Stoppen und Töten. Ein neues Paradigma in der Krebstherapie durch gezielt angreifende Wirkstoffe

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1 Stoppen und Töten Ein neues Paradigma in der Krebstherapie durch gezielt angreifende Wirkstoffe Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 02/23/11

2 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen

3 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen

4 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen Alkylierende Wirkstoffe

5 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen Alkylierende Wirkstoffe Antimetaboliten

6 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen Alkylierende Wirkstoffe Antimetaboliten Zytotoxische Antibiotika

7 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen Alkylierende Wirkstoffe Antimetaboliten Zytotoxische Antibiotika Sekundäre Pflanzenmetaboliten

8 Zytostatika-Angriffspunkte 3

9 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen

10 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone

11 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide

12 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene

13 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene Progesterone

14 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene Progesterone GnRH-Analoga

15 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene Progesterone GnRH-Analoga Hormonantagonisten

16 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene Progesterone GnRH-Analoga Hormonantagonisten Hormonsynthese-Inhibitoren (z.b. Aromatase-Hemmer)

17 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen

18 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen From stupid to smart?

19 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen From stupid to smart? Stoppen statt Töten

20 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen 6

21 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Tyrosinkinase- und Proteasomenhemmer 6

22 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Tyrosinkinase- und Proteasomenhemmer Gefitinib Erlotinib Imatinib Bortezomib 6

23 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Behandlung des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms 7

24 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Imatinib: Zugelassen zur Behandlung der Philadelphia- Chromosom-positiven (Ph+) CML 8

25 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Biologicals

26 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Biologicals Immer Proteine

27 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Biologicals Immer Proteine Immer makromolekulare Wirkstoffe

28 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Biologicals Immer Proteine Immer makromolekulare Wirkstoffe Immer extrazelluläre Targets

29 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen

30 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen

31 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen Zytotoxisch wirkende Komponenten des Immunsystems.

32 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen Zytotoxisch wirkende Komponenten des Immunsystems. Wirkstoffe, die Proliferationssignaltransduktionswege, unterbrechen.

33 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen Zytotoxisch wirkende Komponenten des Immunsystems. Wirkstoffe, die Proliferationssignaltransduktionswege, unterbrechen. Wirkstoffe, die Tumorzellen für die Erkennung durch das eigene Immunsystem markieren.

34 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen Zytotoxisch wirkende Komponenten des Immunsystems. Wirkstoffe, die Proliferationssignaltransduktionswege, unterbrechen. Wirkstoffe, die Tumorzellen für die Erkennung durch das eigene Immunsystem markieren. Wirkstoffe, die Tumorzellen von dringend benötigten Versorgungsquellen abschneiden.

35 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Klassen Zytotoxisch wirkende Komponenten des Immunsystems. Wirkstoffe, die Proliferationssignaltransduktionswege, unterbrechen. Wirkstoffe, die Tumorzellen für die Erkennung durch das eigene Immunsystem markieren. Wirkstoffe, die Tumorzellen von dringend benötigten Versorgungsquellen abschneiden. Supportive Therapeutika.

36 Biologicals 11

37 Biologicals Klassen 11

38 Biologicals Klassen Zytokine 11

39 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion 11

40 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe 11

41 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr 11

42 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 11

43 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 12

44 Zytokine

45 Interleukin-2: Masterregulator des Immunsystems Interleukin-2

46 Aldesleukin: Proleukin In Escherichia coli hergestellt 132 Aminosäuren lang; ohne Ala-1, Cys-125 > Ser-125 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: Zur Behandlung des metastasierenden Nierenkarzinoms. In den USA wird Proleukin als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-Lymphoms

47 Tumornekrosefaktor alpha: Masterregulator der Entzündung Tumornekrosefaktor alpha

48 Tasonermin: Beromun In Escherichia coli hergestellt 157 Aminosäuren lang, entspricht humanem, löslichem TNFalpha Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: Bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie zur Vorbereitung auf eine Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern oder zur palliativen Behandlung.

49 Alfa-Interferone

50 Alfa-Interferone Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.

51 Alfa-Interferone Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert. Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/ Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert.

52 Alfa-Interferone Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert. Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/ Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert. Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten.

53 Alfa-Interferone Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert. Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/ Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert. Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten. Alpha-Interferone wirken immunstimulierend, weshalb sie zur Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen eingesetzt werden.

54 Alfa-Interferone Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert. Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/ Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert. Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten. Alpha-Interferone wirken immunstimulierend, weshalb sie zur Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen eingesetzt werden. In vitro inhibieren Alpha-Interferone das Wachstum einiger Tumortypen, und sie scheinen die Synthese tumorassoziierter Antigene zu induzieren.

55 Interferon alfa-2a: Roferon -A In Escherichia coli hergestellt 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1; Lys-23, His-34 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: 1. Haarzell-Leukämie. 2. Progressiven, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten. 3. Philadelphia-Chromosom-positiven chronischmyeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase. 4. Kutanes T-Zell-Lymphom

56 Interferon alfa-2a: Roferon -A In Escherichia coli hergestellt 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1; Lys-23, His-34 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: 5. Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B. 6. Chronischen Hepatitis Cin Kombination mit Ribavirin. 7. Fortgeschrittenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) als Begleittherapie zur CHOP- Chemotherapie. 8. Fortgeschrittenes Nieren-Karzinom in Kombination mit Vinblastin.

57 Interferon alfa-2a: Roferon -A In Escherichia coli hergestellt 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1; Lys-23, His-34 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: 9. Adjuvant zur Therapie eines operativ entfernten malignen Melanoms.

58 Interferon alfa-2b: IntronA In Escherichia coli hergestellt 165 oder 166 Aminosäuren lang; ± zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: 1. Chronische Hepatitis B 2. Chronische Hepatitis C 3. Haarzellenleukämie 4. Philadelphia-Chromosom-positive chronischmyeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

59 Interferon alfa-2b: IntronA In Escherichia coli hergestellt 165 oder 166 Aminosäuren lang; ± zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34 Nicht-glykosyliert Antiproliferativ auf Tumorzellen Indikation: 5. Multiples Myelom 6. Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOP-Chemotherapie 7. Karzinoid 8. Malignes Melanom

60 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 24

61 Inhibitoren der Signaltransduktion

62 Antikörper

63 ADCC und CDC

64 Antikörper

65 Antikörper

66 Antikörper

67 Antikörper

68 Antikörper-Nomenklatur Silbe/Buchstaben 1. Endung mab Bedeutung Monoklonaler Antikörper 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus u o a zu xi axo xizu Mensch Maus Ratte humanisiert chimär Ratte/Maus Kombination aus humanisierten und chimären Ketten

69 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper

70 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette

71 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette

72 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette chimärisierter Antikörper

73 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette synthetische DNAs für hochvariable Regionen

74 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette synthetische DNAs für hochvariable Regionen schwere Kette leichte Kette

75 Antikörper Protein muriner Antikörper humaner Antikörper DNA schwere Kette leichte Kette schwere Kette leichte Kette synthetische DNAs für hochvariable Regionen schwere Kette leichte Kette humanisierter Antikörper

76 Rituximab: MabThera

77 Bevacizumab: Avastin Maus-AK Bevacizumab Humaner-AK Maus-AK Bevacizumab Humaner-AK

78 Inhibitoren der Signaltransduktion

79 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation

80 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation 1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation).

81 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation 1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation). 2. Die Expression der Integrine, die Kontaktstellen mit der extrazellulären Matrix, ist verändert, und Tumorzellen exprimieren häufig vermehrt solche Integrine, die ihre eigene Proliferation fördern.

82 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation

83 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation 3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht. Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert.

84 Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängigen Proliferation 3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht. Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert. 4. Mutationsbedingte Änderungen der intrazellulären Rezeptorbereiche können Ursache für eine Ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung sein.

85 Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)

86 Cetuximab: Erbitux Chimärer Antikörper (IgG 1 κ). Die schweren Ketten sind N-glycosyliert (Asn-88, Asn-299). Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen (Sp2/0). Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1). Indikation: 1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen in Kombination mit einer Chemotherapie als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.

87 Cetuximab: Erbitux Chimärer Antikörper (IgG 1 κ). Die schweren Ketten sind N-glycosyliert (Asn-88, Asn-299). Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen (Sp2/0). Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1). Indikation: 2. Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung

88 Panitumumab: Vectibix humaner Antikörper (IgG 2 κ). Die schweren Ketten sind an einer Stelle N- glycosyliert. Produziert in CHO-Zellen. Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die Bindung von EGF und TGF-α. Indikation: 1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie- Regime versagt haben.

89 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

90 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

91 Trastuzumab: Herceptin Humanisierter Antikörper (IgG 1 ). Produziert in CHO-Zellen. Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2). Indikation: Metastasierter Brustkrebs (MBC) 1. Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. 2. In Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

92 Trastuzumab: Herceptin Humanisierter Antikörper (IgG 1 ). Produziert in CHO-Zellen. Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2). Indikation: Metastasierter Brustkrebs (MBC) 3. In Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. 4. In Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs.

93 Trastuzumab: Herceptin Humanisierter Antikörper (IgG 1 ). Produziert in CHO-Zellen. Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2). Indikation: Brustkrebs im Frühstadium (EBC). Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend).

94 Trastuzumab: Herceptin Humanisierter Antikörper (IgG 1 ). Produziert in CHO-Zellen. Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2). Indikation: Metastasiertes Magenkarzinom (MGC). in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit HER2- positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Karzinombehandlung gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

95 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 47

96 Markierende Wirkstoffe

97 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Das CD20-Epitop kommt nur in membran-gebundener Form vor und zirkuliert nicht als lösliche Variante im Serum. wird nicht aus der Membran gelöst, wenn ein Antikörper gebunden hat. wird nicht von Zellen in Form eines Antigen-/Antikörper- Komplexes internalisiert.

98 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen)

99 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) In Kombination mit einer Chemotherapie zur Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV. Für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

100 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. Zur Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie.

101 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) In Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL.

102 Rituximab: MabThera Chimärer Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: Rheumatoide Arthritis In Kombination mit Methotrexat zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die ungenügend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor(TNF)- Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

103 Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin Maus-Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: 1. [ 90 Y]-radiomarkiertes Zevalin ist indiziert als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion bei zuvor nicht therapierten Patienten mit follikulärem Lymphom. Der Nutzen von Zevalin nach Rituximab- Behandlung in Kombination mit Chemotherapie ist nicht belegt.

104 Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin Maus-Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Indikation: 2. [ 90 Y]-radiomarkiertes Zevalin ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non- Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ.

105 Ibritumomab-Tiuxetan: Zevalin Maus-Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an CD20 (auf Prä-B-Zellen und B-Zellen) Behandlung: 1. Zunächst werden 250 mg/m 2 Rituximab infundiert. 2. An Tag 8 wird wiederum eine intravenöse Infusion von 250 mg/m 2 Rituximab verabreicht. 3. Danach werden maximal MBq [ 90 Y]-markiertes Zevalin über 10 Minuten intravenös infundiert. Rituximab wird im Vergleich zur zugelassenen Monotherapie in einer niedrigeren Dosis verabreicht.

106 Alemtuzumab: MabCampath Humanisierter (IgG 1 /κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper. Aus rekombinanten CHO-Zellen. Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen) Das CD52-Epitop ist ein 12 Aminosäuren langes Glycopeptid auf B- und T- Lymphozyten, das über einen Glycosylphosphatidyl- Inositol-Anker (GPI-Anker) fixiert ist. CD52 fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und Knochenmarkstammzellen.

107 Alemtuzumab: MabCampath Humanisierter (IgG 1 /κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper. Aus rekombinanten CHO-Zellen. Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen) Indikation: Zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist.

108 Catumaxomab: Removab Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/ Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie. Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3. Indikation: Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

109 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 61

110 Inhibitoren der Nährstoffzufuhr

111 Bevacizumab: Avastin Humanisierter Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet neutralisierend an VEGF Verhindert Tumorangiogenese Indikation: 1. In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom. 2. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.

112 Bevacizumab: Avastin Humanisierter Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet neutralisierend an VEGF Verhindert Tumorangiogenese Indikation: 3. Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. 4. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line- Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/ oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.

113 Asparaginase : Asparaginase medac Aus Escherichia coli isoliert Homotetramer mit je 327 AS Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei Non- Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter zugelassen.

114 Pegasparagase: Oncaspar Aus Escherichia coli isoliert Pegyliert mit 5 kda-ketten Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf native L-Asparaginasen zugelassen.

115 Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 67

116 Supportive Strategien

117 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers in Folge einer Behandlung mit der üblichen zytotoxischen Chemotherapie bei malignen Erkrankungen (außer chronisch-myeloischer Leukämie und myeloplastischem Syndrom).

118 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei erhöhtem Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie in Folge einer myeloablativen Behandlung mit anschließender Knochenmarkstransplantation.

119 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver oder myeloablativer Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer Blutstammzellen. Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation.

120 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neutrophilen Granulozyten 0,5 x 10 9 /l sowie einer Vorgeschichte von schwer wiegenden oder wiederkehrenden Infektionen.

121 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei schwerer zyklischer oder idiopathischer Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neutrophilen Granulozyten 0,5 x 10 9 /l sowie einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Infektionen.

122 Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen in Folge andauernder Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neutrophilen Granulozyten 1,0 x 10 9 /l bei fortgeschrittener HIV-Infektion, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

123 Filgrastim: Biosimilars In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Zwei Gruppen: 1. Biograstim, Ratiograstim und Tevagrastim. 2. Filgrastim Hexal und Zarzio.

124 Filgrastim: Biosimilars In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Zwei Gruppen: 1. Biograstim, Ratiograstim und Tevagrastim. 2. Filgrastim Hexal und Zarzio. Zu 1: In E. coli K802 hergestellt von der Firma SICOR Biotech UAB in Vilnius, Litauen unter dem Wirkstoff-namen XM02. Zu 2: In E. coli herstellt von Sandoz GmbH in Kundl (A).

125 Pegfilgrastim: Neulasta In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert Mit 20 kda-kette pegyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

126 Lenograstim: Granocyte In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt 174 Aminosäuren lang Glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer myeloablativen Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation unterziehen und ein erhöhtes Risiko andauernder schwerer Neutropenien aufweisen.

127 Lenograstim: Granocyte In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt 174 Aminosäuren lang Glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer schwerwiegender Neutropenien und Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten, die sich einer Behandlung mit einem üblichen, zytotoxischen Chemotherapieschema, das mit einer erheblichen Inzidenz an neutropenischem Fieber verknüpft ist, unterziehen.

128 Lenograstim: Granocyte In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt 174 Aminosäuren lang Glykosyliert. Indikation: Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut.

129 Palifermin: Kepivance Fragment (Δ 1-23) des humanen Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF). 140 Aminosäuren lang In E. coli hergestellt. Indikation: Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades einer Stomatitis (orale Mucositis) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die eine myeloablative Radiochemotherapie erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz für schwerwiegende Stomatitis assoziiert ist und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

130 Rasburicase: Fasturtec Rekombinante Urat-Oxidase aus Aspergillus flavus. In Saccharomyces-cerevisiae hergestellt. Indikation: Zur Behandlung und zur Prophylaxe einer akuten Hyperurikämie, um ein akutes Nierenversagen bei Patienten mit hämatologischen Malignomen mit hoher Tumorlast und dem Risiko einer raschen Tumorlyse oder - verringerung nach Beginn der Chemotherapie zu verhindern.

131 Zusammenfassung

132 Zusammenfassung Wachstumsinhibitoren: Unterbrechung der Signaltransduktion Unterbrechung der Nährstoffzufuhr

133 Zusammenfassung Wachstumsinhibitoren: Unterbrechung der Signaltransduktion Unterbrechung der Nährstoffzufuhr Zytotoxische Wirkstoffe: Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems

134 Zusammenfassung Wachstumsinhibitoren: Unterbrechung der Signaltransduktion Unterbrechung der Nährstoffzufuhr Zytotoxische Wirkstoffe: Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems Blutbildendes System

135 Zusammenfassung Wachstumsinhibitoren: Unterbrechung der Signaltransduktion Unterbrechung der Nährstoffzufuhr Zytotoxische Wirkstoffe: Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems Blutbildendes System Supportive Wirkstoffe