Fortschritt durch Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin

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1 Markus Reiser Wolff-H. Schmiegel Chronische Hepatitis C Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion ist mit einer progressiven Lebererkrankung assoziiert, die schleichend in eine Leberzirrhose übergehen kann und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms birgt. Interferon alpha ist derzeit noch die einzige in Deutschland zugelassene Substanz mit bewiesener Wirksamkeit. Nach mehr als zehnjähriger Therapieerfahrung stellt die Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Fortschritt durch Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin ZUSAMMENFASSUNG Ribavirin einen entscheidenden Fortschritt sowohl in der Re-Therapie als auch in der Primärtherapie der Hepatitis C dar. Während Ribavirin in den USA zur Therapie der Hepatitis C bereits zugelassen ist, wird in Deutschland die Zulassung Mitte dieses Jahres erwartet. Schlüsselwörter: Hepatitis C, Kombinationstherapie, Interferon alpha, Ribavirin, Amantadin SUMMARY Advances in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Combination Therapy with Interferon and Ribavirin Hepatitis C virus (HCV) infection is a global health problem leading to chronic hepatitis, development of liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma in a significant proportion of cases. In Germany, interferon alpha is still the only approved treatment with proven efficacy for chronic HCV infection. Since the first clinical trials more than ten years ago, combination therapy with interferon alpha and ribavirin now offers a major improvement for the treatment of patients with nonsustained response to interferon alone as well as of previously untreated patients. While already approved in the USA, ribavirin is expected to be approved this year for the treatment of chronic hepatitis C in Germany. Key words: Hepatitis C, combination therapy, interferon alpha, ribavirin, amantadin Grafik 1 Biochemische Antwort in Prozent % 65 % Komplette biochemische Antwort 6 Millionen Monate 6 Millionen 6 Monate p <,1 49 % Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel), Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum 29 % Anhaltende biochemische Antwort Metaanalyse von 16 Therapiestudien (Interferon-alpha-Monotherapie). Vergleich der biochemischen Therapieantwort am Ende des Therapiezyklus (End of Treatment Response) und 6 Monate nach Therapieende (Sustained Response). Therapiedauer 6 Monate beziehungsweise 12 bis 18 Monate, IFN-Dosis 6 Millionen Einheiten dreimal pro Woche (n = 551), nach Poynard et al., Die chronische Hepatitis-C- Virusinfektion (chc) ist mit einer progressiven Lebererkrankung assoziiert, die bei einem Drittel der Patienten innerhalb von Jahren in eine Leberzirrhose übergeht (19). bis 3 Prozent der Patienten mit einer HCV-assoziierten Leberzirrhose entwickeln ein Leberzellkarzinom oder Leberversagen (1, 27). Diese durch HCV verursachten Komplikationen stellen heute die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation dar (8). Mindestens 1 Millionen Menschen sind weltweit an einer chc erkrankt. Allein in Deutschland geht man von 8 chronisch Erkrankten aus. Der Verlauf ist in der Regel über Jahre asymptomatisch, was die Gefahr einer Fehleinschätzung der Dignität der chc birgt. Darüber hinaus haben die extrahepatischen Manifestationen der chc, insbesondere das Auftreten von Non-Hodgkin- Lymphomen (9, 26), Krankheitsrelevanz und unterstreichen den Handlungsbedarf in der Therapie der Hepatitis C (Textkasten Hepatitis C). Stand der Therapie Primäres Therapieziel in der Behandlung der chc stellt die anhaltende Viruselimination und damit Ausheilung der HCV-Infektion dar. Als sekundäre Therapieziele gelten ein Aufhalten oder zumindest eine Verlangsamung der Fibroseprogression (15) und Senkung der Inzidenz hepatozellulärer Karzinome (12). Interferon alpha wurde bereits vor der Identifizierung des Virus durch Choo et al in der Therapie der chc (damals non-a-, non-b- Hepatitis) eingesetzt (1) und stellt auch heute noch die einzige in Deutschland zugelassene therapeuti- Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 4, 29. Januar 1999 (43) A-195

2 Tabelle 1 Definition der Therapieantwort (TA) Biochemisch Virologisch Komplett ETR (end of treatment response) Anhaltend (sustained response) sche Substanz mit bewiesener Wirksamkeit dar. Entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) sollte die Therapie mit 5 bis 6 Millionen Einheiten Interferon alpha dreimal pro Woche s.c. eingeleitet werden (11). Nach einem dreimonatigen Therapieintervall sollte im Falle einer Therapieantwort, die durch eine Normalisierung der Transaminasen und Verlust der Serum- HCV-RNA definiert ist, für weitere neun Monate mit reduzierter Dosis von 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche weiterbehandelt werden. Die Rationale, die hinter der initial höheren Interferondosis von 5 bis 6 Millionen Einheiten steht, wird in einem zuverlässigeren Erreichen einer Therapieantwort innerhalb der ersten drei Monate und damit zuverlässigeren Entscheidung über Fortsetzung beziehungsweise Abbruch der Therapie gesehen (3). Bei weiterhin nachweisbarer HCV-RNA drei Monate nach Einleitung der Interferontherapie muß von einem Therapieversagen ausgegangen werden. Ein späteres Normalisierung der Transaminasen Negativer HCV-RNA-Nachweis im Serum Normale Transaminasen und negative HCV-RNA Tabelle 2 Prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg bei chc IFN mono Komplette TA am Ende des Therapiezyklus Komplette TA 6 Monate nach Therapieende Ansprechen unter fortgesetzter Interferon-Monotherapie gilt als unwahrscheinlich, so daß die Beendigung der Therapie empfohlen wird (11). Die Heilungsraten unter Interferon-alpha-Monotherapie, die sich anfangs an den Transaminasen (biochemische Therapieantwort, Tabelle 1) und erst mit der allgemeinen Verfügbarkeit am direkten Virusnachweis mittels RT-PCR orientierten, wurden zunächst mit 25 bis 5 Prozent angegeben (Grafik 1) (, 21, 28). Diese Ergebnisse konnten in neueren prospektiv angelegten Therapiestudien jedoch nicht betätigt werden. Heute muß davon ausgegangen werden, daß eine anhaltende Viruselimination nach zwölfmonatiger Interferontherapie in 5 Prozent bis maximal 3 Prozent erzielt wird (4, 13, 24), wobei die Erfolgsrate von prognostischen Faktoren beeinflußt wird (Textkasten Hepatitis-C-Therapie und Tabelle 2). Insbesondere sind eine lange Krankheitsdauer, ein fortgeschrittenes Fibrosestadium, eine hohe Viruslast sowie eine Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 mit einer schlechten oder fehlenden Therapieantwort assoziiert (5). IFN plus Ribavirin IFN-alpha-Typ Ø Ø Viruslast Genotyp 1 Genotyp Genotyp Fibrosestadium /Ø Ø kein Einfluß; negativer, + positiver prädiktiver Faktor Besonders frustrierend für Patient und Arzt ist die Tatsache, daß 75 Prozent der initial ansprechenden Patienten nach Beendigung der einjährigen und belastenden Therapie eine Reaktivierung (Relapse) der Hepatitis C erfahren. Auch nach Re- Therapie mit Interferon alpha, wie früher häufig propagiert, ist der erneute Rückfall praktisch ausnahmslos programmiert (2, 7). Reaktivierte Hepatitis C Hepatitis C 8 Erkrankte in Deutschland Entwicklung einer Leberzirrhose in 3% innerhalb von Jahren Entwicklung eines Leberkarzinoms bei Zirrhose in % Pävalenz bei Non-Hodgkin- Lymphom 1% bis 5% Grund für 3% aller Lebertransplantationen Die hohe Zahl der Patienten mit primärem Therapieversagen beziehungsweise reaktivierter Hepatitis C nach initialem Ansprechen hat die Suche nach weiteren wirksamen Substanzen vorangetrieben. Das Guanosin-Analogon Ribavirin (1-β-D-Ribafuranosyl-1,2,4-Triazol-3-Carboxamid) hat sich in der Therapie der chc als besonders effektiv erwiesen. Erste klinische Studien mit Ribavirin zur Behandlung der chc wurden bereits 1991 durchgeführt (23). Ribavirin wird in der Therapie der chc oral verabreicht und ist gut verträglich (25). Klinisch signifikante Nebenwirkungen sind Müdigkeit und eine dosisabhängige Hämolyse, die in der Regel leichtgradig ist und subklinisch verläuft. Nach Therapieende bildet sie sich schnell zurück. Da Ribavirin im Tierversuch teratogen ist, muß für die Zeit der Therapie und sechs Monate danach eine akzeptierte Methode der Empfängnisverhütung durchgeführt werden. Eine erbgutschädigende Wirkung wurde für Ribavirin nicht nachgewiesen. A-196 (44) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 4, 29. Januar 1999

3 Grafik % Brillanti (n = 3) 75 % % IFN Ohne Ansprechen IFN Rückfall 46 % Chemello (n = 1)* Untersuchungen zum antiviralen Wirkmechanismus von Ribavirin weisen auf einen immunmodulatorischen Effekt, vermutlich durch Stimulation einer T-Zell-Typ-1-vermittelten zytotoxischen Immunantwort, hin (18). Während mit der Ribavirin- Monotherapie eine Viruselimination nicht erzielt werden kann, stellt die Kombination Interferon alpha plus Ribavirin den bisher größten Fortschritt in der Therapie der chc dar. Fundierte Ergebnisse aus mehreren randomisierten Studien liegen zur kombinierten Therapie bei Patienten vor, die auf eine Interferon-Monotherapie nicht (primäres Therapieversagen) oder nicht anhaltend (reaktivierte Hepatitis C) angesprochen hatten. Übereinstimmend führte eine sechsmonatige Kombinationstherapie mit Interferon alpha in einer Dosis von 3 bis 6 Millionen Einheiten dreimal pro Woche plus Ribavirin in einer Dosis von 8 bis 1 mg pro Tag bei bis zu 75 Prozent der Relapse-Patienten zu einer anhaltenden Viruselimination; gegenüber bis 5 Prozent nach Re- Therapie mit Interferon allein (Grafik 2) (2, 7, 6). Bei Patienten mit primärem Therapieversagen ist mit einer anhaltenden Viruselimination in etwa zehn Prozent zu rechnen (29) (Textkasten Hepatitis-C-Therapie). Primärtherapie der Hepatitis C Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für den Einsatz der Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin in der Primärtherapie der chc. Drei kleinere Studien verglichen die Effektivität der Interferon-Monotherapie und Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten ( IFN-naiven ) Patienten. Übereinstimmend konnte eine deutliche Überlegenheit der Kombinationstherapie mit anhaltenden Therapieantwortraten zwischen 36 Prozent und 47 Prozent (gegenüber IFN-mono 6 bis 18 49% Davis (n = 349) Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei Patienten mit primärem Therapieversagen (Non Responder) beziehungsweise reaktivierter Hepatitis (Relapser) nach Interferon-Monotherapie. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten (6 Millionen Einheiten*) dreimal pro Woche, Ribavirindosis 8 mg bis 1 mg pro Tag, Therapiedauer 6 Monate; nach Brillanti et al., 1995, Chemello et al., 1998, Davis et al., Prozent) demonstriert werden (Grafik 3) (4, 13, 24). Die unter der Kombinationstherapie beobachteten Nebenwirkungen entsprechen zum großen Teil denen der Interferon-Monotherapie ( grippeartige Nebenwirkungen, seltener Schilddrüsenfunktionsstörungen und Induktion von Autoimmunphänomenen). Zusätzlich werden unter der Kombinationstherapie meist eine hämolytische Anämie sowie gastrointestinale Beschwerden (Völlegefühl, Übelkeit) beobachtet. Insgesamt ist unter der Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin signifikant häufiger eine Dosisreduktion oder sogar Abbruch der Therapie notwendig (24). Auf dem vorjährigen Jahrestreffen der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Chicago wurden die Ergebnisse einer multizentrisch/in- Grafik % 47 % Chemello (n = 3) 6 % 43 % Lai (n = ) IFN mono IFN + Ribavirin 18 % 36 % Reichard (n = 1) Grafik 3: Interferon-alpha-Monotherapie beziehungsweise Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei Interferon-naiven Patienten. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche, Ribavirindosis 1 mg bis 1 mg pro Tag, Therapiedauer 6 Monate, nach Chemello et al., 1995, Lai et al., 1996, Reichard et al., Grafik 4 ternationalen Therapiestudie vorgestellt, an der insgesamt zuvor unbehandelte ( Interferon-naive ) Patienten mit chc teilnahmen (Grafik 4 und Tabelle 3). Verglichen wurden vier Therapiearme: Monotherapie mit Interferon alpha-2b versus Kombination (IFN plus Ribavirin) für 6 Monate sowie Interferon alpha-2b versus Kombination für 12 Monate. Die Interferon-alpha-Dosis betrug in allen Therapiearmen 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche, die Ribavirindosis 1 mg bis 1 mg. Auch diese Therapiestudie konnte eine signifikant höhere Effektivität der Kombination Interferon plus Ribavirin bezüglich der Induktion einer anhaltenden viro- 5 n = % 16 % IFN α 24 Wochen 48 Wochen 33 % 41 % IFN α + Ribavirin 24 Wochen 48 Wochen Interferon-alpha-Monotherapie beziehungsweise Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin bei Interferon-naiven Patienten. IFN-Dosis 3 Millionen Einheiten dreimal pro Woche, Ribavirindosis 1 mg bis 1 mg pro Tag, Therapiedauer 6 bis 12 Monate, nach Poynard und Mc Hutchison 1998 (17, 22). Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 4, 29. Januar 1999 (45) A-197

4 logischen Therapieantwort zeigen (Grafik 4) (17, 22). Auch der Erfolg der Kombinationstherapie ist von prognostischen Faktoren abhängig (Tabellen 2 und 3). Hierbei scheint dem Fibrosestadium eine geringere Bedeutung für den zu erwartenden Therapieerfolg zuzukommen. Das heißt, auch Patienten mit bereits fortgeschrittener Lebererkrankung (kompensierte Zirrhose) zeigen häufig eine komplette Therapieantwort mit anhaltender Viruselimination. Patienten mit einer Genotyp-1- Infektion profitieren von einer längeren Therapiedauer (12 Monate), während bei Patienten mit Typ-2- oder -3-Infektion in einer sechsmonatiger Therapie bereits eine maximale Antwortrate erreicht wird, die durch eine längere Therapiedauer nicht mehr gesteigert werden kann (Tabelle 3) (17, 22). Bedeutsam erscheint die Tatsache, daß mit der Einführung der Kombinationstherapie die anhaltende Therapieantwort signifikant verbessert werden konnte, während die ETR (End of Treatment Response; Tabelle 1) am Ende des Therapiezyklus seit Beginn der Hepatitis-C- Therapie in der Größenordnung von 6 Prozent liegt und nicht wesentlich gesteigert werden konnte (Grafik 5). Ribavirin scheint somit in erster Linie die Reaktivierung der Hepatitis C zu verhindern, was auch im Einklang mit der generell schlechten Ansprechrate bei IFN-Therapieversagen steht. Im Juli dieses Jahres wurde Ribavirin in Kombination mit Interferon alpha-2b für die Therapie der reaktivierten Hepatitis C (Relapse nach IFN-Monotherapie) in den Hepatitis-C-Therapie* Interferon alpha mono 5% 3% Interferon alpha + Ribavirin: Rückfallpatienten 25% 1% Non Responder (NR) % 3% IFN-naiv 3% 65% Triple** bei NR 3% (?) * anhaltende Therapieantwort mit negativem HCV-RNA-Nachweis ** Interferon alpha + Ribavirin + Amantadin USA zugelassen. Der Zulassungsantrag für die Primärtherapie (Behandlung Interferon-naiver Patienten) liegt der amerikanischen Food and Drug Adminstration (FDA) vor. Ein Zulassungsbescheid wird innerhalb weniger Monate erwartet. In Deutschland kann mit der Zulassung von Ribavirin für die Therapie der chc erst Mitte dieses Jahres gerechnet werden. Dennoch setzt sich auch in Deutschland die Kombination Interferon alpha plus Ribavirin in der Therapie der chc zunehmend durch, sollte derzeit jedoch im Rahmen von Therapiestudien, die durch die zuständigen Ethikkomissionen begutachtet und genehmigt werden müssen, eingesetzt werden. Individuelle Heilversuche einzelner Patienten sind nach entsprechender Aufklärung nicht genehmigungspflichtig. Eine generelle Anwendungsfreiheit bezüglich der Therapie der chc mit Ribavirin ist nach Arzneimittel- und Standesrecht jedoch nicht gegeben. Perspektiven Der weitere Einsatz antiviraler Substanzen befindet sich derzeit in klinischer Erprobung. Hier ist in erster Linie das Amantadin zu nennen, welches in einer Monotherapiestudie mit 22 Interferon-Nonrespondern durch eine anhaltende Therapieantwort in 18 Prozent der Patienten Aufmerksamkeit erregte. Diese Daten konnten jedoch in mehreren nachfolgenden Studien nicht reproduziert werden (3). Ein antiviraler Effekt auf die Serum-HCV-RNA konnte für Amantadin nicht nachgewiesen werden. Auch die Kombination von Amantadin mit Interferon alpha (und Ribavirin) befindet sich derzeit in klinischer Prüfung. Die derzeitige Datenlage läßt jedoch keine verläßliche Beurteilung zu. Weitere Bemühungen, die Ansprechraten in der Therapie der chc zu verbessern, basieren auf Untersuchungen zur Kinetik der Virusreplika- Tabelle 3 Interferon plus Plazebo versus Interferon plus Ribavirin: Ergebnisse aus zwei multizentrischen Studien (17, 22) I + P 24 w I + P 48 w I + R 24 w I + R 48 w SR (alle) 6% (von 228) 16% (von 53) 33% (von 55) 41% (von 55) HCV Typ 1 2% (von 167) 9% (von 341) 17% (von 341) 29% (von 346) HCV non 1 16% (von 64) 31% (von 162) 66% (von 164) 65% (von 159) RNA < 2 x 1 6 9% (von 74) 3% (von 158) 44% (von 17) 46% (von 191) RNA > 2 x 1 6 4% (von 157) 1% (von 345) 27% (von 335) 38% (von 314) SR = sustained response (anhaltende Therapieantwort); I = Interferon alpha-2b; P = Plazebo; R = Ribavirin; HCV-RNA in Genomequivalenten/ml A-198 (46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 4, 29. Januar 1999

5 tion und des Abbaus der Viruspartikel (turn over). Danach muß von einer kontinuierlichen und hochproduktiven Hepatitis-C-Virusreplikation in vivo ausgegangen werden (14, 31). Dieser hohe Umsatz trägt zur Entstehung einer heterogenen Viruspopulation (Quasispezies) bei, in der eine Ursache der Viruspersistenz durch immunologische Escape -Phänomene gesehen wird. Auf dem Boden dieser Befunde sowie pharmakokinetischer Daten zum Interferon alpha wird postuliert, daß eine tägliche Interferonapplikation oder Verwendung retardierter Interferone (an Polyethylenglykol gekoppelt PEG-IFN ) zu einer effektiven und schnellen Viruselimination führt und der Entstehung viraler Resistenzmutation (Quasispezies) entgegenwirkt. Grafik 5 Engmaschige Messungen der Serum-HCV-RNA unter Therapie zeigen in der Tat, daß die tägliche Gabe von Interferon alpha zu einer schnelleren Reduktion und Elimination der nachweisbaren Viruslast führt als die übliche Applikation dreimal pro Woche. Darüber hinaus ist die Toleranz der täglichen Interferon-alpha-Gabe gut. Daten zur anhaltenden Therapieantwort liegen derzeit noch nicht vor. Ein frühzeitiger Virusverlust unter der Therapie gilt jedoch als prädiktiver Faktor für eine anhaltende Viruselimination SR IFN 24 Wochen IFN 48 Wochen ETR IFN + Ribavirin Entwicklung der Hepatitis-C-Therapie. ETR = End of Treatment Response, SR = Sustained Response. (15). Kontrollierte Studien zur Kombinationstherapie mit täglicher Interferongabe mit dem Ziel, die Rate der anhaltenden Therapieantwort zu verbessern, werden derzeit hier und an weiteren Stellen durchgeführt. Fazit Die Kombinationstherapie mit Interferon alpha und Ribavirin stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Therapie der chc für Rückfall-, aber auch für IFN-naive Patienten dar. Mit der Zulassung dieser Therapieform kann in Deutschland erst Mitte 1999 gerechnet werden. So lange sollte die Kombinationstherapie in klinischen Studien durchgeführt werden, um die lückenlose Dokumentation der Effektivität und Nebenwirkungen zu gewährleisten. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1999; 96: A [Heft 4] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift der Verfasser Dr. med. Markus Reiser Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau Bochum Das desmoplastische Plattenepithelkarzinom Die Dignität des Plattenepithelkarzinoms (PEK) hinsichtlich seiner lokalen Rezidivneigung und der Metastasierungspotenz wird unterschiedlich beurteilt. In der Literatur liegen beide bei 3 bis 1 Prozent, also relativ niedrig. Selbstverständlich sind diese Zahlen in hohem Maße vom behandelten Kollektiv der Tumoren und den Behandlungsmodalitäten abhängig. Die Autoren haben in einer prospektiven Langzeitstudie zur Rezidivierung und Metastasierung des PEK der Haut und Unterlippe (n = 594) von 1984 bis 1994 (mediane Nachbeobachtungszeit acht Jahre) alle bekannten Prognosefaktoren und zusätzlich noch die histologisch gemessene Tumordicke sowie die spezifische Wachstumsform eines sogenannten desmoplastischen Plattenepithelkarzinoms (DPEK) berücksichtigt. Der desmoplastische Typ des Plattenepithelkarzinoms der Haut zeigte in schmalen Strängen wachsende atypische Plattenepithelien, zum Teil mit Verhornungszeichen und einer auffallenden desmoplastischen Stromareaktion. Fälle mit perineuraler und auch perivaskulärer und ausgedehnter intradermaler (Maximum 6 cm!) Infiltration kamen vor. Im Kollektiv der PEK der Haut war das DPEK mit 8,2 Prozent vertreten. Klinisch ist es von anderen epithelialen Tumoren nicht zu unterscheiden. Die DPEK hatten trotz der routinemäßig durchgeführten lückenlosen histologisch kontrollierten Chirurgie eine hohe Lokalrezidivierungs- (24,3 Prozent) und lokoregionäre Metastasierungsrate (22,7 Prozent). Der gewöhnliche Typ des PEK, 91,8 Prozent des untersuchten Kollektivs, zeigte bei gleicher Behandlungsmodalität eine niedrige Lokalrezidivierungsrate (2,6 Prozent) und Metastasierungsrate (3,8 Prozent). Alle Tumoren des Kollektivs rezidivierten oder metastasierten innerhalb von vier Jahren. Die Autoren empfehlen, eine zusätzliche lokale Nachoperation nach tumorfreier, lückenloser histologischer Schnittrandkontrolle durchzuführen sowie eine prophylaktische Lymphknotendissektion bei Tumoren über 5 mm Tumordicke zu erwägen oder eine Nachbestrahlung. Eine engmaschigere Nachkontrolle als bei den gewöhnlichen Typen des PEK der Haut wird nahegelegt. beu Breuninger H, Schaumburg-Lever G, Holzschuh J, Horny H P: Desmoplastic squamous cell carcinoma of skin and vermillion surface: A highly malignant subtype of skin cancer. Cancer 1997; 79: Prof. Dr. med. H. Breuninger, Universitäts-Hautklinik, Niedermeisterstraße 25, 776 Tübingen Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 4, 29. Januar 1999 (47) A-199