Nebenwirkungsmanagement von Interferonen (Teil 1) Peter Mohr Elbekliniken Buxtehude

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1 Nebenwirkungsmanagement von Interferonen (Teil 1) Peter Mohr Elbekliniken Buxtehude

2 Indikationsstellung: IFN alpha-therapie Risiko-Nutzen-Abwägung unter Einbeziehung der medizinischen und psychosozialen Anamnese, körperlichen Untersuchung und Blutwerte der Patienten Erwartungen des Patienten an Therapie und Nebenwirkungen? Konsultierung anderer (Fach-)Ärzte?

3 Nebenwirkungsmanagement Interferon Aufklärung!!!! Gesprächsituation wenn möglich nicht allein mit Patient Zeit! Realistisch die wichtigsten Dinge ansprechen Aufklärungsbogen mitgeben Tipps Kontakt sicherstellen!

4 Nebenwirkung Interferon Dosisabhängig von der Einzeldosis Abhängig vom Applikationsschema Abhängig von der Therapiedauer Nebenwirkungen können dosis- und zeitunabhängig sein

5 The Interferon Cascade Interferon Alpha Virus-Infected NK Macrophage CTL Target Cell IL-8 TNF IL-1 IL-6 Neutrophil Endothelial Cell Liver Hypothalamus Muscle/ Adipose B-Cell

6 Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche bei Hoch-Dosis IFN- Studien % of Patients Discontinuing Therapy E1684 E1690 E1694

7 Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche Standard interferon ca. 10% PEG-interferon alpha 2b 9% PEG-interferon alpha 2a 8%

8 Nebenwirkungsmanagement Interferon Grippeartige Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen Stoffwechselstörungen (Fettstoffwechsel, Diabetes mellitus, Schilddrüsenfunktionsstörungen Infektionen Erektile Dysfunktion Renale Nebenwirkungen Kardiopulmonale Nebenwirkungen Kutane Nebenwirkungen Hämatotoxizität Neuropsychiatrische Nebenwirkungen Lebertoxizität

9 Interferon Nebenwirkungen"Rote Liste" Gelegentlich: Schwindel, Mundtrockenheit, grippeähnliche Symptome, Rückenschmerzen, Selbstmordversuche, allg. Unwohlsein, Schmerzen, Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen. Selten: Hautausschläge, Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Herpes simplex, Augenschmerzen, Angstzustände, Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, ungewöhnliche Geschmackswahrnehmungen, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie, Polyneuropathie, Rhabdomyolyse mitunter schwerwiegend und Niereninsuffizienz, Schilddrüsenüber- oder unterfunktion, Hörstörungen, Lebertoxizität, auch mit letalem Ausgang.

10 Interferon Nebenwirkungen "Rote Liste" Sehr selten: Nephrotisches Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechternde Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Herzischämie und Myokardinfarkt. Bei Pat. ohne anamn. Herzerkrank. vorübergeh. reversible Kardiomyopathie. In Einzelfällen: Netzhautblutungen, Cotton-Wool Spots, Verschluß der Netzhautarterien bzw. -venen. Laborwertveränderungen

11 Hochdosis-IFNa2b: Toxizität Nebenwirkungen WHO I-IV III/IV Abgeschlagenheit 96% 21-24% Fieber/Muskelschmerz 81% 4-18% Übelkeit/Erbrechen 66% 5-9% Myelosuppression 92% 26-60% Leberenzymerhöhungen 63% 14-29% Neuropsychiatrisch 40% 2-10% Kirkwood et al, J Clin Oncol 20: 3703 (2002)

12 SAE Suizid Versuche 24 Thyreoiditis / Hyperthyreose 21 Psychose 19 Depression 19 Herzrythmusstörungen 18 Herzinfakt 16 Anaemie 15 Leber-Enzym Erhöhung 13 Erysipel 13 Thrombozytopenie 11 Diabetes mellitus 11 Epilepsie 11 Pancreatitis 10 Pneumonie 9

13 Toxizität Pegylierter- / Standard-Interferone Nebenwirkung PEG-interferon Interferon Fatigue-Syndrom Fieber Diarrhoe Pruritus Pharyngitis Sicca-Syndrom 53% 37% 27% 16% 8% 8% 47% 24% 16% 10% 3% 3%

14 Suggested Course of Selected Interferon alfa for Injection Side Effects* Neutropenia Anemia Severity Hepatic symptoms Flu-like symptoms Fatigue Depressive/anxiety symptoms Continuum of Therapy *Adapted from Kirkwood et al. J Clin Oncol. 2002;20:

15 Management grippeartiger Nebenwirkungen Symptom bei über 90% der Patienten Reduziert sich nach 1-2 Wochen Nach 4 Wochen noch bei < 10 % der Patienten vorhanden Auftreten abhängig vom Applikationsweg Applikation 3 x Woche schwerwiegender i.v. weniger Nebenwirkungen als s.c.

16 Management grippeartiger Nebenwirkungen Fieber, Schüttelfrost Kopfschmerzen Muskelschmerzen i.v. nach h s.c. nach 3-6 h 2-12 h 2 24 h

17 Management grippeartiger Nebenwirkungen Abendliche Verabreichung empfohlen, Prophylaktische Medikation: Paracetamol (1 4 g/tägl) Diclofenac ret.( mg) Ibuprofen ( mg) Metamizol ( mg) Hydratation beibehalten!

18 Hydratation ist wichtig für die Therapie Normalerweise L tägl. Mehr Flüssigkeit mag für die Kompensation der metabolischen Anforderungen der Interferon Therapie nötig sein. Flüssigkeit verbessert die Effizienz des ATP Stoffwechsels

19 Leber-Enzym Erhöhung Empfehlung: < 5x Normalwert: wait and see, Kontrollen 1-2 wöchentlich 5-10 x Normalwert: Dosisreduktion möglich um 33% > 10x Normalwert: Therapiepause + Dosisreduktion (33%) bzw. Abbruch

20 Hepatic Effects Interferon alfa IL-1, IL-6, TNF Generation of oxygen-free radicals Other toxicities: Neurologic Fatigue Anemia Inhibition of CYP450: CYP1A2 CYP2D6 Caution with antidepressants & benzodiazepines

21 Effects of IFN Alpha-2b on CYP450 Enzymes in Melanoma Patients Median % Decrease of Enzyme Activity from Baseline CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 DPRR IV Interferon 20 MIU/m 2 /d x 5 times/wk SC Interferon 10 MIU/m 2 /d x 3 times/wk Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Islam M, et al. Clin Cancer Res. 2002;8:

22 Selected Drugs Affected by Inhibition of Cytochrome P450 Enzymes CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 Amitriptyline Clomipiramin Amitriptylin Nortriptyline Clomipiramine Diazepam Clomipiramin Paroxetin Clozapine Imipramin Codein Perphenazine Imipramine Lansoprazol Desipramin Propranolol Propranolol Omeprazol Doxepin Risperidone Tacrine Phenytoin Fluoxetine Thioridazine Theophyllin Propranolol Haloperidol Timolol Warfarin Tolbutamin Imipramine Tramadol Venlafaxin Metoprolol Islam M, et al. Clin Cancer Res. 2002;8:

23 Schilddrüsen Stoffwechselstörung Screening : TSH-Wert Thyreoiditis: Hyperthyreose: Abbruch Hypothyreose: Substitution reversibel!

24 Schilddrüsenstoffwechselstörungen TSH-Suppression bei normalen T3 / T4-Werten: Fortführen der Therapie ohne Dosisreduktion (ca. alle 2 Wochen Schilddrüsenparameter- Kontrollen) Klinische / laborchemische Hyperthyreose: Gefahr der thyreotoxischen Krise (Cave!) Absetzen der Therapie, Verordnung eines Betablockers (z.b. Metoprolol) Therapieversuch mit Thyreostatika (z.b. Carbimazol): nicht in allen Fällen wirksam Hypothyreose: Fortführen der Therapie unter SD-Hormon-Substitution (L-Thyroxin)

25 Kutane Nebenwirkungen Autoimmune Erkrankungen Lupus erythematodes (CDLE, SCLE, SLE) Eosinophile Fasziitis Pemphigus vulgaris/ Pemphigus foliaceus Vaskulitis Rheumatoide Arthritis Psoriasis vulgaris Vitiligo Antiphospholipid-Syndrom Unspezifische Auto-Anti-Körper

26 Livedo Reticularis

27 Cutaneous Sarcoidosis

28 Gastro-intestinal Nebenwirkungen Übelkeit / Erbrechen Behandlungsmöglichkeiten: Metoclopramid (MCP) Serotonin-Antagonisten (z.b. Ondansetron 4-8 mg) Akupunktur (?) Cave Hydratation Dyspepsie: H 2 -blocker, Protonenblocker (10 40 mg Omeprazol) Diarrhoe: oft therapieresistent (2 x 2 mg Loperamid) Dosisreduktion der Interferone!

29 CK-Erhöhung Anamnese (Sport!), Symptome? Nierenfunktion (Clearance), Myoglobin < 3x normal: Wait and see, Kontrolle > 3x normal: 33%, 66% Dosisreduktion Weitere CK-Erhöhung: Abbruch

30 Akute Rhabdomyolyse Sehr seltene, dramatisch verlaufende Erkrankung mit oft letalem Ausgang IFNα-Hochdosis-Therapie, Low-dose-Therapie und in Kombinationen (IFNα + DTIC) CK- und Kreatinin-Werte, Myoglobine! Reinhold et al, Lancet 349: 540 (1997 Hauschild et al, Br J Dermatol (2001)

31 Hyperlipidämie Hypertriglyceridämie häufig ohne Hypercholesterinämie Cave: Pankreatitis! ( > 1000 mg/dl) Therapie: Fettreduzierte Diät; Fibrate, ggf. Aspirin

32 Neutropenie Neutrophile Granulozyten < 500/mm 3 Stop bis Neutrophile >2000/mm 3 Dosisreduktion 33% Zweites Ereignis Neutrophile Granulozyten < 500/mm 3 Stop bis Neutrophile>2000/mm 3 Dosisreduktion 66% Neutrophile Granulozyten < 250/mm 3 Abbruch

33 Laborwert Diagnostik Blutbild Elektrolyte Leber-/ Nieren-Funktion Schilddrüsenwerte (TSH) Fettstoffwechsel (Triglyzeride) Zucker Antinukleäre Antikörper (ANA)?

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35 Laborwert Diagnostik: Empfehlungen Hoch- Dosis Interferon Therapie

36 Neuro-Psychiatrische Symptome Erregbarkeit Kognitive Dysfunktion Schlafstörungen Depression Angst Störungen Fatigue-Syndrom

37 Suggested Course of Selected Interferon alfa for Injection Side Effects* Neutropenia Anemia Severity Hepatic symptoms Flu-like symptoms Fatigue Depressive/anxiety symptoms Continuum of Therapy *Adapted from Kirkwood et al. J Clin Oncol. 2002;20:

38 Schlafstörungen Einschlafstörung Durchschlafstörungen Im Rahmen von 45-65% der Interferon-Behandlungen häufig schon in den ersten Therapiewochen möglicherweise frühes Symptom einer Depression Maßnahmen zur Verbesserung der Schlafhygiene Medikamentöse Kurzzeittherapie: Benzodiazepine (Stilnox, Ximovan ) Medikamentöse Dauertherapie: Sedierende Antidepressiva (z.b. Aponal, Remergil ) Sedierende Neuroleptika (z.b. Atosil ) 4

39 Medikamentöse Therapie von Depressionen Depression Antriebsarmut, Fatigue Schlafstörung, Ängste H1 Nichtsedierend, aktivierende Antidepressiva Sedierende Antidepressiva Serotonin-selektive Antidepressiva Citalopram (Cipramil ) Paroxetin (Seroxat ) Serotonin-Noradrenalinselektive Antidepressiva Venlafaxin (Trevilor ) Trizyklische Antidepressiva Amitryptilin (Saroten ) Doxepin (Aponal ) Tetrazyklische Antidepressiva Mirtazapin (Remergil ) 5

40 Folie 39 H1 HAweidB1;

41 Management der Depression Prophylaktische Therapie? Doppelblind-Studie : Patienten (high-dose IFN α2b-therapie) Paroxetin (Seroxat, Tagonis ) vs. Placebo Schwere Depression : 11 % vs. 45% Abbruch der IFN-Therapie: 5 % vs. 35% Musselmann et al., N Engl J Med 344: 961 (2001)

42 Medikamentöse Therapie konkret Depressive Symptomatik, Fatigue H3 Citalopram (z.b. Cipramil ): Paroxetin (Seroxat ): 1 x 10 mg tägl. Anfangsdosis, dann Steigerung auf 1 x 20 mg NW: Nausea, Unruhe, Diarrhoe, Schwitzen 1 x 10 mg tägl. Anfangsdosis, dann Steigerung auf doppelte Dosis oder Reduzierung NW: Unruhe, Schlafstörungen, Libido, Ejakulationsstörungen 5

43 Folie 41 H3 HAweidB1;

44 Medikamentöse Therapie konkret Depressive Symptomatik, Schlafstörung, Unruhe Amitryptilin (z.b. Saroten ): 1 x 25 mg tägl. Anfangsdosis, dann bis zu 3 x 50 mg H2 NW: Mundtrockenheit, Schwitzen, Obstipation, Sedierung, Schwindel, Gewicht, Libido/Potenz Mirtazapin (z.b. Remergil ): 1 x 15 mg tägl. Anfangsdosis, dann bis zu 1 x 45 mg tägl. NW: Müdigkeit, Appetit Allgemeines: Wirkungseintritt nicht vor dem 8. Tag. Therapie sollte bei Erfolg langfristig durchgeführt werden, auch über das IFN-Behandlungsende hinaus 5

45 Folie 42 H2 HAweidB1;

46 7 Global LQ Score Arm A Arm B 6 LQ Score (Mean) Week

47 Ergebnisse: QLQ C30 Hauptfunktionswertungen Physical Functioning Role Functioning Emotional Function 100 A B 100 RF - A RF - B 100 EF- A EF - B Score 50 Score 50 Score week week week Cognitive Functioning Social Functioning Fatigue 100 CF- A CF - B 100 SF - A SF - B 100 FA - A FA - B Score 50 Score 50 Score week week week Abbildung 3: QLQ C30 Funktionswertung während der konventionellen HDI (Arm A) und intermittierenden HDI (Arm B). Woche 4 repräsentiert das Ende der initialen i.v.-phase.

48 Cancer-Related Fatigue (CRF) National Comprehencive Cancer Network (NCCN) Persistierendes subjektives Gefühl der Müdigkeit in Verbindung mit Krebs oder Krebstherapien, welches die normalen Funktionen des Patienten stört. Die Symptome sind persistierend und disproportional zum Grad der Aktivität und werden typischerweise durch Erholung nicht aufgehoben.

49 Hypothesen Pathophysiologie Fatigue (CRF) Anämie ATP Vagus-Hypothese Hypothalamus-Nebennieren Regulation Zytokine Serotonin, Noradrenalin Dysregulation

50 Fatigue-Syndrom (CRF) Medizinische und Psychosoziale Faktoren Medizinische Faktoren: Anämie Schilddrüsenfunktion Ernährungsdefizite Schmerzen Infektionen Atemwegserkrankungen Elektrolyt Störungen Nierenversagen Herzerkrankungen Medikamentöse Nebenwirkungen Psychosoziale Faktoren Angst Depression Schlafstörungen Inadäquate Verarbeitungsfähigkeiten Mangelnde soziale Unterstützung

51 Müdigkeit / Konzentrationsstörungen Häufige Nebenwirkung (60-80%) Fatigue häufig bei Tumorpatienten unabhängig von IFN-Therapie Pathophysiologisch am ehesten Tryptophan- und Serotoninmangel keine kontrollierten Studien zur symptomatischen Therapie bei Interferon Ausschluss organischer Ursachen (Anämie, Hypothyreose) Ausschluss bzw. Behandlung von Schlafstörungen antriebssteigernde Antidepressiva oder selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer 6

52 Managing Fatigue / Cachexia (Metelononacetat) Primobolan Depot (Injektionslösung) 1 Amp. alle 2 Wo., später alle 3-4 Wo. Tabletten: 2-3 mg/kg/tag (1 Tbl = 25 mg) (Cyproheptadin) Peritol H1-Antihistaminikum Appetitanreger! 2-3 Tbl./Tag

53 Therapie Fatigue (CRF) Körperliches Training Formen des körperlichen Trainings: Fahrradergometrie Gehen Krafttraining Training eigener Wahl Prävention besser Training möglichst verschreiben

54 Therapie Fatigue (CRF) Psychosoziale Intervention Strukturierte psychologische Intervention (6 Wochen; Gesundheitsschulung, Verbesserung von Problemlösungs-Strategien, Stress-Management, psychologische Unterstützung) Selbsthilfegruppen Information + Entspannung + Verarbeitungstraining Psychotherapie Verhaltenstherapie

55 Hilfestellung für Patienten

56 Information Booklet for Patients Malignant Melanoma

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59 Hilfestellung für Patienten

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61 7 Global LQ Score Arm A Arm B 6 LQ Score (Mean) Week