publikationen: 10 Bücher Mehr als 200 Journalartikel und Buchkapitel Buch: The Emperor s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth Publiziert auf Englisch, Französisch, Japanisch und Polnisch, wird noch übersetzt auf Italienisch und Türkisch Wurde nominiert für den Mind Book of the Year Award display/person/ Metaanalysen von Kirsch et al. Kirsch, I., & Sapirstein, G. (1998). Listening to Prozac but hearing placebo: A meta analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment, 1(2a), Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nicholls, S. S. (2002). The Emperor s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5(23), online publilcation, Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). : A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5(2), doi: /journal. pmed

3 The Emperor s New Drugs Analyse der Wirksamkeitsdaten von den sechs am häufigsten verschriebenen Antidepressiva zw und 1999 der FDA: 47 randomisierte placebokontrollierte Kurzzeit-Wirksamkeitsstudien (à 4, 5, 6 oder 8 Wochen) zur anerkannten Indikation bei Depression (keine Präventionsstudien) Completion Rates: 60% Pacebo- und 63% Medikamentenbedingung (FDA: 70% ok 4 Studien) Schweregrad: 1 milde Depression (HAM-D: 17.21), alle anderen moderate bis schwere Depression (HAM-D: 21.0 bis 29.7) Berechnungen: Mittlere Verbesserung in HAM-D Punkten für Placebo und Medikament Proprtion, welche durch Placebowirkung dubliziert wird Vergleich LOCF vs. OC Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs. 5 The Emperor s New Drugs Gew. Mittelwertsdifferenz zw. Medikament und Placebo: 1.8 Punkte auf der HAM-D-Skala (Fluoxetin, Venlaflaxin, Nefadozon, all clinical trials were reported) 82% der Medikamentenreaktion wurde durch Placebo-Reaktion dupliziert Medikament Placebo Differenz: t(18) = 5.01, p <.001 Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs. S

4 The Emperor s New Drugs Abbrecher: 12 Trials: Variabel fixierte Dosen in separaten Bedingungen berechnet Möglichkeit von subklinischen Dosen Unterschätzung der Medikamentenwirkung: LOCF-Daten für niedrigste (HAM-D: 9.57) und höchste Dosis (HAM-D: 9.97) für diese 12 Trials nicht signifikant LOCF konservativer als OC? (Kahn et al., 2000: LOCF) LOCF: 38 Studien; OC: 27 Studien Durchschnittliche Verbesserung mit OC-Daten signifikant höher als mit LOCF-Daten Medikament: t(26) = 12.46, p <.001 Placebo: t(26) = 10.56, p <.001 Proportion: t(26) = 3.36, p <.01 C LOCF-Daten: 79% dupliziert OC-Daten: 85% dupliziert OC ist konservativer, LOCF-Daten implizieren grössere Medikament Placebo Differenz! Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs. 7 The Emperor s New Drugs Fazit: 18% Medikamentenwirkung in FDA-Daten HAM-D: Placebo Medikament Differenz = 2 Punkte (21-Item Skala) Aber: LOCF-Daten Trials mit hoher Placebowirkung ausgeschlossen Clinical Trials: Additive Annahme Effekt des Medikaments = Medikamentenwirkung Placebowirkung Drugs und Placebo sind jedoch nicht immer additiv. Placebo- und pharmakologische Wirkung von Koffein sind betreffend Wachheit additiv, nicht aber bei Spannungsgefühlen (Kirsch & Rosadino, 1993) Zudem: Möglichkeit des Broken Blind zusätzlicher Placeboeffekt in Medikamentenbedingung Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs. 8 4

5 Zulassungsbedingungen im Vergleich NICE: National Institute for Clinical Excellence (UK) fordert 3 Punkte Verbesserung auf der HAM-D/HRSD Skala als Kriterium für klinische Signifikanz oder eine standardisierte Mittelwertsdifferenz d von 0.50 FDA: Positive findings in mindestens zwei kontrollierten klinischen Trials Positive findings: Statistisch signifikante Placebo Medikament Differenz Keine klinische Signifikanz beschrieben Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs.. 9 The Emperor s New Drugs Schwächen der Metaanalyse: Mangelhafte Angaben, z. B: keine Anzahl Versuchspersonen, schlechte Angaben der Anz. verwendeter Trials Keine Homogenitätsanalysen und andere metaanalytische Standards Kirsch et al. (2002). The Emperor s New Drugs. 10 5

6 Verbesserungen in dieser Analyse: Kein Reporting Bias durch multiple sowie selektive Publikation und selektivem Berichten inkl. unpublizierten Daten Ausschluss: Keine Daten zu Verbesserungen in mind. einem Trial Alle Trials sind randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert Completion Rates: 60% Pacebo- und 63% Medikamentenbedingung (FDA: 70% ok 4 Studien) Messzeitpunkt: Letzte Messung vor Trial-Ende Andere psychoaktive Medikation in 25 Studien: Meistens chloral hydrate sedative mg, andere was usually prohibitted but still reported as having been taken in several trials. (S. 262) Hypothese: Antidepressiva wirken bei schwer depressiven Patienten stärker als bei moderater Depressionsschwere. 11 Berechnungen: Standardisierte Mittelwertsdifferenzen (Cohen s d) innerhalb der Gruppen (Pacebo vs. Medikament) Mittelwerte der Bedingungen jeder Studie (gewichtet nach inverser Varianz) als Effektstärke Random- & fixed Effects Homogenität der Studien: Q und I 2 Statistik (Ausmass an Inkonsistenzen entlang der Studien) Moderatoranalysen: Meta-Regression Vorteil dieser Metaanalyse: Alle Studien verwendeten für Primär-Outcomes dieselbe Skala (HRSD) Bessere Interpretierbarkeit der Resultate ohne Transformation in Effektstärken. 12 6

7 Studiencharakteristiken: N = 35 Studien (5 Fluoxetin, 6 Venlaflaxin, 8 Nefadozon, 16 Paroxetin) Patienten, davon Medikamentenbedingung, Placebo Abbrüche: LOCF-Analyse in allen Studien (z. T. unterscheiden sich Daten, welche die FDA erhielt von den publizierten Daten: z. B. leicht grösseres N in publizierten Studien Mehrfachpublikationen) Resultate: Medikament Placebo Differenz HRSD: Gew. MW-diff Cohen s d Q I % 54.47% Hinweis auf Moderatorvariablen!. 13 Moderator-Analysen: Beeinflussen Medikamententyp, Behandlungsdauer oder HRSD- Baseline die Verbesserung? C HRSD-Baseline wirkt als Moderator: C Slope für Placebo verringert sich mit steigender HRSD-Baseline C Slope für Medikament knapp positiv, S

8 Moderator-Analysen: Beeinflussen Medikamententyp, Behandlungsdauer oder HRSD- Baseline die Effizienz? C Medikamenten-Efficacy nicht durch HRSD-Baseline moderiert, C Placebo-Efficacy sinkt je höher HRSD-Baseline Grössere Differenz aufgrund schlechterer Placebo-Wirkung, nicht aufgrund besserer Medikamentenwirkung!, S Merkmale: Neg. Korrelation zw. Stichprobengrösse und Drug- Placebo-Differenz Mittlere Baseline kontrolliert: Neg. Korrelation verschwindet, Baseline bleibt signifikant Kleine Studien haben hohe HRSD- Baseline und grosse Effekte Simple Slope-Analysen: HRSD- Baseline in allen Stichprobengrössen sig. Funnel Plot: Grössere Studien tendieren zu kleineren Medikamenteneffekten als kleine Studien. Publication Bias ausgeschlossen Studien mit höherer HRSD-Baseline tendieren dazu, klein zu sein C Clinical significance: NICE C All Trials: N = 35 C Very severe only: APA-Kriterien, S

9 Fazit: Effekt der New-Generation Antidepressiva ist unter dem klinischen Signifikanzniveau Unterschied zw. Medikament und Placebo ist unter dem klinischen Signifikanzkriterium und erreicht dieses erst ab einer HRSD-Baseline von 28 Punkten (17-Item-Skala: Schwere Depression ab 18 Punkten) Placebo-Effekt duplizierte 80% der Verbesserung (Placebowirkung bei Schmerz: ca. 50%) und war auch bei schwerer Depression noch substantiell (d >.50) Efficacy bei schwerer Depression aufgrund abnehmender Placebowirkung kein linearer Zusammenhang zwischen HRSD-Baseline und Medikamentenwirkung. 17 Wikipedia Das Laienlexikon Wirksamkeit: SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa Prozent der Patienten auf ein SSRI an, wahrend etwa Prozent der Patienten auf Placebo ansprechen.[7] [7] H.-J. Moller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Springer, Heidelberg Bande. Band 2, S oldid= , Stand: 15. Oktober

10 Mögliche Kritikpunkte Fritze, J. (2008). Irving Kirsch: Was ist falsch daran? Referat Verband der privaten Krankenversicherung Köln & DGPPN. 19 Fazit / offene Fragen / Diskussion Würdet ihr aufgrund der Metaanalysen von Kirsch et al. einer depressiven Person Antidepressiva empfehlen? Wenn ja: Warum? Oder: Unter welchen Bedingungen? 20 10

11 Verwendete Literatur Herzig, P. (2002). Synopsis: neuere Antidepressiva (Non-SSRI) und SSRI. Schweizerisches Medizin Forum (50), S Erhältlich unter: Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nicholls, S. S. (2002). The Emperor s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5(23), online publilcation, Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). : A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5(2), doi: /journal. pmed Fritze, J. (2008). Irving Kirsch: Was ist falsch daran? Referat DGPPN. Erhältlich unter: dgppn-veranstaltungen/ antidepressiva/praesentationfritze.pdf

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