DFP-Fortbildung. Ärztlicher Fortbildungsanbieter

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1 Wien. Klin. Wochenschr. Educ DOI /s Springer-Verlag Wien 2015 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Punkte sammeln auf... D SpringerMedizin.at Das DFP Literaturstudium ist Teil des Diplom-Fortbildungs-Programms (DFP) der Österreichischen Ärztekammer und ermöglicht qualitätsgesicherte Fortbildung durch das Studium von Fachartikeln nach den Richtlinien des DFPs. Teilnahmemöglichkeiten: DFP Punkte Online, per Post, Fax oder Der Multiple-Choice-Fragebogen des DFP kann bis zum jeweils angegebenen Datum eingereicht werden: Online: Für eingeloggte User steht der Beitrag und der Fragebogen auf unserer Website unter zur Verfügung. per Post: Prinz-Eugen-Straße 8-10, 1040 Wien per Fax: per (eingescannter Test) an: susanna.hinterberger@springer.at Approbation Diese Fortbildungseinheit wird mit 3 DFP Punkten approbiert. Die Fortbildungspunkte werden rasch und unkompliziert mit Ihrer ÖÄK-Nummer elektronisch verbucht. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Springer Medizin Susanna Hinterberger susanna.hinterberger@springer.at SpringerMedizin.at DFP-Fortbildung Clarissa Freissmuth, Peter Ferenci und Harald Hofer Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich Therapie der Hepatitis C Virusinfektion Inhalt Einleitung Hepatitis C Virus (HCV) Natürlicher Verlauf und Diagnose der Erkrankung Therapie der akuten Hepatitis C Therapie der chronischen Hepatitis C Indikation und Endpunkte der antiviralen Therapie Direkt antiviral-wirksame Substanzen: Gegenwärtige Therapieoptionen in der Therapie der chronischen Hepatitis C Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-1 Patienten Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-2 und 3 Patienten Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-4 Patienten Besondere Patientengruppen Zusammenfassung und Ausblick Ärztlicher Fortbildungsanbieter Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich Lecture Board P. Balcke, St. Pölten W. Hilbe, Wien R. Koppensteiner, Wien I. Lang, Wien C. Marosi, Wien I. Pabinger, Wien E. Pohanka, Linz G.-H. Schernthaner, Wien M. Steurer, Innsbruck F. Thalhammer, Wien M. Trauner, Wien F. Weidinger, Wien C. Wenisch, Wien G. Zollner, Graz Wien. Klin. Wochenschr. Educ 1

2 Einleitung Die Therapie der chronischen Hepatitis C hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht Die chronische Hepatitis C ist dauerhaft ausheilbar Die Therapie der chronischen Hepatitis C hat in den letzten Jahren große Weiterentwicklungen erfahren. Mittels antiviraler Therapie kann die chronische Virusinfektion mittlerweile in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten dauerhaft ausgeheilt werden. Langjährige Säulen der antiviralen Therapie wie Interferon, Steuerung der Therapiedauer nach initialem Ansprechen ( response guided therapy ), Bestimmung des IL-28B Genotyps oder die Durchführung einer Leberbiopsie sind mit der Verfügbarkeit von neuen direkt antiviral wirksamen Substanzen zunehmend in den Hintergrund geraten. Mit der Zulassung der direkt antiviralen Substanzen kam es auch zu einer deutlichen Erweiterung des Spektrums der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C, da auch Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Kontraindikationen gegen Interferon überaus wirkungsvoll und sicher therapiert werden können. Hepatitis C Virus (HCV) HCV ist ein RNA Virus mit 7 verschiedenen Genotypen. Der häufigste Genotyp in Österreich ist Genotyp 1 Die Übertragung des Virus erfolgt über Blut- Blutkontakt Die Identifizierung des Hepatitis C Virus erfolgte Das Hepatitis C Virus ist ein Einzelstrang RNA Virus und gehört zu der Gruppe der Flaviviren. Es werden weltweit 7 verschiedene Genotypen mit unterschiedlichen Subtypen, welche mittels Kleinbuchstaben (a, b, c usw.) unterschieden werden, beschrieben. Der Virusgenotyp spielt für die Auswahl der Therapie eine wesentliche Rolle, wobei in Österreich der HCV Genotyp 1 mit ca. 2/3 der Fälle am häufigsten anzutreffen ist, gefolgt von HCV Genotyp 3, 4 und 2. Patienten mit Genotyp 5 und 6 sind in Österreich nur vereinzelt anzutreffen. Die Übertragung des Virus erfolgt über Blut-Blut-Kontakt. Eine prophylaktische Immunisierung ist gegenwärtig nicht verfügbar. Eine durchgemachte und ausgeheilte Infektion erzeugt keinen Schutz vor einer neuerlichen Infektion. Natürlicher Verlauf und Diagnose der Erkrankung Infektionen mit Hepatitis C Virus verlaufen häufig klinisch inapparent Patienten mit akuter, ikterischer Hepatitis C heilen häufiger spontan aus Leberzirrhose mit portaler Hypertension sowie hepatozelluläres Karzinom sind Spätfolgen der chronischen Hepatitis C Der Nachweis des HCV im Serum erfolgt durch Antikörper und RNA Bestimmung Die Mehrheit der Neuinfektionen mit dem Hepatitis C Virus verlaufen asymptomatisch. Nach Infektion kann es zur Ausbildung einer akuten Hepatitis C mit assoziierten Symptomen wie Ikterus, Übelkeit, und Abgeschlagenheit kommen. Laborchemisch ist die akute Hepatitis C durch eine ausgeprägte Erhöhung der Transaminasen charakterisiert. Je nach Ausprägung kann die akute Hepatitis C ikterisch mit hohen Bilirubinwerten und auch mit deutlich eingeschränkter Syntheseleistung in Form einer Koagulopathie verlaufen. Fulminante Verlaufsformen sind jedoch sehr selten. Je nach untersuchtem Kollektiv gehen ca % der akuten Infektionen in ein chronisches Stadium über [1 4]. Eine Reihe von Faktoren wie Geschlecht, [5, 6, 8] HLA-Typ, [7] das Vorhandensein einer HCV-spezifischen T-Zell Immunität, [5, 6, 8] Viruslast [4, 8], IP-10 Spiegel [9] und IL- 28B-Polymophismus [10] spielen in der Wahrscheinlichkeit einer Chronifizierung eine Rolle. Patienten mit akuter ikterischer Hepatitis haben eine höhere spontane Eradikationsrate als asymptomatische [4 6, 11, 12]. Kommt es zu einer Chronifizierung der Erkrankung kann es über Jahrzehnte mittels Fibroseprogression in der Leber zur Ausbildung einer Leberzirrhose mit assoziierten Komplikationen wie portaler Hypertension sowie hepatozellulären Karzinom (HCC) kommen. Die Geschwindigkeit der Progression ist von einer Reihe von Faktoren wie z. B. Alter bei Infektion, Geschlecht, Alkoholkonsum, und Vorhandensein eines Diabetes mellitus/metabolischen Syndroms abhängig [13]. Darüber hinaus kann die chronische Hepatitis C mit extrahepatischen Manifestationen assoziiert sein und besitzt insbesondere für medizinisches Personal hohe sozioökonomische Bedeutung. Die Diagnose der HCV Infektion erfolgt primär durch Bestimmung der HCV Antikörper im Blut. In einem weiteren Schritt wird die HCV RNA (Viruslast) im Serum bestimmt. Die Chronizität der Erkrankung ist durch einen Nachweis der HCV RNA über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten definiert. Zusätzlich sollte eine Bestimmung des HCV Genotyps durchgeführt werden. Die weitere Diagnostik dient zur Bestimmung des Stadiums der Lebererkrankung und beinhaltet eine Bildgebung (in erster Linie Ultraschall) sowie Bestimmung des Fibrosestadiums, wobei hier nicht invasive Verfahren wie die transiente Elastographie (Fibroscan) die Durchführung einer Leberbiopsie weitgehend abgelöst haben. Bei Vorhandensein einer Leberzirrhose sind Untersuchungen zur Abklärung eine etwaigen portalen Hypertension indiziert. Die Bestimmung des IL-28B Genotyps spielt für Interferon-freien Therapie eine untergeordnete Rolle. Für die duale IFN basierte Therapie besitzt der IL- 28B jedoch hohen prädiktiven Wert für den Erfolg der antiviralen Therapie [14]. 2 Wien. Klin. Wochenschr. Educ

3 Therapie der akuten Hepatitis C Ziel der Therapie der akuten Hepatitis C ist es, die Chronifizierung zu vermeiden und damit das potentielle Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulärem Karzinoms hintanzuhalten. Idealerweise sollten nur Patienten ohne spontane Ausheilung der akuten Hepatitis C Virusinfektion behandelt werden. Patienten klären das Virus spontan typischerweise innerhalb eines Zeitraumes von 8 12 Wochen nach Symptombeginn [4, 5, 8]. Nützlich zur Identifikation von Patienten mit spontaner Resolution ist die repetitive Quantifizierung der HCV-RNA in der frühen Phase der Infektion [4, 8]. Eine Metaanalyse von Studien zur Therapie der akuten Hepatitis C ergab keinen negativen Einfuß auf die Ansprechraten wenn die Therapie 8 12 Wochen nach Beginn der Symptome gestartet wurde [15]. Im Gegensatz dazu konnte gezeigt werden dass eine Verzögerung der Therapie auf bis zu zwölf Monaten mit geringeren Ansprechraten einhergeht und daher vermieden werden sollte [10]. Es wird daher gegenwärtig ein Therapiebeginn nach einer Observationsperiode von 3 Monaten bei Patienten ohne spontane Ausheilung empfohlen. Die Therapie der akuten Hepatitis C erfolgt mit einer 6 monatigen Monotherapie mit pegylierten Interferon und ist mit Heilungsraten um die 90 % vergesellschaftet. Daten zum Einsatz von direkt antiviralen Substanzen in dieser Indikation sind gegenwärtig noch nicht verfügbar. Die Therapie der akuten Hepatitis C besteht gegenwärtig in einer Interferon Monotherapie bei fehlender Spontanelimination nach einer 3- monatigen Observanz Therapie der chronischen Hepatitis C Die Therapie mit Interferon wurde erstmalig bereits vor der Identifikation des Hepatitis C Virus ( non-a-non-b hepatitis ) publiziert [16]. Die Erfolgsaussichten mit der Standard-Interferon Monotherapie waren jedoch mit 5 10 % sehr bescheiden. Eine Verbesserung ergab sich durch die Kombination mit Ribavirin, welches für sich alleine jedoch keine antivirale Wirksamkeit zeigt. So konnte durch die Kombination (zweier für sich alleine nahezu wirkungsloser Substanzen) eine Steigerung der Ausheilungsraten bei Genotyp 1 auf 30 bis 40 % erreichen werden. Eine weitere Steigerung der Ausheilungsraten ergab sich durch die Pegylierung des Interferons mit konsekutiven Heilungsraten zwischen 40 und 50 % bei HCV Genotyp 1. Die Heilungsraten bei HCV Genotyp 2 und 3 waren substanziell höher. Diese Kombinationstherapie aus pegylierten Interferon-alpha (PegIFN) und Ribavirin (RBV) war der Therapiestandard bis zum Beginn dieses Dezenniums wurden mit der Zulassung der ersten Generation der Proteasehemmer die sogenannten direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAA = direct acting antivirals) in die Therapie der chronischen Hepatitis C eingeführt und markierten den Beginn einer revolutionären Entwicklung. Diese Therapeutika hemmen die Replikation des Virus durch direkte Wirkung auf den intrazellulären Replikationszyklus. Die erste Generation der Proteasehemmer steigerte die Heilungsraten in Kombination mit PegIFN/RBV als sogenannte Tripletherapie bei HCV Genotyp 1 auf ca. 70 % (25 30 % über der dualen Therapie). Neben den verbesserten Heilungschancen zeigten die Substanzen jedoch auch Nachteile wie, verstärkte Nebenwirkungen (vor allem bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung), eine hohe Anzahl an täglich einzunehmenden Tabletten, Medikamenteninteraktionen, Entwicklung von Virusresistenzen sowie lange Therapiedauer und sind durch die darauffolgende Weiterentwicklungen mittlerweile als abgelöst zu betrachten. Die Triple-Therapie aus PEG-Interferon, Ribavirin und den Proteaseinhibitoren Boceprevir bzw. Telaprevir kann in Österreich daher nicht mehr als Standardtherapie empfohlen werden. Auf die Darstellung dieser Tripletherapien wird daher nicht eingegangen. Für HCV Genotyp 2 und 3 sind die duale Therapie aus PegIFN/RBV derzeit weiterhin verfügbar. Interferon-freie Regime zeigen jedoch auch in diesen Populationen überlegene Effektivität sowie deutlich besseres Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil, sodass auch hier IFN freie Therapien zu bevorzugen sind. Die Therapie der chronischen Hepatitis C ist eine Erfolgsgeschichte der modernen Medizin Direkt antiviral wirksame Substanzen revolutionierten die Therapie der chronischen Hepatitis C Interferon-freie Regime zeigen überlegene Effektivität sowie besseres Nebenwirkungs und Sicherheitsprofil verglichen mit IFN basierten Therapien Indikation und Endpunkte der antiviralen Therapie Indikation: Die Diagnose einer chronischen Hepatitis C ergibt grundsätzlich auch die Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie. In die diesbezüglichen therapeutischen Überlegungen fließen jedoch eine Reihe von Faktoren ein. Dazu gehören: das Stadium der Lebererkrankung und somit die Dringlichkeit der Therapie, etwaige Vortherapien und Verlauf dieser Therapien, HCV Geno-/subtyp, mögliche virale Koinfektionen (HBV, HIV), Interleukin-28B Genotyp, Verfügbarkeit von antiviralen Substanzen und Patientenwunsch, Komorbiditäten und Komedikation (potentielle Interaktionen), sowie Effektivität und Sicherheit der Therapie (. Abb. 1). Die chronische Hepatitis C stellt grundsätzlich eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Je weiter fortgeschritten die Lebererkrankung ist, desto höher ist die Behandlungsindikation Wien. Klin. Wochenschr. Educ 3

4 Abb. 1 9 Faktoren für die Therapieentscheidung Extrahepatische Manifestation können eine Therapieindikation darstellen Sustained virological response ist Endpunkt der Therapie und entspricht einer dauerhaften Heilung Prinzipiell gilt: Je weiter fortgeschritten die Lebererkrankung ist, desto höher ist die Behandlungsnotwendigkeit. Grundsätzlich ist die chronische Hepatitis C eine langsam progrediente Erkrankung. Für Patienten mit sehr frühen Fibrosestadien ist somit in Anbetracht der raschen Entwicklungen eine zunächst abwartende Therapiestrategie möglich. Wobei grundsätzlich jede diagnostizierte chronische Hepatitis C eine Therapieindikation darstellt und eine Ausheilung vor der Etablierung einer Leberzirrhose anzustreben ist. In Einzelfällen können extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C eine Therapieindikation darstellen. Endpunkt der antiviralen Therapie: Endpunkt der antiviralen Therapie ist nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach Beendigung der Therapie (SVR12: sustained virological response). Eine Reihe von Studien hat gezeigt, daß dies einer dauerhaften virologischen Ausheilung der Erkrankung gleichkommt. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung auch bei relativ kurzer Nachbeobachtungszeit dies auch mit einer niedrigeren Gesamt- und hepatalen Mortalität einhergeht [17, 18]. Eine erfolgreiche Therapie ergibt somit einen Überlebensvorteil für diese Patienten. Darüber hinaus führt die Erfahrung der Ausheilung der oft jahrelangen Bürde der chronischen Viruserkrankung bei den Patienten zu einer ungemeinen Erleichterung und damit zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität. Ein Wiederauftreten einer HCV Infektion im späteren Verlauf wird in erster Linie durch eine Reinfektion verursacht. Ein sogenannter late-relapse ist extrem selten und als anekdotisch zu betrachten. Direkt antiviral-wirksame Substanzen:..previr=Proteasehemmer, asvir=ns5ahemmer buvir=polymerasehemmer Interferon-freie Regime ermöglichen eine Therapie von Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose Die derzeit verfügbaren Substanzklassen und ihre Vertreter gliedern sich in (. Tab. 1): 1. Proteasehemmer (erkennbar durch die Endung..previr ): z. B. Simeprevir, (Olysio ), Paritaprevir (Viekirax, co-formuliert mit Ritonavir und Ombitasvir). 2. NS5A-Inhibitoren ( asvir ): z. B. Daclatasvir (Daklinza ), Ledipasvir (Harvoni, co-formuliert mit Sofosbuvir), Ombitasvir (Viekirax, co-formuliert mit Ritonavir und Paritaprevir). 3. Nukleosidische (nuc-ns5b-hemmer) sowie nicht-nukleosidische (nonnuc-ns5b-hemmer) Polymeraseinhibitoren ( buvir ): z. B. Sofosbuvir (Sovaldi, Harvoni co-formuliert mit Ledipasvir), Dasabuvir (Exviera ). Der Vorteil der IFN freien Therapieregime liegt in der deutlich besseren Verträglichkeit sowie höherer Wirksamkeit. So können vor allem auch Patienten therapiert werden, bei denen eine Interferon Therapie kontraindiziert oder aus Sicherheitsgründen nicht möglich ist (z. B. fortgeschrittene Leberzirrhose) bzw. die auf ein Interferon-hältiges Regime nicht angesprochen haben. 4 Wien. Klin. Wochenschr. Educ

5 Tab. 1 Direkt antivirale Substanzen Klasse Substanz Handelsname Dosierung (mg) Proteasehemmer NS5A-Hemmer Simeprevir Paritaprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Olysio Viekirax a Daklinza Harvoni b Viekirax a 400 Nuc-NS5B Hemmer Sofosbuvir Sovaldi Harvoni b NonNuc-NS5B Hemmer Dasabuvir Exviera 250 Die verfügbaren Substanzen sind in unterschiedlichen Kombinationen sowohl in Kombination mit PegIFN/RBV als auch in IFNfreier Kombination zugelassen. a Viekirax : Coformulation von Paritaprevir/r/Ombitasvir. b Harvoni : Coformulation von Sofosbuvir/Ledipasvir ,5 Gegenwärtige Therapieoptionen in der Therapie der chronischen Hepatitis C Interferon-freie Therapien sind in Effektivität, Nebenwirkungsprofil und Sicherheit Interferon-hältigen Regimen klar überlegen und sind daher medizinisch als erste Wahl anzusehen. Aufgrund der gegenwärtigen Erstattungsregeln sind diese Therapien jedoch derzeit nicht für alle Patienten verfügbar, sodaß nachfolgend auch Interferon-hältige Therapieregime kurz dargestellt werden. Nebenwirkungen (Grippe-artige Symptome (Fieber, Cephalea, Myalgien), Blutbildveränderung, Haarausfall, Depressionen, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hautausschläge, Übelkeit, Belastungsdyspnoe ) und Kontraindikationen (Depressio, Autoimmunerkrankungen, Zytopenien, Leberzirrhose CHILD B, fortgeschrittene Niereninsuffizienz) von Interferon und Ribavirin sind zu beachten. Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-1 Patienten Interferon-hältige Tripletherapien (PegIFN/RBV/DAA) Tripletherapie mit PegIFN/RBV/Simeprevir (SMV, Olysio ) Simeprevir ist ein second-wave NS3/4A Protease-Inhibitor mit Wirksamkeit gegen HCV Genotyp 1 und HCV Genotyp 4. Die Einnahme erfolgt einmal täglich mit 150 mg über 12 Wochen in Kombination mit PegIFN/RBV in üblicher Dosierung. Die Heilungsraten in der Ersttherapie mit diesem Regime lagen in den klinischen Phase III Studien bei ca. 80 % [19, 20]. In der Tripletherapie mit SMV kommt weiterhin die Response guided therapy zur Anwendung (Steuerung der Therapiedauer nach initialem Ansprechen) wobei bei ca. 90 % der Patienten eine Therapieverkürzung auf 24 Wochen möglich ist. Patienten mit einer Viruslast 25 IU/ml zu Woche 4 sollen die Therapie aufgrund eingeschränkter SVR-Chancen beenden ( stopping rule ). Zu beachten in der Tripletherapie mit Simeprevir ist das Vorhandensein einer Resistenzmutante Q80K (vor allem bei HCV Genotyp 1a), da bei diesen Patienten die Erfolgsraten der Therapie schlechter sind. Patienten, bei denen eine Q80K Mutation vorhanden ist, sollten nicht mit der Tripletherapie behandelt werden. IL-28B Genotypen und das Fibrosestadium zeigten ebenfalls einen Einfluss auf den Therapieerfolg. Eine Nebenwirkung von Simeprevir ist eine milde, transiente Hyperbilirubinämie aufgrund einer reversiblen Hemmung des Bilirubininflux an der basolateralen und Efflux an der kanalikulären Membran des Hepatozyten. Mögliche Interaktionen von Simeprevir mit anderen Medikamenten sind zu beachten. Tripletherapie mit PegIFN/RBV/Sofosbuvir (SOF, Sovaldi ) Sofosbuvir in Kombination mit Interferon und Ribavirin zeigte bei einer Therapiedauer von 12 Wochen (für alle Patienten keine response guided therapy) bei therapienaiven Patienten mit HCV-GT1 eine Heilungsrate von 89 % [21]. Die Einnahme von Sofosbuvir erfolgt einmal täglich mit 400 mg über 12 Wochen in Kombination mit PegIFN/RBV in üblicher Dosierung. Patienten mit frühen Stadien der Fibrose zeigen höhere SVR Raten, bei Vorhandensein einer Zirrhose fallen die SVR Raten auf ca. 80 % ab. In einer retrospektive Multivarianzanalyse waren Vorhandensein einer Leberzirrhose, IL28B Genotyp Non-CC, und Gewicht über 75kg ungünstige Prädiktoren für den Therapieerfolg bei HCV Genotyp 1. Die Nebenwirkungen sind in erster Linie durch Interferon und Ribavirin bestimmt. Response-guided therapy in der Tripletherapie mit Simeprevir P/R/SMV erreicht SVR Raten von ca. 80 %. Eine Verkürzung auf 24 Wochen ist bei ca. 90 % der Patienten möglich Die Q80K Resistenzmutante sollte beachtet werden Die Dauer der Tripletherapie mit SOF/P/R beträgt 12 Wochen Wien. Klin. Wochenschr. Educ 5

6 Tab. 2 IFN-freie Therapien: Regime und Dauer je nach HCV Genotyp HCV-Genotyp 1: Ledipasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir ± Ribavirin für 12 oder 24 Wochen Simeprevir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 12 Wochen Daclatasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen HCV-Genotyp 2: Sofosbuvir/Ribavirin für 12 Wochen HCV-Genotyp 3: Sofosbuvir/Ribavirin für 24 Wochen Daclatasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose Ledipasvir/Sofosbuvir/Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose Ledipasvir/Sofosbuvir/Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose Daclatasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose HCV-Genotyp 4: Ledipasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 12 Wochen Paritaprevir/r/Ombitasvir/Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose Simeprevir plus Sofosbuvir ± Ribavirin für 12 Wochen Interferon-freie Therapieregime bei Genotyp-1 Patienten (. Tab. 2) 12 Wochen Interferon-freie Therapie mit SOF/SIM zeigen Heilungsraten von > 90 % Die Verträglichkeit und Sicherheit der Therapie ist ausgezeichnet und kann auch bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung eingesetzt werden SOF/LPV: Therapiedauer 8 24 Wochen Sofosbuvir (SOF, Sovaldi )/Simeprevir (SMV/Olysio ) Die Kombination von Sofosbuvir und Simeprevir war die erste verschreibbare Interferon-freie Therapie in Österreich. Die Therapie erfolgt über 12 Wochen mit jeweils einmal täglich 400 mg Sofosbuvir und einmal täglich 150 mg Simeprevir basierend auf den Daten der COSMOS Studie [22], einer Phase II Studie, welche HCV Genotyp 1 Patienten mit milder (F0-F2) und fortgeschrittener Leberfibrose (F3-F4), sowohl IFN-naiv als auch mit Nullresponse auf PegIFN/RBV inkludierte. Weitere Evidenz zu diesem Therapieregime kommt aus großen Real-life Kohorten mit mittlerweile mehreren tausend Patienten. Die erzielten Heilungsraten sind bei ca. 90 %, wobei HCV Genotyp 1b und nicht-zirrhotische Patienten besser abschneiden. Ein Vorteil für die zusätzliche Gabe von RBV bzw. eine Therapieverlängerung auf 24 Wochen konnte nicht gezeigt werden Eine Therapieverlängerung bzw. die Zugabe von Ribavirin kann im Einzelfall jedoch sinnvoll sein. Die Therapie wird in aller Regel sehr gut vertragen, die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. Bei sehr fortgeschrittenen Leberzirrhotiker (CHILD B, C) sind aufgrund möglicher Sicherheitsbedenken andere Regime vorzuziehen. Sofosbuvir (SOF)/Ledipasvir (LPV) fixed dose Koformulation (Harvoni ) Beide Substanzen werden als gemeinsame Formulierung in einer Tablette einmal täglich eingenommen bei einer Therapiedauer von 8 bis 24 Wochen. Basis dieser Therapie sind die Resultate der ION- 1 [23], ION-2 [24] und ION-3 [25] Studien bei vorbehandelten und Therapie-naiven HCV Genotyp 1 Patienten. Die SVR Raten waren größtenteils über 95 % und selbst bei Therapieversager auf Tripletherapie mit Proteasehemmer ausgezeichnet (100 % (N = 51/51)). Die Zugabe von Ribavirin zeigte in den Studien keinen Benefit. Die Verträglichkeit der Therapie ist ausgezeichnet. Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit sind die häufigsten Nebenwirkungen. Die Therapie kann somit auch bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose eingesetzt werden [26, 27]. Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung bzw. ob bereits eine frustrane Vortherapie vorliegt. Therapie-naive, nicht-zirrhotische Patienten mit niedriger Viruslast können nur über 8 Wochen lang behandelt werden, Patienten mit Zirrhose bedürfen einer längeren Therapie (12 bis 24 Wochen). Die Rolle von Ribavirin ist gegenwärtig noch in Diskussion und die Zugabe sollte individuell entschieden werden. Paritaprevir/r/Ombitasvir/(Viekirax ) + Dasabuvir (Exviera ) Die sogenannte 3D Kombination aus dem niedrig dosiertem Ritonavir geboosteten Protease-Inhibitor Paritaprevir, dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir und dem nicht-nukleosidischen Polymerase- Inhibitor Dasabuvir erbrachten ebenfalls ausgezeichnete Heilungsraten bei Patienten mit GT1. Die Therapiedauer liegt bei 12 bis 24 Wochen in unterschiedlichen Patientenpopulationen. Pariteprevir/r und Ombitasvir sind ko-formuliert und werden als 2 Tabletten morgens eingenommen, Dasabuvir wird zweimal täglich eingenommen. 6 Wien. Klin. Wochenschr. Educ

7 Bei therapienaiven nicht-zirrhotischen Patienten mit GT1b (PEARL-III-Studie [28]) lag die SVR 12 -Rate bei über 99 %. Bei vorbehandelten Patienten mit GT1b (PEARL-II-Studie [29]) lag die SVR 12 -Rate im RBV-Arm bei 96 % im Therapiearm ohne RBV wurden alle Patienten geheilt. Auch hier war die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination sehr gut. HCV Genotyp 1b Patienten ohne Zirrhose werden daher über 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt. Auch therapienaive Patienten mit GT1a Infektion (PEARL-IV-Studie [26]) erzielten sehr hohe Heilungsraten (97 mit bzw. 90 % ohne RBV). Aufgrund der niedrigeren SVR Rate im Arm ohne Ribavirin wird bei HCV-Genotyp 1a derzeit die Zugabe von Ribavirin empfohlen. Wobei die höheren Relapseraten bei Patienten aus den USA zu beobachten waren und insgesamt gegenwärtig die Rolle von Ribavirin in dieser Patientengruppe noch etwas in Diskussion steht und noch nicht abschließend beantwortet werden kann. Diese Kombination wurde auch speziell bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose untersucht und war sehr wirksam und sehr gut verträglich (TURQUOISE-II-Studie [30]). Die Patienten erhielten die 3D-Kombination mit Ribavirin über 12 oder 24 Wochen. Im 12-wöchigen Therapiearm erzielten 92 % ein SVR. Die SVR 12 -Rate war bei Patienten mit einer Therapie über 24 Wochen mit 96 % nur geringfügig (und nicht signifikant) höher. Bei Genotyp 1b Patienten liegt die Therapiedauer auch bei Zirrhose bei 12 Wochen, bei Patienten mit HCV Genotyp 1a bei 12 bis 24 Wochen, abhängig von Baseline Faktoren. Bei dekompensierter Leberzirrhose ist die Kombination nicht empfohlen. Auch hier ist die Verträglichkeit der Therapie sehr gut. Zu beachten sind allerdings Interaktionen mit anderen Medikamenten die vorhanden sein können. Sofosbuvir (SOF, Sovaldi )/Daclatasvir (DCV, Daklinza ) Auch in der Interferon-freien Kombination von Sofosbuvir (400 mg 1xtäglich) mit Daclatasvir (60 mg 1xtäglich) wurden ausgezeichnete Ergebnisse publiziert [31]. Die SVR Raten waren bei unterschiedlicher Therapiedauer (12 oder 24 Wochen) vergleichbar und mit ca. 95 % sehr gut, wobei auch Therapieversager auf Proteasehemmer der ersten Generation bei 24 Wochen Therapie zu 100 % ausgeheilt werden konnten. Auch diese Kombination zeichnet sich durch sehr gute Verträglichkeit aus. 3D: Patienten ohne Zirrhose 12 Wochen Therapie Bei Zirrhose liegt die Therapiedauer bei Wochen SOF/DCV über 12 bis 24 Wochen ergibt ebenfalls sehr hohe Heilungsraten bei sehr guter Verträglichkeit Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-2 und 3 Patienten Interferon-hältige hältige Therapie (PegIFN/RBV) Peg-Interferon-α (Pegasys, Pegintron ) und Ribavirin (Copegus, Rebetol Moderiba ) Die Dualtherapie mit pegyliertem Interferon-α (PegIFN) und Ribavirin (RBV) zeigt bei HCV-2 mit ca. 80 % und HCV-3 mit ca. 70 % bessere Heilungsraten als bei HCV-1 und stellt prinzipiell weiterhin eine Therapieoption dar. Die Kombinationstherapie aus PegIFN/RBV ist jedoch in Effektivität und Nebenwirkungsprofil auch in diesen Patientenpopulationen der IFN-freien Therapie unterlegen. Kontraindikationen und Nebenwirkungen der pegifn/rbv Therapie sind zu beachten. Interferon-freie Therapieregime bei Genotyp-2 Patienten (. Tab. 2) Sofosbuvir(SOF, Sovaldi )/Ribavirin (RBV, Copegus, Rebetol, Moduriba ) Bei HCV Genotyp 2 Patienten ist mit Sofosbuvir (400 mg 1x täglich) und Ribavirin (gewichtsbasiert 1000 bis 1200 mg/d) eine Interferon-freie Therapie auf Basis der Phase III Studien (FISSION [32], FU- SION [33], POSITRON [34], VALENCE-Studie [35]) zugelassen. Die empfohlene Therapiedauer beträgt bei HCV Genotyp 2 zwölf Wochen mit ausgezeichneten Heilungsraten von ca. 95 %. Bei Patienten mit Re-Therapie und Leberzirrhose fand sich bei kleiner Fallzahl ein Trend zu einer niedrigeren SVR-Rate. Durch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen, zeigte sich eine Steigerung der SVR-Rate bei diesen Patienten, so dass in diesem Fall eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen sinnvoll ist. SOF/RBV bei HCV- 2: 12 Wochen Therapie Interferon-freie Therapie bei HCV-Genotyp 3 Patienten (. Tab. 2) Sofosbuvir(SOF, Sovaldi )/Ribavirin (RBV, Copegus, Rebetol, Moduriba ) Bei Genotyp 3 zeigt sich insofern eine Besonderheit als die Wirksamkeit einer nur 12- bis 16 wöchigen interferon-freien Therapie nicht besser als PegIFN/RBV war und HCV Genotyp 3 insgesamt mit IFN freien Regimen schwieriger zu behandeln ist. Es wird daher auf Basis der Daten aus der VALEN- CE Studie eine Therapiedauer (SOF 400 mg 1xtäglich + gewichtsbasiert RBV) von 24 Wochen empfohlen. Damit werden Heilungsraten von ca. 85 % erreicht. Auch hier spielen Faktoren wie Vorhandensein eine Zirrhose, hohe Viruslast, Nicht Ansprechen auf eine Vortherapie, IL-28B Status, Ge- HCV Genotyp 3: schwierig zu behandelnder Genotyp mit IFN-freier Therapie Wien. Klin. Wochenschr. Educ 7

8 SOF/RBV über 24 Wochen SOF/DCV über 12 Wochen zeigt sehr hohe Heilungsraten bei HCV 3 ohne Zirrhose SOF/LPV/RBV ebenfalls bei HCV 3 möglich wicht und männliches Geschlecht eine Rolle für den Therapieerfolg. So fallen die SVR Raten bei zirrhotischen Patienten mit einer nicht erfolgreichen dualen Vortherapie auf 60 % ab. Sofosbuvir (SOF, Sovaldi )/Daclatasvir (DCV, Daklinza ) Eine Möglichkeit für die schwierig zu behandelnde Patientengruppe der HCV 3 Patienten ist die Kombination von Sofosbuvir mit Daclatasvir die zumindest bei Patienten ohne Zirrhose sehr gute Wirksamkeit mit Heilungsraten über 90 % gezeigt hat [36]. Aber auch hier stellen Patienten mit Zirrhose ein Kollektiv mit schlechterm Ansprechen dar, sodaß hier eine Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen sowie die Zugabe von Ribavirin eventuell Sinn macht. Diesbezügliche Daten sind gegenwärtig nicht verfügbar. Sofosbuvir (SOF)/Ledipasvir (LPV) Koformulation (Harvoni ) plus Ribavirin (Copegus, Rebetol, Moduriba ) Sofosbuvir/Ledipasvir kombiniert mit Ribavirin über 12 Wochen zeigt bei Patienten mit HCV Genotyp 3 ohne Leberzirrhose in einer kleinen Studie [36] gute Wirksamkeit dar und ist eine Alternative zu 24-wöchenigen Sofosbuvir/Ribavirin Therapie. Bei vorbehandelten Patienten mit Leberzirrhose waren die Ergebnisse schlechter (73 %). Eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erscheint in diesem Kollektiv sinnvoll. Diesbezügliche Daten sind jedoch derzeit nicht verfügbar. Antivirale Therapie bei Hepatitis C Virus Genotyp-4 Patienten Interferon-hältige Tripletherapien (PegIFN/RBV/DAA) Tripletherapien mit Simeprevir oder Sofosbuvir bei Patienten mit HCV Genotyp 4 sind analog zu den Therapien bei HCV Genotyp 1 (siehe dort). Interferon-freie Therapie bei Genotyp-4 Patienten (. Tab. 2) SOF/SIM über 12 Wochen bei nicht zirrhotischen Patienten HCV-4 Therapie mit Paritaprevir/ Ombit asvir/rbv ohne Dasabuvir Sofosbuvir (SOF, Sovaldi )/Simeprevir (SMV/Olysio ) Die Zulassung von Sofosbuvir und Simeprevir mit oder ohne die Gabe von Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV Genotyp 1 und der grundsätzlichen hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV Genotyp 4. Eine Therapie von HCV Genotyp 4 Patienten kann daher bei Kontraindikationen bzw. Unverträglichkeit von Interferon-alfa sowie hoher Dringlichkeit der antiviralen Therapie entsprechend den Erläuterungen beim Genotyp 1 durchgeführt werden. Paritaprevir/r/Ombitasvir (Viekirax ) ± Ribavirin SVR Raten bei GT4 Patienten ohne Leberzirrhose nach einer 12-wöchigen Therapie mit Paritaprevir/r/Ombitasvir kombiniert mit Ribavirin waren 100 %, ohne RBV 91 % (nicht signifikant) [37]. Sofosbuvir (SOF)/Ledipasvir (LPV) Koformulation (Harvoni ) Bei HCV Genotyp 4 liegen wenig Daten zu dieser Kombination vor. In einer kleinen Studie über 12 Wochen zeigte sich jedoch sehr gute Wirksamkeit mit 95 % [38]. In Analogie zum Genotyp 1 kann daher eine Therapie mit diesem Regime über 12 Wochen empfohlen werden. Besondere Patientengruppen 1. HIV/HCV Ko-Infektion Medikamenteninteraktionen sind bei Patienten mit Ko-Infektionen und nach Organtransplantationen zu beachten Bei Patienten mit HIV/HCV Ko-Infektion gelten für die Interferon-freie Therapie die gleichen Empfehlungen wie für HCV monoinfizierte Patienten. Spezielle Aufmerksamkeit ist auf möglichen Interaktion mit der Anti-HIV-Medikation zur richten. 2. Patienten nach Organtransplantation Interferon-freie Therapie zeigen auch sehr gute Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten nach Organtransplantation ohne das Risiko eine Abstoβungsreaktion zu induzieren. Auch hier ist auf mögliche Medikamenteninteraktionen mit Immunsuppressive Bedacht zu nehmen [39]. 8 Wien. Klin. Wochenschr. Educ

9 Zusammenfassung und Ausblick Mit der Entwicklung und Zulassung Interferon-freier Therapien hat ein Paradigmenwechsel in der Therapie der chronischen Hepatitis C stattgefunden. Die Vision einer kurzen, hoch effektiven, sehr gut verträglichen Therapie ist Realität geworden. Für die Mehrzahl der Patienten ist bei einer Therapiedauer von 12 Wochen ein Verzicht auf Ribavirin und für bestimmte Subgruppen eine Verkürzung der Therapiedauer auf 8 Wochen möglich (Tab. 2). Für einen Teil der Pat. (Zirrhose, schlechtes Ansprechen) sollte eine Verlängerung der Therapie, sowie die zusätzliche Gabe von Ribavirin individuell entschieden werden. Dies eröffnet erstmals Therapieoptionen mit hoher Erfolgsaussicht selbst für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose oder für Patienten nach Lebertransplantation. Darüber hinaus eröffnen diese Entwicklungen auch eine Reihe von neuen Fragen und Problemstellungen. So ist in Zeiten zunehmend limitierter Ressourcen die Frage der Finanzierbarkeit bzw. Allokation der Therapien in den Mittelpunkt geraten. Die IFN-freie Therapie hat neben den medizinischen Verbesserungen auch hinsichtlich der Kosten der antiviralen Therapie neue Dimensionen gesetzt, wodurch ein genereller Einsatz derzeit in Österreich nicht gegeben ist und die Therapie nur bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bzw. nach Lebertransplantation erstattet wird. Für Patienten mit frühen Stadien der Fibrose (F0 F2) ist gegenwärtig entweder ein observierendes Prozedere oder eine Interferon basierte Therapie möglich. Vor allem für Patienten mit F2 und Komorbiditäten wie Steatose oder Diabetes mellitus besteht jedoch eine hohe Behandlungsindikation. Die Entwicklungen auf dem Gebiet sind jedoch weiterhin sehr dynamisch. So sind derzeit eine Reihe weiterer Substanzen in klinischer Entwicklung, sodass mit zunehmender Verfügbarkeit von antiviralen Substanzen in naher Zukunft die Möglichkeit einer IFN freien Therapie auch für diese Patientengruppen zu hoffen bleibt. Korrespondenzadresse Ao. Univ. Prof. Dr. H. Hofer Universitätsklinik für Innere Medizin III Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Währingergürtel 18 20, 1090 Wien harald.hofer@meduniwien.ac.at Literatur 1. Larghi A, Zuin M, Crosignani A, et al. Outcome of an outbreak of acute hepatitis C among healthy volunteers participating in pharmacokinetics studies. Hepatology. 2002;36: Santantonio T, Fasano M, Sinisi E, et al. Efficacy of a 24-week course of PEG-interferon alpha-2b monotherapy in patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance. J Hepatol. 2005;42: Lehmann M, Meyer MF, Monazahian M, et al. High rate of spontaneous clearance of acute hepatitis C virus genotype 3 infection. J Med Virol. 2004;73: Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. 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